Informatie

Neurowetenschap: zappen van een axon verbonden met thermoreceptor


Laten we zeggen dat een experimentator een elektrode heeft die een schok kan geven aan een enkel axon. Ze neemt die elektrode en zapt een axon verbonden met thermoreceptoren in de hand van haar onderwerp.

I) Wat zou de perceptie van het onderwerp van de stimulus zijn?

II) Waarom?

III) Als ze dat axon en ALLEEN DAT AXON zo hard zapt dat het het axon vernietigt, zou de proefpersoon dan pijn voelen?


I en II zijn afhankelijk van het type elektrisch signaal dat op het axon wordt toegepast. voor III kunnen de meeste receptoren ook andere zintuigen waarnemen, dus bijvoorbeeld het raken van een gezichtsreceptor kan de waarneming van licht produceren (zelfs in volledige duisternis) - ik denk dat je pijn zou voelen, zelfs als je het destructieve signaal zou kunnen isoleren van nabijgelegen pijnreceptoren.

zoek naar "actiepotentieel" op duckduckgo.com, het zal je op weg helpen.


12.3 De functie van zenuwweefsel

Nadat we naar de componenten van zenuwweefsel en de basisanatomie van het zenuwstelsel hebben gekeken, begrijpen we hoe zenuwweefsel in staat is om binnen het zenuwstelsel te communiceren. Voordat we ingaan op de moeren en bouten van hoe dit werkt, zal een illustratie van hoe de componenten samenkomen nuttig zijn. Een voorbeeld is samengevat in figuur 12.3.1.

Afbeelding 12.3.1 Het water testen

Stel je voor dat je 's ochtends gaat douchen voordat je naar school gaat. U hebt de kraan opengedraaid om het water te starten terwijl u zich voorbereidt om onder de douche te gaan. Je steekt je hand in de waterstraal om de temperatuur te testen. Wat er vervolgens gebeurt, hangt af van hoe uw zenuwstelsel interageert met de stimulus van de watertemperatuur en wat u doet als reactie op die stimulus.

In de huid wordt een type sensorische receptor gevonden die gevoelig is voor temperatuur, genaamd a thermoreceptor. Als je je hand onder de douche plaatst (figuur 12.3.2), verandert het celmembraan van de thermoreceptoren van elektrische toestand (spanning). De hoeveelheid verandering is afhankelijk van de sterkte van de stimulus (in dit voorbeeld hoe heet het water is). Dit heet een beoordeeld potentieel. Als de stimulus sterk is, zal de spanning van het celmembraan voldoende veranderen om een ​​elektrisch signaal te genereren dat door het axon zal reizen. Je hebt al eerder over dit type signalering geleerd, met betrekking tot de interactie van zenuwen en spieren op de neuromusculaire junctie. De spanning waarbij zo'n signaal wordt gegenereerd, wordt de drempelwaarde, en het resulterende elektrische signaal wordt an . genoemd actiepotentiaal. In dit voorbeeld reist het actiepotentiaal - een proces dat bekend staat als: voortplanting-langs het axon vanaf het aanvankelijke segment gevonden nabij de receptor naar de axonuiteinden en in de synaptische eindbollen in het centrale zenuwstelsel. Wanneer dit signaal de eindbollen bereikt, veroorzaakt het de afgifte van een signaalmolecuul genaamd a neurotransmitter.

Figuur 12.3.2 – De sensorische input: Receptoren in de huid voelen de temperatuur van het water.

In het centrale zenuwstelsel (in dit geval het ruggenmerg) diffundeert de neurotransmitter over de korte afstand van de synaps en bindt zich aan een receptoreiwit van het doelneuron. Wanneer de neurotransmitter zich aan de receptor bindt, verandert het celmembraan van het doelneuron zijn elektrische toestand en begint een nieuw gradueel potentieel. Als dat gegradeerde potentieel sterk genoeg is om de drempel te bereiken, genereert het tweede neuron een actiepotentiaal in zijn eerste segment. Het doelwit van dit neuron is een ander neuron in de thalamus van de hersenen, het deel van het CZS dat fungeert als een relais voor sensorische informatie. Bij deze synaps komt neurotransmitter vrij en bindt zich aan zijn receptor. De thalamus stuurt vervolgens de sensorische informatie naar de hersenschors, de buitenste laag grijze stof in de hersenen, waar de bewuste waarneming van die watertemperatuur begint.

Binnen de hersenschors wordt informatie verwerkt tussen vele neuronen, waarbij de stimulus van de watertemperatuur wordt geïntegreerd met andere sensorische stimuli, evenals met uw emotionele toestand en herinneringen. Tot slot wordt er een plan ontwikkeld over wat te doen, of dat nu de temperatuur omhoog gaat, de hele douche uitzetten en weer naar bed gaan, of onder de douche stappen. Om een ​​van deze dingen te doen, moet de hersenschors een commando naar je lichaam sturen om spieren te bewegen (figuur 12.3.3).

Figuur 12.3.3 – De motorrespons: Op basis van de sensorische input en de integratie in het CZS wordt een motorische respons geformuleerd en uitgevoerd.

Een gebied van de cortex is gespecialiseerd voor het verzenden van signalen naar het ruggenmerg voor beweging. De bovenste motorneuron begint in deze regio, genaamd de precentrale gyrus van de frontale cortexen heeft een axon dat helemaal door het ruggenmerg loopt. De bovenste motorneuronen synapsen in het ruggenmerg met a lagere motor neuron, die spiervezels direct stimuleert om samen te trekken. Op de manier beschreven in het hoofdstuk over spierweefsel, reist een actiepotentiaal langs het motorneuron-axon naar de periferie. Het axon van het onderste motorneuron eindigt op spiervezels bij de neuromusculaire junctie. Acetylcholine is de neurotransmitter die vrijkomt bij deze gespecialiseerde synaps, en binding aan receptoren op het spiercelmembraan zorgt ervoor dat de spieractiepotentiaal begint. Wanneer het onderste motorneuron de spiervezel prikkelt, trekt de spier samen. Dit alles gebeurt in een fractie van een seconde, maar dit verhaal is de basis van hoe het zenuwstelsel functioneert.

Carrière connecties – Neurofysioloog

Er zijn veel wegen om neurofysioloog te worden. Eén pad is om onderzoekswetenschapper te worden aan een academische instelling. Met een bachelordiploma in de wetenschap kun je aan de slag, en voor neurofysiologie in de biologie, psychologie, informatica, techniek of neurowetenschappen. Maar de echte specialisatie komt in de graduate school. Er zijn veel verschillende programma's om het zenuwstelsel te bestuderen, niet alleen de neurowetenschap zelf. De meeste graduate-programma's zijn doctoraal en worden meestal beschouwd als vijfjarige programma's, waarbij de eerste twee jaar gewijd zijn aan cursuswerk en het vinden van een onderzoeksmentor, en de laatste drie jaar gewijd aan het vinden van een onderzoeksonderwerp en dat nastreven met een bijna vastberadenheid . Het onderzoek resulteert doorgaans in enkele publicaties in wetenschappelijke tijdschriften, die samen het leeuwendeel van een proefschrift vormen. Nadat ze zijn afgestudeerd met een doctoraat, zullen onderzoekers gespecialiseerd werk vinden dat een postdoctorale beurs wordt genoemd binnen gevestigde laboratoria. In deze functie begint een onderzoeker zijn eigen onderzoekscarrière op te bouwen in de hoop een academische positie aan een onderzoeksuniversiteit te vinden.

Er zijn andere opties beschikbaar als u geïnteresseerd bent in hoe het zenuwstelsel werkt. Vooral voor neurofysiologie is een medische opleiding misschien meer geschikt, zodat je meer kunt leren over de klinische toepassingen van neurofysiologie. Een academische carrière is geen noodzaak. Biotechnologiebedrijven willen graag gemotiveerde wetenschappers vinden die klaar staan ​​om de moeilijke vragen over de werking van het zenuwstelsel aan te pakken, zodat therapeutische chemicaliën kunnen worden getest op enkele van de meest uitdagende aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Parkinson of dwarslaesie.

Anderen met een medische graad en een specialisatie in neurowetenschappen gaan direct met patiënten werken, diagnosticeren en behandelen van psychische stoornissen. Je kunt dit doen als psychiater, neuropsycholoog, neurowetenschappelijk verpleegkundige of neurodiagnostisch technicus, naast andere mogelijke carrièrepaden.

Hoofdstukoverzicht

Sensatie begint met de activering van een sensorische receptor, zoals de thermoreceptor in de huid die de temperatuur van het water waarneemt. De sensorische receptor in de huid initieert een elektrisch signaal dat langs een sensorisch axon in een zenuw naar het ruggenmerg gaat, waar het synaps maakt met een neuron in de grijze stof van het ruggenmerg. Bij de synaps wordt de temperatuurinformatie die in dat elektrische signaal wordt weergegeven, doorgegeven aan het volgende neuron door een chemisch signaal (de neurotransmitter) dat door de kleine opening van de synaps diffundeert en een nieuw elektrisch signaal initieert. Dat signaal gaat via de sensorische weg naar de hersenen, synapsen in de thalamus, en uiteindelijk de hersenschors waar de bewuste waarneming van de watertemperatuur plaatsvindt. Na integratie van die informatie met andere cognitieve processen en sensorische informatie, sturen de hersenen een commando terug naar het ruggenmerg om een ​​motorische reactie op gang te brengen door een skeletspier aan te sturen. Het motorische pad bestaat uit twee cellen, het bovenste motorneuron en het onderste motorneuron. Het bovenste motorneuron heeft zijn cellichaam in de hersenschors en synapsen met het onderste motorneuron in de grijze stof van het ruggenmerg. Het axon van het onderste motorneuron strekt zich uit tot in de periferie waar het synapsen maakt met een skeletspiervezel op een neuromusculaire kruising.


Invoering

Primaire afferente neuronen zijn de eerste plaats bij de detectie van omgevingsstimuli, het herkennen en doorgeven van discrete sensorische signalen van de periferie naar het ruggenmerg (Julius en Basbaum, 2001). Een fundamentele vraag is hoe de diverse reeks sensorische signalen, gedragen door oplopende afferente zenuwvezels, worden gecodeerd en geïntegreerd terwijl ze centraal reizen (Craig, 2003). Bij het beantwoorden van deze vraag is het vermogen om neurale circuits te identificeren die verantwoordelijk zijn voor het transduceren van specifieke vormen van omgevingsstimuli essentieel en vereist modaliteit-specifieke markers van primaire afferenten, die tot voor kort ontbraken. Het klonen van moleculen die specifieke stimuli detecteren (d.w.z. warme versus koude temperaturen) is een belangrijke vooruitgang geweest bij het begrijpen van de mechanismen van somatosensatie. De belangrijkste hiervan zijn verschillende excitatoire ionenkanalen van de transiënte receptorpotentiaal (TRP) -familie die direct worden gereguleerd door temperatuurverandering (Jordt et al., 2003). Deze moleculaire thermoreceptoren markeren neurale circuits die betrokken zijn bij het communiceren van temperatuur, net zoals geurreceptoren hebben bijgedragen aan ons begrip van de neurale mechanismen van reuk (Reed, 2004).

Van temperatuurgevoelige TRP-kanalen is er slechts één ondubbelzinnig aangetoond dat deze betrokken is bij koude sensatie, de koude en mentholreceptor tijdelijke receptorpotentieel melastatine 8 (TRPM8) (Daniels en McKemy, 2007). In vitro, TRPM8-stromen worden opgeroepen als de temperatuur daalt tot onder �ଌ, en over een reeks van zowel onschadelijke koele als schadelijke koude temperaturen (McKemy et al., 2002 Peier et al., 2002). Muizen zonder TRPM8 zijn onvoldoende in het detecteren van onschadelijke koele temperaturen en vertonen een gedeeltelijk defect fenotype bij het reageren op schadelijke kou (Bautista et al., 2007 Colburn et al., 2007 Dhaka et al., 2007). Bovendien is activering van TRPM8 vereist voor de analgesie die wordt geboden door koel- en koelverbindingen (Proudfoot et al., 2006 Dhaka et al., 2007) en, paradoxaal genoeg, essentieel bij door letsel veroorzaakte overgevoeligheid voor kou (Colburn et al., 2007 Dhaka et al., 2007). TRPM8 speelt dus een hoofdrol bij de perceptie van koude temperaturen en roept de vraag op: hoe kan een enkele receptor betrokken zijn bij meerdere, en in sommige gevallen antagonistische (pijn versus analgesie), aspecten van sensorische signalering?

Om deze vraag aan te pakken, hebben we transgene muizen gegenereerd die een genetisch gecodeerde axonale tracer tot expressie brengen die TRPM8-neuronen en axonen fluorescent labelt in vivoen hebben hun neurochemische fenotype en centrale en perifere projecties onderzocht. In overeenstemming met het brede scala aan functionele rollen van het kanaal, brengen TRPM8-neuronen markers van zowel nociceptoren als niet-nociceptoren tot expressie en hebben ze axonale eigenschappen die indicatief zijn voor zowel Aδ- als C-vezels. Bovendien eindigen TRPM8-axonen in de tand in ten minste twee verschillende receptieve velden waarvan bekend is dat koude vezels tijdelijk en perceptueel verschillende pijnsensaties mediëren (Jyvasjarvi en Kniffki, 1987). Ten slotte innerveren de perifere uitsteeksels van deze vezels asymmetrisch de huidgebieden waarvan bekend is dat ze schadelijke koude vezels bevatten, evenals verschillende domeinen die onschadelijke koele vezels bevatten. Onze bevindingen onthullen dus dat het neurale circuit van koude detectie rijk is aan complexiteit en een cellulaire en anatomische reden biedt voor de veelzijdige rol van TRPM8 bij koude thermosensatie.


Materialen en methodes

Teelt.

Wormen werden gekweekt met OP50 bacterieel voedsel met behulp van standaardprocedures (Brenner, 1974). De stam die kameleon tot expressie brengt in de AFD-neuronen, kdkEx1518 [H13p::yc2.12], was een geschenk van I. Mori (Nagoya University, Nagoya, Japan) en werd gebruikt in alle AFD-beeldvormingsexperimenten. Cameleon werd tot expressie gebracht in de AIY-interneuronen door expressie van een cameleon-cDNA (yc2.12) onder de C. elegans ttx-3 promotor.

Temperatuur stimulus.

Voor elk calciumbeeldvormingsexperiment werd een jongvolwassen worm op een dun agarkussentje gelijmd met cyanoacrylaatlijm (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) en een klein thermokoppel van 200 m (Physitemp Instruments, Clifton, NJ) werd binnen 3 mm van de worm op het agar-oppervlak. Een dekglaasje werd over de worm en het thermokoppel geplaatst en het agarkussentje werd op het glasplaatje van een temperatuurgecontroleerd apparaat geplaatst. Het glasplaatje werd bekleed met transparant indiumtinoxide (ITO) (Delta Technologies, Stillwater, MN) en werd bevestigd aan een koperen plaat die werd gekoeld door inwendig gecirculeerd water met temperatuurregeling. De koperen plaat werd ingesteld op een koude basistemperatuur, terwijl elektrische stroom door de ITO het objectglaasje en het monster tot een bepaalde temperatuur verwarmde. De stroom stond onder computerbesturing, met behulp van een proportioneel-integraal-afgeleide feedbacklus geprogrammeerd in LabVIEW (National Instruments, Austin, TX) met behulp van uitlezing van het thermokoppel bij de worm. Het monster werd afgeschermd van elektrische velden met behulp van een tweede laag ITO tussen de stroomvoerende laag en het monster, en door het microscoopobjectief te aarden. Met dit systeem konden we temperatuurstabiliteit (<0.01°C rms-afwijking) en gecontroleerde verwarming en koeling tot 10°C/min bereiken om stimulusgolfvormen zoals stappen en pulsen te creëren met minimale overshoots.

Bij het meten van de drempeltemperatuur van wormen gekweekt bij 15, 20 of 25°C, beeldden we wormen af ​​binnen 10 minuten na het plaatsen van de wormen op de microscoop, behalve wanneer een operatie werd uitgevoerd, in welk geval de tweede meting binnen 30 minuten na het plaatsen was de wormen op de microscoop. Alle chirurgische voorbereidingen en beeldvormingsexperimenten werden uitgevoerd in een kamer van 18 ° C, zodat alle wormen dezelfde blootstellingstemperaturen ervoeren tussen verwijdering uit hun incubators en activering van de temperatuurgecontroleerde fase. In de experimenten getoond in figuren 1, 5 en 6 hebben we de ondergrens van het werkbereik gemeten met behulp van een sinusgolftemperatuuroscillatie, met typische piek-tot-piek-amplitudes tussen 0,1 en 0,3 ° C en perioden tussen 15 en 20 s, toegevoegd aan een positieve lineaire helling van 0,01 ° C / s in herhaalde proeven die elk ∼ 3 minuten duurden. Voor andere experimenten ontdekten we dat wormen een meetbare calciumdynamiek vertoonden tot 45 minuten nadat ze waren gelijmd. We hebben geen verschillen waargenomen in calciumdynamiek tussen de AFDL- en AFDR-neuronen, dus concentreerden we ons meestal op het neuron dat zich het dichtst bij het doel bevindt.

In beeld brengen.

Tijdens de temperatuurstimulus werd de fluorescentie van kameleon uitgedrukt in de AFD- en AIY-neuronen afgebeeld met behulp van een Nikon (Tokyo, Japan) 40 × luchtdoel [0.95 numerieke diafragma (NA)] en een Photometrics (Tucson, AZ) CoolSNAP-camera. We gebruikten een Nikon 100 × olie-objectief (1,4 NA) voor het afbeelden van calciumresponsen in femtoseconde laserablatie-experimenten en voor alle metingen van calciumdynamiek in de AFD-sensorische uiteinden. De gele en cyaan-emissies van cameleon werden gesplitst met behulp van dichroïsche spiegels en banddoorlaatfilters (Chroma, Rockingham, VT), zodat twee beelden van verschillende golflengten gelijktijdig op twee helften van één videoframe werden geprojecteerd. Fluorescentie-resonantie-energieoverdracht (FRET) -verhoudingen werden berekend voor elk videoframe door het interessegebied rond het AFD-neuron te selecteren (dat ondubbelzinnig het helderste object in het gezichtsveld was), waarbij het gemiddelde werd genomen van de intensiteiten van de helderste pixels uit het gebied in elk frame (waar het aantal pixels overeenkwam met het gebied van het neuron), en het berekenen van de verhouding van de intensiteiten van de gele en cyaankanalen. Door het interessegebied in elk frame te identificeren, hebben we artefacten geminimaliseerd die kunnen worden toegeschreven aan x–y beweging van het neuron. In sommige gegevensrecords vertoonden kleine veranderingen in de fluorescentie van het gele en cyaankanaal covariantie, wat kan worden toegeschreven aan z-bewegingen van het neuron die de verhouding van de fluorescentie-intensiteiten niet meetbaar beïnvloedden (Kerr et al., 2000). Blootstellingstijden aan excitatielicht varieerden van 250 tot 600 ms bij een framesnelheid van 1 Hz. De keuze van belichtingstijden en framesnelheid was een balans tussen het verhogen van signaal-naar-ruis in de meting die wordt weergegeven door elk videoframe en het minimaliseren van de meetvariatie tussen frames die te wijten zijn aan fotobleken. Beelden werden geanalyseerd met behulp van MATLAB (Mathworks, Natick, MA).

Chirurgie.

Femtoseconde laserablatie werd uitgevoerd zoals eerder in detail beschreven (Shen et al., 2005). Kort gezegd, laserpulsen met een golflengte van 800 nm en een duur van 100 fs werden geproduceerd door een in holte gedumpte Ti:saffierlaser (KMLabs, Boulder, CO). Een pulstrein van 1 kHz werd strak gefocusseerd met behulp van het Nikon 100 × (1,4 NA) objectief dat in deze experimenten werd gebruikt voor FRET-beeldvorming. We richtten ons op de AFD-dendrieten of soma voor ablatie met behulp van fluorescentiemicroscopie. Bij het scheiden van AFD-dendrieten gebruikten we ∼5-15 nJ-pulsen bij het monster, wat boven de verdampingsdrempel ligt (Shen et al., 2005). Bij het doden van de AFD-soma richtten we ons op de kern en gebruikten we 15-20 nJ-pulsen, totdat de soma zichtbaar was vernietigd.


Startend bedrijf opgericht door wetenschappers van Washington University overgenomen door Eli Lilly

Zenuwaxonen (links) dienen als de elektrische bedrading van het zenuwstelsel. Volgens onderzoek van de Washington University activeert een molecuul genaamd SARM1 een zelfvernietigingsprogramma in axonen dat leidt tot hun degeneratie (rechts), een proces dat veel voorkomt bij veel neurodegeneratieve ziekten. Onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis hebben een startup-bedrijf opgericht, Disarm Therapeutics, om medicijnen te ontwikkelen die dit proces blokkeren. Farmaceutisch bedrijf Eli Lilly kocht Disarm om het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen te stimuleren. Beide afbeeldingen tonen muisaxonen met geel en groen toegevoegd voor de duidelijkheid. (Afbeelding: Josiah Gerdts/Milbrandt Lab/School of Medicine)

Farmaceutisch maker Eli Lilly and Company heeft Disarm Therapeutics gekocht, een startend biotechnologiebedrijf opgericht door onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis. Disarm Therapeutics is mede opgericht door Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, en Aaron DiAntonio, MD, PhD, om de ontwikkeling van behandelingen voor meerdere neurodegeneratieve aandoeningen te versnellen.

Op basis van onderzoek van de laboratoria van Milbrandt en DiAntonio ontwikkelde het startup-bedrijf van de onderzoekers medicijnen die gericht waren op het blokkeren of vertragen van axonale degeneratie, een veelvoorkomend probleem bij tal van neurologische aandoeningen. Dergelijke medicijnen kunnen mogelijk miljoenen patiënten helpen met slopende zenuwbeschadiging als gevolg van een verscheidenheid aan aandoeningen en verwondingen.

Milbrandt

"Disarm Therapeutics had het punt in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen bereikt waarop we ofwel zelf veel meer geld moesten ophalen of moesten samenwerken met een farmaceutisch bedrijf met de infrastructuur die er al was om deze technologie naar een hoger niveau te tillen", zegt Milbrandt, de James S. McDonnell Professor, hoofd van de afdeling Genetica en uitvoerend directeur van het McDonnell Genome Institute aan de School of Medicine.

Lilly deed de overname, aangekondigd op donderdag 15 oktober, met een vooruitbetaling van $ 135 miljoen. Als toekomstige ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen worden bereikt, kunnen Disarm-investeerders in aanmerking komen voor maximaal $ 1,2 miljard aan extra betalingen.

"Dit is een prachtige weerspiegeling van uitstekend onderzoek dat wordt gedaan door Jeff Milbrandt en Aaron DiAntonio", zegt David H. Perlmutter, MD, executive vice-kanselier voor medische zaken, de George en Carol Bauer decaan van de School of Medicine, en de Spencer T en Ann W. Olin Distinguished Professor. “Washington University-onderzoekers voeren zeer belangrijk baanbrekend onderzoek uit, en hoe meer we onze onderzoekers kunnen helpen de punten te verbinden tussen hun basis- en translationeel onderzoek en industriële partners, hoe meer we ons unieke potentieel voor het verbeteren van de gezondheid kunnen realiseren. van onze patiënten door middel van nieuwe therapieën.”

Hij voegde eraan toe: “Het Office of Technology Management (OTM) en de ondernemersondersteuning die beschikbaar is voor onze onderzoekers zijn de sleutel geweest tot het succes van Disarm, en we zijn enorm trots dat dit opwindende onderzoeksprogramma aan de Washington University de volgende mijlpaal in de reis heeft bereikt. naar door de FDA goedgekeurde medicijnen die patiënten met verwoestende neurologische aandoeningen helpen.”

De oorzaken van neurologische aandoeningen zijn talrijk en divers, maar een gemeenschappelijk element van dergelijke aandoeningen is het verlies van axonen - de bedrading van het zenuwstelsel, die verantwoordelijk is voor het zappen van elektrische signalen van de ene zenuwcel naar de andere. Dergelijk axonaal verlies kan verwoestend zijn en kan leiden tot een breed scala aan aandoeningen, van perifere neuropathie, traumatisch hersenletsel en glaucoom, tot multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de ziekte van Parkinson.

DiAntonio

In de afgelopen jaren hebben Milbrandt, DiAntonio - de Alan A. en Edith L. Wolff hoogleraar ontwikkelingsbiologie - en hun collega's aangetoond dat gewonde of zieke axonen een zelfvernietigingsprogramma initiëren. Het blokkeren van dit programma biedt een manier om axonaal verlies te stoppen, een ontdekking die veelbelovend is gebleken als een behandeling voor een breed scala aan neurodegeneratieve ziekten.

In 2017 toonden wetenschappers onder leiding van Milbrandt en DiAntonio aan dat een molecuul genaamd SARM1 de belangrijkste boosdoener is bij het verlies van axonen in perifere zenuwen na schade door een veelvoorkomend chemotherapiemedicijn genaamd vincristine.

De onderzoekers toonden verder aan dat SARM1 een enzym is - een molecuul dat biochemische reacties uitvoert. Dit was verrassend omdat SARM1 behoort tot een klasse van moleculen waarvan tot dan toe was aangetoond dat ze dienen als cellulaire steigers die ondersteuning bieden aan andere eiwitten om hun activiteiten uit te voeren.

"Niemand had ooit aangetoond dat dit type molecuul een enzym zou kunnen zijn," zei DiAntonio. "Dus gingen we in onze experimenten in de veronderstelling dat SARM1 slechts een steiger was en dat er een ander enzym moet zijn dat verantwoordelijk is voor de afbraak van het axon. We zochten in wezen naar een sloopploeg, maar ontdekten dat de steiger zelf het axon vernietigt. Het is het laatste wat je zou verwachten."


Van oog tot brein: onderzoekers brengen functionele verbindingen tussen retinale neuronen in kaart met eencellige resolutie

Door een duidelijk gedefinieerde visuele input te vergelijken met de elektrische output van het netvlies, konden onderzoekers van het Salk Institute for Biological Studies voor het eerst het neuronale circuit traceren dat individuele fotoreceptoren verbindt met retinale ganglioncellen, de neuronen die visuele signalen van het oog naar de hersenen.

Hun metingen, gepubliceerd in de uitgave van het tijdschrift van 7 oktober 2010, Natuur, onthullen niet alleen berekeningen in een neuraal circuit met de elementaire resolutie van individuele neuronen, maar werpen ook licht op de neurale code die door het netvlies wordt gebruikt om kleurinformatie door te geven aan de hersenen.

"Niemand heeft ooit de volledige input-outputtransformatie gezien die wordt uitgevoerd door complete circuits in het netvlies met eencellige resolutie", zegt senior auteur E.J. Chichilnisky, Ph.D., een universitair hoofddocent in de Systems Neurobiology Laboratories. "We denken dat deze gegevens ons in staat zullen stellen om neuronale berekeningen in het visuele systeem beter te begrijpen en ons uiteindelijk kunnen helpen bij het bouwen van betere retinale implantaten."

Een van de essentiële elementen die de experimenten mogelijk maakten, was het unieke neurale opnamesysteem ontwikkeld door een internationaal team van hoge-energiefysici van de Universiteit van Californië, Santa Cruz, de AGH Universiteit voor Wetenschap en Technologie, Krakau, Polen en de Universiteit van Glasgow , VK. Dit systeem is in staat om tegelijkertijd de kleine elektrische signalen op te nemen die worden gegenereerd door honderden van de retinale outputneuronen die informatie over de visuele buitenwereld naar de hersenen verzenden. Deze opnamen worden gemaakt met hoge snelheid (meer dan tien miljoen samples per seconde) en met fijne ruimtelijke details, voldoende om zelfs een lokaal volledige populatie van de kleine en dicht op elkaar staande outputcellen te detecteren die bekend staan ​​als "midget" retinale ganglioncellen.

Retinale ganglioncellen worden geclassificeerd op basis van hun grootte, de verbindingen die ze vormen en hun reacties op visuele stimulatie, die sterk kunnen variëren. Ondanks hun verschillen hebben ze allemaal één ding gemeen: een lang axon dat zich uitstrekt tot in de hersenen en deel uitmaakt van de oogzenuw.

Visuele verwerking begint wanneer fotonen die het oog binnenkomen een of meer van de 125 miljoen lichtgevoelige zenuwcellen in het netvlies raken. Deze eerste laag cellen, die bekend staat als staafjes en kegeltjes, zet de informatie om in elektrische signalen en stuurt ze naar een tussenlaag, die op zijn beurt signalen doorgeeft aan de ongeveer 20 verschillende soorten retinale ganglioncellen.

In een eerdere studie ontdekten Chichilnisky en zijn team dat elk type retinale ganglioncellen een naadloos rooster vormt dat de visuele ruimte bedekt en een volledig visueel beeld naar de hersenen verzendt. In de huidige studie zoomden postdoctoraal onderzoeker en co-eerste auteur Greg D. Field, Ph.D., en zijn medewerkers in op het patroon van connectiviteit tussen deze lagen van retinale ganglioncellen en het volledige rooster van kegelreceptoren.

De Salk-onderzoekers registreerden tegelijkertijd honderden retinale ganglioncellen en identificeerden op basis van dichtheid en lichtresponseigenschappen vijf celtypen: AAN en UIT dwergcellen, AAN en UIT parasolcellen en kleine bistratified cellen, die samen goed zijn voor ongeveer 75 procent van alle retinale ganglioncellen.

Om de fijne structuur van receptieve velden op te lossen - de kleine, onregelmatig gevormde vensters waardoor neuronen in het netvlies de wereld bekijken - gebruikten de auteurs stimuli met tien keer kleinere pixels. "In plaats van een diffuus gebied met lichtgevoeligheid, hebben we puntvormige eilanden van lichtgevoeligheid gedetecteerd, gescheiden door gebieden zonder lichtgevoeligheid", zegt hij.

In combinatie met informatie over de spectrale gevoeligheden van individuele kegeltjes, stelden kaarten van deze punctata-eilanden de onderzoekers niet alleen in staat om het volledige kegelmozaïek in het netvlies te recreëren, maar ook om te concluderen welke kegel informatie aan welke retinale ganglioncel voedde.

"Alleen door invoercellen te stimuleren en een opname met hoge dichtheid van uitvoercellen te maken, kunnen we alle individuele invoer- en uitvoercellen identificeren en ontdekken wie met wie verbonden is", zegt Chichilnisky.

Chichilnisky en zijn team ontdekten dat populaties AAN en UIT dwerg- en parasolcellen elk de volledige populatie kegels bemonsterden die gevoelig waren voor rood of groen licht, waarbij dwergcellen deze kegels op een verrassend niet-willekeurige manier bemonsterden. Alleen OFF-dwergcellen ontvingen vaak sterke input van kegeltjes die gevoelig zijn voor blauw licht.

Het onderzoek werd gedeeltelijk gefinancierd door de Helen Hay Whitney Foundation, de German Research Foundation, de National Institutes of Health, de Chapman Foundation, het Miller Institute for Basic Research in Science, het Poolse ministerie van Wetenschap en Hoger Onderwijs, de Burroughs Wellcome Trust , de McKnight Foundation, de National Science Foundation, de Sloan Foundation, de Engineering and Physical Sciences Research Council en de Royal Society of Edinburgh.

Onderzoekers die ook aan het werk hebben bijgedragen, zijn onder meer co-eerste auteur Jeffrey L. Gauthier, Ph.D., Martin Greschner, Timothy A. Machado, Lauren H. Jepson en Jonathon Shlens in het Systems Neurobiology Laboratory van het Salk Institute, co- eerste auteur Alexander Sher en Alan Litke aan het Santa Cruz Institute for Particle Physics aan de University of California, Santa Cruz, Deborah E. Gunning en Keith Mathieson in de Department of Physics and Astronomy aan de University of Glasgow, Wladyslaw Dabrowski aan de Faculty of Natuurkunde en Toegepaste Computerwetenschappen aan de AGH Universiteit voor Wetenschap en Technologie in Krakau, en Liam Paninski in de Afdeling Statistiek en Centrum voor Theoretische Neurowetenschappen aan de Columbia University, New York.

Verhaalbron:

Materialen geleverd door Salk Instituut. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Startend bedrijf opgericht door wetenschappers van Washington University overgenomen door Eli Lilly

Zenuwaxonen (links) dienen als de elektrische bedrading van het zenuwstelsel. Volgens onderzoek van de Washington University activeert een molecuul genaamd SARM1 een zelfvernietigingsprogramma in axonen dat leidt tot hun degeneratie (rechts), een proces dat veel voorkomt bij veel neurodegeneratieve ziekten. Onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis hebben een startup-bedrijf opgericht, Disarm Therapeutics, om medicijnen te ontwikkelen die dit proces blokkeren. Farmaceutisch bedrijf Eli Lilly kocht Disarm om het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen te stimuleren. Beide afbeeldingen tonen muisaxonen met geel en groen toegevoegd voor de duidelijkheid.

Farmaceutisch maker Eli Lilly and Company heeft Disarm Therapeutics gekocht, een startend biotechnologiebedrijf opgericht door onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis. Disarm Therapeutics is mede opgericht door Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, en Aaron DiAntonio, MD, PhD, om de ontwikkeling van behandelingen voor meerdere neurodegeneratieve aandoeningen te versnellen.

Op basis van onderzoek van de laboratoria van Milbrandt en DiAntonio ontwikkelde het startup-bedrijf van de onderzoekers medicijnen die gericht waren op het blokkeren of vertragen van axonale degeneratie, een veelvoorkomend probleem bij tal van neurologische aandoeningen. Dergelijke medicijnen kunnen mogelijk miljoenen patiënten helpen met slopende zenuwbeschadiging als gevolg van een verscheidenheid aan aandoeningen en verwondingen.

"Disarm Therapeutics had het punt in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen bereikt waarop we ofwel zelf veel meer geld moesten ophalen of moesten samenwerken met een farmaceutisch bedrijf met de infrastructuur die er al was om deze technologie naar een hoger niveau te tillen", zegt Milbrandt, de James S. McDonnell Professor, hoofd van de afdeling Genetica en uitvoerend directeur van het McDonnell Genome Institute aan de School of Medicine.

Lilly heeft de overname gedaan, aangekondigd op donderdag 15 oktober, met een vooruitbetaling van $ 135 miljoen. Als toekomstige ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen worden bereikt, kunnen Disarm-investeerders in aanmerking komen voor maximaal $ 1,2 miljard aan extra betalingen.

"Dit is een prachtige weerspiegeling van uitstekend onderzoek dat wordt gedaan door Jeff Milbrandt en Aaron DiAntonio", zegt David H. Perlmutter, MD, executive vice-kanselier voor medische zaken, de George en Carol Bauer decaan van de School of Medicine, en de Spencer T en Ann W. Olin Distinguished Professor. “Washington University researchers are carrying out deeply important cutting-edge research, and the more we can help our investigators connect the dots between their basic and translational research and industry partners, the more we will be able to realize our unique potential for improving the health of our patients through novel therapies.”

He added: “The Office of Technology Management (OTM) and the entrepreneurial support available to our researchers have been key to the success of Disarm, and we are enormously proud that this exciting research program at Washington University has reached the next milestone in the journey to FDA-approved drugs that help patients with devastating neurological disorders.”

The causes of neurological disorders are numerous and diverse, but one common element among such disorders is the loss of axons — the nervous system’s wiring, responsible for zapping electrical signals from one nerve cell to another. Such axonal loss can be devastating and can lead to a wide range of disorders, from peripheral neuropathy, traumatic brain injury and glaucoma, to multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson’s disease.

In recent years, Milbrandt, DiAntonio — the Alan A. and Edith L. Wolff Professor of Developmental Biology — and their colleagues have demonstrated that injured or diseased axons initiate a self-destruction program. Blocking this program provides a way to stop axonal loss, a discovery that has shown promise as a treatment for a wide variety of neurodegenerative diseases.

In 2017, scientists led by Milbrandt and DiAntonio showed that a molecule called SARM1 is the main culprit in the loss of axons in peripheral nerves following damage from a common chemotherapy drug called vincristine.

The researchers further showed that SARM1 is an enzyme — a molecule that carries out biochemical reactions. This was surprising because SARM1 belongs to a class of molecules that had, up to that point, been shown to serve as cellular scaffolds that provide support for other proteins to carry out their activities.

“No one had ever shown that this type of molecule could be an enzyme,” DiAntonio said. “So we went into our experiments assuming SARM1 was only a scaffold and that there must be some other enzyme responsible for demolition of the axon. We essentially searched for a demolition crew, only to discover that the scaffold itself is destroying the axon. It’s the last thing you would expect.”

In this case, SARM1 was destroying axons by burning through all the cellular fuel that axons need to function and stay alive. They found that this enzyme is the “central executioner” of damaged axons across many organisms — including mice, rats, flies, fish and, importantly, in human neurons. Activated SARM1 triggers axons to self-destruct, kicking off a chain of events that quickly consumes all of a nerve cell’s energy supply. The axons of such cells break into pieces. If drugs could be found that blocked SARM1, then these could serve as a therapy that protects axons from destruction.

“SARM1 triggers a loss of axons that happens in almost all neurodegenerative diseases,” DiAntonio said. “Blocking SARM1 is not going to cure these diseases — there’s something else wrong that is leading to SARM1 being activated — but if you can keep the neurons connected, the hope is that that would have a significant impact for people with a wide array of neurological diseases or injuries.”

To help translate their discoveries into potential therapies that could help patients, Milbrandt and DiAntonio received funding from Washington University’s Leadership and Entrepreneurship Acceleration Program (LEAP). Additional support came from BioSTL’s BioGenerator program. The researchers then collaborated with Confluence Therapeutics in the Cortex Innovation Community to strengthen the commercialization prospects of their technology.

Working with Washington University’s Office of Technology Management, Milbrandt and DiAntonio founded Disarm Therapeutics to help develop technologies based on their discoveries involving SARM1 and the potential benefits of blocking it to protect nerves from destruction. The investors in Disarm Therapeutics were Atlas Venture Capital along with Lightstone Ventures and Abbvie Ventures.

“Washington University’s Office of Technology Management played an important role in helping us get Disarm Therapeutics started,” Milbrandt said. “The guidance they provided, along with the expertise of the collegial and growing network of St Louis-based biopharmaceutical entrepreneurs, were essential to the successful creation of this new company.”

Added Nichole R. Mercier, PhD, assistant vice chancellor and managing director of the Office of Technology Management: “We were happy to partner with Dr. Milbrandt and Dr. DiAntonio to help facilitate the launch of Disarm Therapeutics as a Washington University startup. We’re excited to see the success of the technology and contribute to fulfilling the mission of OTM — pairing this type of cutting-edge research with the business expertise of our office to have a positive impact on society.”

The small molecule SARM1 inhibitors developed at Disarm Therapeutics hold promise for patients with neurodegenerative conditions including peripheral neuropathy resulting from chemotherapy or neuropathy due to complications of diabetes, Milbrandt said. Peripheral neuropathy affects about 20 million people in the United States.

“It would be very fulfilling to see our work investigating a fundamental problem in neuroscience become a treatment to help patients with these disorders,” Milbrandt said. “Our experience in starting a company is a wonderful example of how the environment at Washington University facilitates partnerships between scientists and industry, with the goal of turning basic science discoveries into therapeutic advances.”

Added DiAntonio: “What’s always been exciting about SARM1 is that it’s not related to a single disease it’s related to a disease process that occurs in almost every neurodegenerative disease. The potential for SARM1 is huge. Having a major pharmaceutical company pushing it forward will increase the chances that these therapies we started will actually make a difference in helping patients.”

Milbrandt and DiAntonio served as co-chairs of Disarm’s scientific advisory board. Milbrandt, DiAntonio and Washington University held equity interest in Disarm Therapeutics.


Soorten neuronen

Interneurons

Interneurons consist of a large class of neurons that are found throughout the human body. Interneurons enable communication between sensory, or motor neurons, and the central nervous system.

They do this by creating neural circuits, which are groups of neurons that are interconnected by synapses and which carry out specific functions whenever they are activated. Interneurons function in reflexes, neuronal oscillations, and neurogenesis in adult brains of mammals.

There are two types of interneurons:

  • Local interneurons. Local interneurons form circuits with neurons close by and have short axons. They form these circuits in order to analyze small pieces of information.
  • Relay interneurons. These neurons have long axons and they connect the circuits found in one region of the brain to circuits found in another region of the brain.

When you think of certain functions, including decision making and learning, they are only possible because of the interaction between these interneurons, which allows the brain to perform these complex functions.

Unlike the peripheral nervous system, the central nervous system – which includes the brain and spinal cord – contains a lot of interneurons. In the neocortex, which makes up roughly 80% of the human brain, 20-30% of the neurons are interneurons.

Following is a good way to think of interneurons. When you receive any type of physical shock, your body forms a reaction. The interneurons are responsible for this reaction, because they receive information from sensory neurons and send that data back to the motor neurons, which are the neurons that tell your body to respond to the shock.

In other words, interneurons are the link between motor neurons and sensory neurons, and they allow you to respond to stimuli or sensory input.

In other words, interneurons are middlemen neurons that are set between motor neurons and sensory neurons. The latter two neurons cannot communicate with one another without the interneurons sending messages back and forth between them.

Interneurons are located in the brain and spinal cord, but motor neurons and sensory neurons can be found all throughout your body.

If you get hit on the arm hard enough, it will hurt. In this instance, your sensory neurons send that feeling from the spinal cord to the brain, while the interneurons decide what to do about it.

They communicate their plan to the motor neurons, and they travel through your body to where the pain is and let you know about it so you can decide what to do next. If you decide to smack that person back, the motor neurons allow you to do this.

Neurons are also called nerve cells, and they are specialized cells whose main function is the transmission of various nerve impulses. Their cellular processes include dendrites and axons.

Dendrites are shorter processes located in a neuron’s cell body, and they are the processes that receive inputs from other neurons so that they can conduct the signals going to that cell body.

On the other hand, axons are longer and involve the singular process of relaying signals towards the tip – also called a synaptic terminal. In the brain of a human, there are over 100-billion interneurons, and one example of them is known as the Golgi cell, which is located in the cerebellum.

Integration is the official term that involves the process of the interneurons providing communication between the sensory and motor neurons so that some action can result.

  • … the local streets, which connect a neighborhood to a main road.
  • … a club bouncer, because only the important “people” get by.

Interneurons are also known by the following names:

  • Association neuron
  • Connector neuron
  • Intermediate neuron
  • Internuncial neuron
  • Local circuit neuron
  • Relay neuron

Motor Neurons

Also called motoneurons, this is a neuron with a cell body that is located in the brainstem, motor cortex, or the spinal cord of the body. Its axon, or fiber, projects to either the spinal cord or outside of the spinal cord in order to directly or even indirectly control effector organs in other words, glands and muscles.

Two types of motor neurons exist:

The upper motor neurons have axons that synapse onto interneurons in the spinal cord. They occasionally synapse directly onto the lower motor neurons as well. The lower motor neurons are efferent nerve fibers, and their axons carry signals from the spinal cord to the effectors. There are also various types of lower motor neurons, including alpha motor neurons, beta motor neurons, and gamma motor neurons.

A single motor neuron can innervate many different muscle fibers, and any muscle fiber might undergo many action potentials in the short amount of time it takes for your muscle to twitch. When you think of the neurons doing their jobs, those jobs are completed in a very, very short period of time.

Muscles are usually stimulated repetitively so that the timing is just right, and for example, if that muscle twitch superimposes on another muscle twitch, several individual twitches can feel like one long twitch instead.

Motor columns of the spinal cord include:

  • The median motor column, which runs the entire length of the spinal cord and which targets axial muscles.
  • The hypaxial motor column, located in the thoracic region, which targets the body wall muscles.
  • The preganglionic motor column, also located in the thoracic region, which targets the sympathetic ganglion.
  • The lateral motor column, found in numerous places such as the lumbar and bronchial regions, which targets the muscles in the limbs.
  • The phrenic motor column, located in the cervical region and which targets the diaphragm.

Upper and Lower Motor Neurons

The lower motor neurons start in the spinal cord and directly or indirectly innervate (supply an organ or body part with nerves) effector targets, meaning the glands and muscles. Their target varies somewhat, but the target is always some sort of muscle fiber in the somatic nervous system. There are three main categories of lower motor neurons, which are:

  • General visceral motor neurons: these neurons indirectly innervate the smooth muscles of the viscera, or the muscles of the arteries, as well as the cardiac muscle. They are located within the peripheral nervous system, or PNS.
  • Somatic motor neurons: originating in the central nervous system, these neurons project their axons to the skeletal muscles, that is, the muscles of the abdomen and limbs, which are involved in locomotion. There are three types of somatic motor neurons – the alpha efferent neurons, the beta efferent neurons, and the gamma efferent neurons. The word “efferent” is used to mean the flow of information to the periphery from the central nervous system.
  • Special visceral motor neurons: also called branchial motor neurons, they are involved in actions that include phonation, swallowing, mastication, and even facial expressions. The associated cranial nerves include the abducens, trochlear, oculomotor, and hypoglossal nerves.

Upper motor neurons start in the motor cortex (part of the cerebral cortex located in the frontal lobe), which is located in the precentral gyrus. The cells in the primary motor cortex are Betz cells, which are giant neurons found in the gray matter of the brain, and they are a type of pyramidal cell.

In these cells, the axons descend from the cortex and form the corticospinal tract, which is located in the brain’s white matter and controls the limbs and the trunk.

Sensory Neurons

Sensory neurons are nerve cells that are located within the nervous system and which are responsible for converting external stimuli from the environment of the organism into electrical impulses that are internal.

This process is part of functions that include muscle contractions and even involuntary behaviors such as pain avoidance. These reflex circuits are usually found in the spinal cord in humans.

Also known as afferent neurons, sensory neurons convert a particular type of stimulus into action potentials or graded potentials via their receptors. The process is called sensory transduction.

The sensory neurons’ cell bodies are located in a part of the spinal cord known as the dorsal ganglia. Sensory information travels throughout the sensory nerve via afferent nerve fibers, which are nerve fibers that arrive at a particular region, not exit the region.

The information flows from the sensory nerve to the brain via the spinal cord. Stimuli can come from outside the body, including sound and light or inside the body, including blood pressure or the sense of body position. Different sensory neuron types have different receptors that respond to different types of stimuli.

The different types and functions of sensory neurons include:

External Types of Sensory Neurons

  • Smaak: found in the taste receptors of the taste buds.
  • Geur: olfactory receptor neurons that are activated by odor molecules found in the air.
  • Visie: using photoreceptor cells that convert light into electrical signals, which are then refined and controlled with other types of neurons found in the retina. The five basic classes include bipolar cells, amacrine cells, photoreceptor cells, horizontal cells, and ganglion cells.
  • Auditory: responsible for converting pressure waves that come from vibrating air molecules or sound into signals which can then be interpreted by the brain.
  • Temperatuur: sensory receptors that respond to varying temperatures. Most experts agree that mammals have at least two specific types of thermoreceptors. These include the bulboid corpuscle, which detects cold temperatures and warmth-sensitive receptors, which detect warm temperatures.
  • Mechanoreceptors: these are sensory receptors that respond to mechanical forces, including distortion or pressure. There are several types of mechanoreceptors, including proprioceptors and nociceptors, with the latter which is responsible for processing temperature and pain changes.

Internal Types of Sensory Neurons

  • Bloed: these types of receptors are polymodal, meaning they respond to many different stimuli, and they can even detect changes in the chemical properties of the blood, including the concentration of oxygen.
  • Nociceptors: these receptors send signals to the brain and spinal cord in response to stimuli that are potentially damaging. The receptors are found in both internal organs and on the surface of the body. There are three main types of nociceptors – chemical, which are involved in detecting some of the spices in certain foods mechanical, which respond to both mechanical deformities and excessive pressure and thermal, which are activated by noxious cold or heat at various temperatures.

The sensory system has some interesting quirks, including:

  • Roughly 90% of a child’s knowledge comes from listening to conversations going on in the background, so even a slight amount of hearing loss can cause a child to fail at least one grade level.
  • Approximately 80% of what you taste is directly affected by what you smell. Therefore, if you close your nose while eating a food you don’t like, you have a good chance of not tasting it as much.
  • Every few days, your taste buds die off and regenerate. As you get older, this regeneration process slows down and can even result in the taste buds being dulled. This may be one reason why older people prefer salt and spices on their food.
  • Every hour, the human eye can process over 35,000 pieces of information. In essence, your eyes transfer data to the brain for processing so that it can be instantly accessed.
  • Humans have more receptors for pain than they do anything else. Pain is important because it is your body’s warning system, which is one of the reasons why masking pain before you exercise is usually not a good idea.
  • The most sensitive parts of the body include the fingertips, soles of the feet, lips, and the back of the neck. One of the least sensitive parts is the middle of the back, even though this is the area that many massage therapists concentrate on the most.

Startup company founded by Washington University scientists acquired by Eli Lilly

Pharmaceutical maker Eli Lilly and Company have purchased Disarm Therapeutics, a startup biotechnology firm founded by researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis. Disarm Therapeutics was co-founded by Jeffrey Milbrandt, MD, PhD, and Aaron DiAntonio, MD, PhD, to speed the development of treatments for multiple neurodegenerative conditions.

Based on research from the Milbrandt and DiAntonio labs, the researchers’ startup company was developing drugs aimed at blocking or slowing axonal degeneration, a common problem across numerous neurological disorders. Such drugs potentially could help millions of patients with debilitating nerve damage due to a variety of ailments and injuries.

Nerve axons (left) serve as the electrical wiring of the nervous system. According to Washington University research, a molecule called SARM1 triggers a self-destruct program in axons that leads to their degeneration (right), a process common to many neurodegenerative diseases. Researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis founded a startup company, Disarm Therapeutics, to develop drugs that block this process. Pharmaceutical company Eli Lilly purchased Disarm to boost the drug development process. Both images show mouse axons with yellow and green added for clarity. Image credit: Josiah Gerdts/Milbrandt Lab/School of Medicine

“Disarm Therapeutics had reached the point in the drug development process where we either needed to raise much more funding ourselves or work with a pharmaceutical company with the infrastructure already in place to take this technology to the next level,” said Milbrandt, the James S. McDonnell Professor, head of the Department of Genetics, and executive director of the McDonnell Genome Institute at the School of Medicine.

Lilly made the acquisition, announced with an upfront payment of $135 million. If future development, regulatory and commercial milestones are met, Disarm investors may be eligible for up to $1.2 billion in additional payments.

“This is a wonderful reflection of outstanding research being done by Jeff Milbrandt and Aaron DiAntonio,” said David H. Perlmutter, MD, executive vice chancellor for medical affairs, the George and Carol Bauer Dean of the School of Medicine, and the Spencer T. and Ann W. Olin Distinguished Professor. “Washington University researchers are carrying out deeply important cutting-edge research, and the more we can help our investigators connect the dots between their basic and translational research and industry partners, the more we will be able to realize our unique potential for improving the health of our patients through novel therapies.”

He added: “The Office of Technology Management (OTM) and the entrepreneurial support available to our researchers have been key to the success of Disarm, and we are enormously proud that this exciting research program at Washington University has reached the next milestone in the journey to FDA-approved drugs that help patients with devastating neurological disorders.”

The causes of neurological disorders are numerous and diverse, but one common element among such disorders is the loss of axons — the nervous system’s wiring, responsible for zapping electrical signals from one nerve cell to another. Such axonal loss can be devastating and can lead to a wide range of disorders, from peripheral neuropathy, traumatic brain injury and glaucoma, to multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Parkinson’s disease.

In recent years, Milbrandt, DiAntonio — the Alan A. and Edith L. Wolff Professor of Developmental Biology — and their colleagues have demonstrated that injured or diseased axons initiate a self-destruction program. Blocking this program provides a way to stop axonal loss, a discovery that has shown promise as a treatment for a wide variety of neurodegenerative diseases.

In 2017, scientists led by Milbrandt and DiAntonio showed that a molecule called SARM1 is the main culprit in the loss of axons in peripheral nerves following damage from a common chemotherapy drug called vincristine.

The researchers further showed that SARM1 is an enzyme — a molecule that carries out biochemical reactions. This was surprising because SARM1 belongs to a class of molecules that had, up to that point, been shown to serve as cellular scaffolds that provide support for other proteins to carry out their activities.

“No one had ever shown that this type of molecule could be an enzyme,” DiAntonio said. “So we went into our experiments assuming SARM1 was only a scaffold and that there must be some other enzyme responsible for the demolition of the axon. We essentially searched for a demolition crew, only to discover that the scaffold itself is destroying the axon. It’s the last thing you would expect.”

In this case, SARM1 was destroying axons by burning through all the cellular fuel that axons need to function and stay alive. They found that this enzyme is the “central executioner” of damaged axons across many organisms — including mice, rats, flies, fish and, importantly, in human neurons. Activated SARM1 triggers axons to self-destruct, kicking off a chain of events that quickly consumes all of a nerve cell’s energy supply. The axons of such cells break into pieces. If drugs could be found that blocked SARM1, then these could serve as a therapy that protects axons from destruction.

“SARM1 triggers a loss of axons that happens in almost all neurodegenerative diseases,” DiAntonio said. “Blocking SARM1 is not going to cure these diseases — there’s something else wrong that is leading to SARM1 being activated — but if you can keep the neurons connected, the hope is that that would have a significant impact for people with a wide array of neurological diseases or injuries.”

To help translate their discoveries into potential therapies that could help patients, Milbrandt and DiAntonio received funding from Washington University’s Leadership and Entrepreneurship Acceleration Program (LEAP). Additional support came from BioSTL’s BioGenerator program. The researchers then collaborated with Confluence Therapeutics in the Cortex Innovation Community to strengthen the commercialization prospects of their technology.

Working with Washington University’s Office of Technology Management, Milbrandt and DiAntonio founded Disarm Therapeutics to help develop technologies based on their discoveries involving SARM1 and the potential benefits of blocking it to protect nerves from destruction. The investors in Disarm Therapeutics were Atlas Venture Capital along with Lightstone Ventures and Abbvie Ventures.

“Washington University’s Office of Technology Management played an important role in helping us get Disarm Therapeutics started,” Milbrandt said. “The guidance they provided, along with the expertise of the collegial and growing network of St Louis-based biopharmaceutical entrepreneurs, were essential to the successful creation of this new company.”

Added Nichole R. Mercier, assistant vice chancellor and managing director of the Office of Technology Management: “We were happy to partner with Dr. Milbrandt and Dr. DiAntonio to help facilitate the launch of Disarm Therapeutics as a Washington University startup. We’re excited to see the success of the technology and contribute to fulfilling the mission of OTM — pairing this type of cutting-edge research with the business expertise of our office to have a positive impact on society.”

The small molecule SARM1 inhibitors developed at Disarm Therapeutics hold promise for patients with neurodegenerative conditions including peripheral neuropathy resulting from chemotherapy or neuropathy due to complications of diabetes, Milbrandt said. Peripheral neuropathy affects about 20 million people in the United States.

“It would be very fulfilling to see our work investigating a fundamental problem in neuroscience become a treatment to help patients with these disorders,” Milbrandt said. “Our experience in starting a company is a wonderful example of how the environment at Washington University facilitates partnerships between scientists and industry, with the goal of turning basic science discoveries into therapeutic advances.”

Added DiAntonio: “What’s always been exciting about SARM1 is that it’s not related to a single disease it’s related to a disease process that occurs in almost every neurodegenerative disease. The potential for SARM1 is huge. Having a major pharmaceutical company pushing it forward will increase the chances that these therapies we started will actually make a difference in helping patients.”


Vragen over kritisch denken

What responses are generated by the nervous system when you run on a treadmill? Include an example of each type of tissue that is under nervous system control.

When eating food, what anatomical and functional divisions of the nervous system are involved in the perceptual experience?

Multiple sclerosis is a demyelinating disease affecting the central nervous system. What type of cell would be the most likely target of this disease? Waarom?

Which type of neuron, based on its shape, is best suited for relaying information directly from one neuron to another? Leg uit waarom.

Sensory fibers, or pathways, are referred to as “afferent.” Motor fibers, or pathways, are referred to as “efferent.” What can you infer about the meaning of these two terms (afferent and efferent) in a structural or anatomical context?

If a person has a motor disorder and cannot move their arm voluntarily, but their muscles have tone, which motor neuron—upper or lower—is probably affected? Leg uit waarom.

What does it mean for an action potential to be an “all or none” event?

The conscious perception of pain is often delayed because of the time it takes for the sensations to reach the cerebral cortex. Why would this be the case based on propagation of the axon potential?

If a postsynaptic cell has synapses from five different cells, and three cause EPSPs and two of them cause IPSPs, give an example of a series of depolarizations and hyperpolarizations that would result in the neuron reaching threshold.

Why is the receptor the important element determining the effect a neurotransmitter has on a target cell?


Bekijk de video: Thermoreceptors and the regulation of body temperature (December 2021).