Informatie

Zijn de farmacodynamiek en farmacokinetiek van het geneesmiddel bij dieren hetzelfde als bij de mens?


Ik probeer het doel van verschillende klinische proeffasen te begrijpen en de volgende vraag komt in me op:

Zijn de farmacodynamiek en farmacokinetiek van het geneesmiddel bij dieren hetzelfde als bij de mens?

De reden dat ik deze vraag stelde, is dat onze professor zei dat farmacodynamische en farmacokinetische studies worden uitgevoerd tijdens preklinische studies (bij dieren), evenals tijdens fase 1 van de klinische proef. Het antwoord waar ik aan dacht is dat de fysiologie van dieren niet de hetzelfde als de fysiologie van de mens, dus farmacologische profielen moeten anders zijn.

Ik wil hier gewoon meer over weten en mijn nieuwsgierigheid voeden.


Geneesmiddelmetabolisme bij mensen is anders dan diermodellen.

Hier is een voorbeeld: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17125407

De link is een recensie waarin ze verschillende diermodellen vergelijken met mensen met een focus op CYP-enzymen die vaak betrokken zijn bij het metabolisme van geneesmiddelen. Hoewel ze overeenkomsten beschrijven, merken ze op:

CYP2C, -2D en -3A vertonen aanzienlijke verschillen tussen soorten in termen van katalytische activiteit en enige voorzichtigheid is geboden bij het extrapoleren van metabolismegegevens van diermodellen naar mensen

In wezen is uw instinct dat verschillende soorten verschillende farmacologie hebben juist en gebaseerd op de vele genetisch gebaseerde verschillen in de machines voor het verwerken van geneesmiddelen.

Evenzo zijn er verschillen in het metabolisme van geneesmiddelen tussen mensen met verschillende genetische achtergronden, wat de basis is voor farmacogenetica (https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenetics).

Meer recentelijk zijn ook verschillen in darmmicroben naar voren gebracht als bijdragende factoren (//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3529681/). In dit geval kunnen identieke tweelingen met verschillende diëten mogelijk verschillende farmacokinetiek hebben.

Als we dit allemaal terugkoppelen, is de reden waarom menselijke geneesmiddelenonderzoeken nodig zijn, omdat dier- en weefselkweekmodellen nodig zijn, maar onvoldoende om de werkzaamheid of veiligheid van geneesmiddelen te voorspellen.


Je hebt gelijk. De farmacokinetiek is verschillend, maar ook vrij gelijkaardig. Het mooie is dat we weten wat de meeste van die verschillen zijn en dat we ze kunnen verklaren als we modellen van diersoort tot mens schalen.

Het uitvoeren van farmacokinetische studies bij dieren voordat studies bij mensen worden uitgevoerd, is om een ​​aantal redenen noodzakelijk en nuttig.

  1. De dosis-toxiciteitsrelatie kan worden beoordeeld. We zullen ook een beter idee krijgen van naar welke specifieke toxische effecten we moeten zoeken.
  2. Geschaalde fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen voorspellen op passende wijze de farmacokinetiek bij mensen op basis van diergegevens.
  3. Variabiliteit kan worden beoordeeld (d.w.z. als ik een bepaalde dosis toedien, hoeveel variatie kan ik verwachten in concentratieprofielen voor een groep individuen?)

Fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen gebruiken een bottom-up in plaats van een top-down benadering van modellering. Deze benadering maakt een nauwkeurige schaalverdeling tussen soorten mogelijk door eenvoudigweg de systeemparameters te wijzigen in overeenstemming met de soort van belang. Om te beginnen wordt een virtueel dier of persoon gecreëerd met orgaanvolumes, bloedstroomsnelheden, enzymactiviteiten, enz. zoals gedefinieerd in de literatuur. Dit zijn de systeemparameters:. Volgende, geneesmiddelspecifieke parameters (oplosbaarheid, lading, verdelingscoëfficiënten) worden bepaald uit de literatuur of waar mogelijk experimenteel. Ten slotte worden alle processen beschreven waarvan wordt aangenomen dat ze de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het geneesmiddel beïnvloeden een stelsel van gewone differentiaalvergelijkingen, met behulp van de systeem- en geneesmiddelspecifieke parameters. Op dit moment kunnen onbekende geneesmiddelspecifieke parameters worden aangepast aan diergegevens. Het is nuttig om met diermodellen schattingen voor geneesmiddelspecifieke parameters te kunnen bepalen die later kunnen worden toegepast op menselijke modellen.

Het model wordt gevalideerd door de modelsimulaties te vergelijken met daadwerkelijke experimentele data van dieren (Animal PK Trials!). Als het model nauwkeurige voorspellingen doet, hoeven we alleen maar de systeemparameters (orgaanvolumes, bloedstroomsnelheden, enzymactiviteiten, enz.) van ODE's zal een goede voorspelling van de farmacokinetiek bij mensen geven. Dit is natuurlijk een vereenvoudigde methode. Af en toe moeten de modelvergelijkingen of geneesmiddelspecifieke parameters tussen soorten worden gewijzigd om rekening te houden met enkele fysiologische verschillen. Dit proces heet interspecies schalen en er zijn aanzienlijke onderzoeksinspanningen geleverd om het te standaardiseren.

Deze conclusies kunnen worden gebruikt om een ​​ideale First-in-Human-dosis te vinden. PBPK-modellering geeft geweldige inzichten in meer dan alleen First-in-Human-proeven. Pediatrische en geriatrische simulaties zijn ook erg handig. Door de systeemparameters te wijzigen van volwassen naar pediatrisch of geriatrisch (erkennend dat mensen veel veranderen met de leeftijd), kunnen we gissingen maken over de doses die veilig zijn voor kinderen of ouderen. De FDA vereist nu dat PBPK-modellering wordt uitgevoerd voor haar inzendingen. Dit begint allemaal met PK-proeven bij dieren.


Bekijk de video: Лекция 3. Общая фармакология. Фармакодинамика и фармакокинетика. Часть 1 (December 2021).