Informatie

Wat is immunosuppressie? Waarom zou men het gebruiken?


Wat is immunosuppressie? Ik weet dat het wordt gebruikt bij kankerpatiënten, maar waarom zou je het immuunsysteem willen onderdrukken?

Gebruiken homeopathische artsen ooit immunosuppressie, of doen alleen allopathische artsen dit?


Immunosuppressie wordt niet gebruikt bij kanker, in feite is het meestal schadelijk, tenzij de kanker natuurlijk een immuun- of witte bloedcelkanker is waarbij het onderdrukken van hun groei nuttig kan zijn. Waar u misschien op doelt, is dat een nadelig effect van cytotoxische chemotherapie die wordt gebruikt bij de medische behandeling van kanker, immunosuppressie kan veroorzaken.

Immunosuppressie is nuttig wanneer het meer kwaad dan goed doet. Het immuunsysteem is krachtig en soms kan het bij het bestrijden van een infectie een beetje overboord gaan en genoeg schade aanrichten om iemand op de lange termijn schade te berokkenen. In dit geval is immunosuppressie nuttig om een ​​te hoge respons te voorkomen. Bij een orgaantransplantatie kan het immuunsysteem van de ontvanger bijvoorbeeld het nieuwe orgaan vernietigen, maar immunosuppressie kan afstoting voorkomen.

Een ander geval is wanneer er een auto-immuunziekte of inflammatoire aandoening optreedt. Reumatoïde artritis is een voorbeeld van het eerste en astma is een voorbeeld van het laatste. Bij deze ziekten veroorzaakt een ontsteking als gevolg van het immuunsysteem die zich richt op onze eigen lichaamscellen, schade aan onze organen of cellen en veroorzaakt de ziekte. Immunosuppressie kan hier verdere degradatie beperken of voorkomen of soms zelfs schade door ongepaste immuunresponsen ongedaan maken.

Interessant is dat het menselijk lichaam een ​​goed evenwicht moet bewaren tussen onder- en overactief zijn. Bepaalde personen met een beter vermogen om hiv-infecties of andere infecties onder controle te krijgen, hebben genetisch meer kans om ook auto-immuunziekten te krijgen.


Immunosuppressiva

Immunosuppressiva zijn medicijnen of medicijnen die het vermogen van het lichaam om een ​​getransplanteerd orgaan af te stoten, verminderen. Een andere term voor deze medicijnen is anti-afstotingsmedicatie. Er zijn 2 soorten immunosuppressiva:

  1. Inductiemedicijnen: krachtig anti-afstotingsmedicijn dat wordt gebruikt op het moment van transplantatie
  2. Onderhoudsmedicijnen: Antirejectiemedicijnen die voor de lange termijn worden gebruikt.

Denk aan een onroerendgoedhypotheek, de aanbetaling is als het inductiemedicijn en de maandelijkse betalingen zijn als onderhoudsmedicijnen. Als de aanbetaling goed genoeg is, kunt u de maandlasten verlagen, net als bij immunosuppressie.

Er zijn meestal 4 klassen onderhoudsmedicijnen:

  • Calcineurine-remmers: tacrolimus en ciclosporine
  • Antiproliferatieve middelen: mycofenolaatmofetil, mycofenolaatnatrium en azathioprine
  • mTOR-remmer: Sirolimus
  • Steroïden: Prednison

Uw immunosuppressieve (anti-afstoting) medicijnen kennen

Allereerst hartelijk gefeliciteerd met het ontvangen van een orgaantransplantatie. U en uw dierbaren en uw zorgverleners hebben veel tijd en moeite geïnvesteerd om dit mogelijk te maken. Het is onze gezamenlijke verantwoordelijkheid om ervoor te zorgen dat de transplantatieprocedure een succes wordt en dat u lang gezond blijft! Om dit te bereiken, moet u zich ertoe verbinden om voor uzelf te zorgen, door de medicijnen te nemen zoals voorgeschreven en door het advies van uw transplantatieprofessionals op te volgen. Onthoud dat u niet bent geboren met het getransplanteerde orgaan en daarom zal uw lichaam proberen het af te stoten, en de immunosuppressiva zullen uw lichaam helpen de afstoting te voorkomen.

De meeste immunosuppressiva zijn krachtige medicijnen en hebben daarom bijwerkingen. Voor sommigen van hen moeten de bloedspiegels regelmatig worden gecontroleerd. Te weinig van het medicijn brengt u in gevaar voor afstoting, terwijl te veel bijwerkingen kan veroorzaken. Het kost uw zorgverleners dus enige tijd om de juiste balans van immunosuppressie te bereiken.

In grote lijnen kunnen de immunosuppressiva worden ingedeeld in 2 categorieën:

  1. Inductiemiddelen: krachtige anti-afstotingsmedicijnen die worden gebruikt op het moment van transplantatie
  2. Onderhoudsmiddelen: medicijnen tegen afstoting die voor de lange termijn worden gebruikt.

Denk aan een onroerendgoedhypotheek, de aanbetaling dient als inductie-agent en de maandelijkse betalingen dienen als onderhoudsagenten. Als de aanbetaling goed genoeg is, kunt u de maandelijkse betalingen aanzienlijk verlagen, en het concept is vergelijkbaar voor immunosuppressie.

De onderhoudsmiddelen zijn over het algemeen 4 klassen medicijnen

  • Calcineurine-remmers: tacrolimus en ciclosporine
  • Antiproliferatieve middelen: mycofenolaatmofetil, mycofenolaatnatrium en azathioprine
  • mTOR-remmer: Sirolimus
  • Steroïden: Prednison

Hoewel er meerdere methoden zijn om de bovengenoemde geneesmiddelen te mengen en te matchen, is de meest voorkomende combinatie die door de transplantatiecentra wordt gebruikt, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en prednison.
De bloedspiegels van Tacrolimus, Cyclosporine en Sirolimus moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Er zijn veel andere medicijnen en voedsel en supplementen die de bloedspiegels (naar boven of naar beneden) veranderen, en u moet zich hiervan bewust zijn. De lijst is lang, maar enkele van de meest voorkomende zijn grapefruitsap, sint-janskruid, erytromycine, medicijnen tegen tuberculose, anti-epileptica en veel voorkomende bloeddrukmedicatie (cardizem of diltiazem en verapamil).

Calcineurineremmers en de antiproliferatieve middelen worden tweemaal daags ingenomen, en Sirolimus en prednison eenmaal daags. Probeer consistent te zijn over het tijdstip van de dag waarop u uw medicijnen inneemt, op die manier zult u eraan denken om ze in te nemen. Als u een afspraak in de kliniek heeft, neem dan uw anti-afstotingsmedicatie niet in totdat het bloed is afgenomen voor laboratoriumwerk.

De meest voorkomende bijwerkingen van de immunosuppressiva zijn een soort "maagklachten". Soms kan het helpen om de calcineurineremmers en de antiproliferatieve middelen met meer dan een uur uit elkaar te plaatsen. Andere specifieke bijwerkingen zijn onder meer:

  • Tacrolimus: tremoren, haaruitval, hoofdpijn en verhoogde kans op het ontwikkelen van diabetes
  • Cyclosporine: Haargroei (er groeit geen haar als je al kaal bent...sorry!), vergroting van het tandvlees en trillen
  • Sirolimus: huiduitslag, beenmergproblemen (bloedarmoede, laag aantal witte bloedcellen en laag aantal bloedplaatjes), zwelling van enkels, schuimige urine (vanwege eiwitlekkage uit urine)
  • Prednison: Dit wordt gebrandmerkt als een "slecht medicijn" vanwege de vele bijwerkingen (gewichtstoename, vochtophoping, diabetes, acne enz.). Voor langdurig gebruik wordt echter een zeer kleine dosis voorgeschreven (5 mg) en de belangrijkste bijwerking is botverdunning die gemakkelijk kan worden tegengegaan.

Nogmaals, het is belangrijk dat u vraagt ​​welke soorten immunosuppressieve combinaties door uw transplantatiecentrum worden gebruikt.

Ongeveer 6 maanden tot een jaar na transplantatie is de immunosuppressie over het algemeen verlaagd en zou het risico op bijwerkingen laag moeten zijn. Als u nog steeds bijwerkingen ervaart, moet u met uw transplantatieprofessional spreken om de dosis aan te passen of over te stappen op een ander medicijn. De immunosuppressie dient altijd in overleg met uw transplantatiecentrum te worden afgehandeld (of gewijzigd).

Er zijn veel nieuwere medicijnen die in klinische onderzoeken worden getest, en het enige medicijn dat wordt getest, is een intraveneus medicijn dat eenmaal per maand wordt toegediend en wordt gebruikt in plaats van de calcineurineremmers. De bloedspiegels van het medicijn hoeven niet te worden gecontroleerd. Tot nu toe is het gelukt. Het kan een paar jaar duren voordat andere nieuwe medicijnen regelmatig worden gebruikt.

Ten slotte hangt het succes van transplantatie af van veel factoren. U moet zich aan uw medicijnen houden, sporten en een gezond dieet en een gezonde levensstijl aannemen. Andere belangrijke zaken zijn onder meer het verkrijgen van geschikte tests voor kankerscreening (mammogrammen, colonoscopie, uitstrijkjes, enz.), Draag altijd zonnebrandcrème en laat u elk jaar vaccineren tegen griep en om de twee jaar voor longontsteking.

Dr. Kadambi is Assistant Professor of Medicine Director, Nephrology Physician Directed Practice Section of Nephrology, The University of Chicago, en de ontvanger van de 2007 NKF of Illinois Community Service award.

Wilt u meer informatie, neem dan contact met ons op.

© 2015 Nationale Nierstichting. Alle rechten voorbehouden. Dit materiaal vormt geen medisch advies. Het is uitsluitend bedoeld voor informatieve doeleinden. Raadpleeg een arts voor specifieke behandelingsaanbevelingen.


Immunosuppressieve therapie

Voor oudere patiënten met verworven aplastische anemie is immunosuppressieve medicamenteuze behandeling de voorkeursbehandeling. Het wordt ook gebruikt voor patiënten met aplastische anemie die geen gematchte beenmergdonor hebben. In sommige gevallen kan het worden gebruikt voor patiënten met MDS en PNH.

De drie geneesmiddelen die worden gebruikt bij immunosuppressieve therapie zijn:

Anti-thymocytenglobuline (ATG)

ATG is in de VS goedgekeurd om verworven aplastische anemie te behandelen en om de kans op orgaanafstoting na een nier- of andere orgaantransplantatie te verminderen. Het kan ook worden gebruikt om MDS te behandelen of afstoting te verminderen na een beenmergtransplantatie. In de VS wordt het ook verkocht onder de merknaam Atgam®.

ATG werkt door specifieke cellen in uw immuunsysteem, T-lymfocyten genaamd, te doden - de cellen die beenmergstamcellen aanvallen bij aplastische anemie. Hierdoor kan het beenmerg van een patiënt met aplastische anemie de voorraad beenmergstamcellen opnieuw opbouwen, waardoor het aantal bloedcellen stijgt.

Gewoonlijk wordt ATG toegediend via IV-infusie in een ader gedurende 8-12 uur per dag, gedurende 4 dagen. Het schema hangt af van uw behoeften, het type ATG dat wordt gebruikt en de voorkeur van uw arts of ziekenhuis. Van geen enkel schema is aangetoond dat het beter is dan het andere.

Hoe goed werkt het?

Wanneer alleen gebruikt, verbetert ATG ongeveer de helft van de tijd het bloedbeeld voor patiënten met aplastische anemie. Bij gebruik met ciclosporine verbetert ATG het bloedbeeld in ongeveer 7 van de 10 gevallen. Wanneer ook een bloedplaatjesgroeifactor genaamd eltrombopag (Promacta®) wordt gegeven, zien meer dan 7 op de 10 mensen een verbeterd bloedbeeld.

Als het werkt, stopt ATG gewoonlijk de noodzaak van bloedtransfusies binnen 3 maanden. Volledig succes kan ten minste 9 maanden duren. Sommige patiënten kunnen aanvankelijk reageren, maar kunnen later terugvallen en een andere behandeling nodig hebben.

Wat zijn vaak voorkomende bijwerkingen?

Bij het ontvangen van de behandeling zijn enkele veelvoorkomende bijwerkingen:

  • Rillingen
  • Koorts
  • netelroos
  • Misselijkheid
  • Braken
  • Diarree
  • Duizeligheid
  • Hoofdpijn

Deze bijwerkingen verdwijnen meestal na de behandeling.

Paard versus konijn ATG

ATG wordt gemaakt door menselijke witte bloedcellen (T-cellen) in een paard of konijn te injecteren en de geproduceerde antilichamen te extraheren. Een recente studie uitgevoerd door de National Institutes of Health (NIH) vond dat ATG afkomstig van paarden een betere algemene respons opleverde bij patiënten met aplastische anemie. Met andere woorden, patiënten die ATG van paarden gebruikten, hadden een verhoogde bloedtelling en de tellingen bleven langer op peil in vergelijking met patiënten die ATG van konijn kregen. Lees meer over deze studie


Orgaanafwijzing

Transplantatieontvangers ervaren hierdoor vaak orgaanafstoting. "Afwijzing" betekent dat het immuunsysteem van het lichaam de cellen van het donororgaan aanvalt en erop reageert alsof ze schadelijk zijn. Medicijnen die het immuunsysteem afremmen (immunosuppressiva genoemd) zijn essentieel voor ontvangers van transplantaten, omdat ze afstoting voorkomen en behandelen. Door de ontdekking van immunosuppressiva - en de vooruitgang die nog steeds wordt geboekt - kunnen veel ontvangers van een transplantatie een langer en gezonder leven leiden.

Niettemin creëert immunosuppressie een nieuwe reeks problemen. Mensen met een onderdrukt immuunsysteem zullen hun getransplanteerde organen minder snel afstoten, maar zijn ook minder goed in staat om schadelijke 'indringers' af te weren. Dit maakt ze kwetsbaar voor infecties en sommige vormen van kanker. Immunosuppressiva (ook wel "antirejection drugs" genoemd) kunnen ook andere bijwerkingen veroorzaken. Artsen gebruiken verschillende combinaties van medicijnen en werken aan het handhaven van een delicaat evenwicht bij elke patiënt, om te proberen de kans te verkleinen dat een orgaan wordt afgestoten.


Waarom griepvaccins mensen niet lang beschermen?

Het jaarlijkse griepvaccin redt levens en spaart veel mensen van een ernstige ziekte. Daarom promoten en subsidiëren regeringen en werkgevers het gebruik ervan. Maar het is nauwelijks een ideaal vaccin, dat zo'n bescherming biedt die snel verslijt. Een nieuwe, unieke studie, die vandaag in Science is gepubliceerd, helpt deze tekortkomingen te verklaren: een belangrijk celtype verborgen in het beenmerg dat snel actief wordt nadat de vaccinatie binnen een paar maanden vervaagt, ontdekten onderzoekers. De ontdekking zou kunnen leiden tot nieuwe strategieën om de houdbaarheid van het vaccin te vergroten.

De beste vaccins, zoals die tegen mazelen, rubella en difterie, bieden bijna 100% levenslange bescherming. Griepvaccins komen echter vaak niet precies overeen met het snel evoluerende griepvirus, dus hun effectiviteit verandert elk jaar: in de Verenigde Staten tussen 2009 en 2019 varieerde het van een dieptepunt van 19% tot een maximum van 60%. En de bescherming neemt snel af: als u in een gematigde regio van de wereld woont en de injectie in de vroege herfst krijgt, kan de immuniteit voor het einde van die winter verdwijnen.

Om het duurzaamheidsprobleem beter te begrijpen, ging Rafi Ahmed, een immunoloog aan de Emory University School of Medicine, in op een type B-cel die zich in het beenmerg bevindt en wiens rol Ahmed in 1996 heeft helpen ontdekken. B-cellen maken antilichamen die zich kunnen hechten aan en virussen uitschakelen. Ahmed concentreerde zich op een type B-cel genaamd beenmergplasmacellen (BMPC's), die continu antilichamen produceren na een infectie of vaccinatie. Zogenaamde geheugen B-cellen produceren ook antilichamen en worden op dezelfde manier gemaakt, maar in tegenstelling tot BMPC's pompen ze de beschermende eiwitten niet constant uit. In plaats daarvan, zoals hun naam al aangeeft, worden geheugen B-cellen die zijn getraind om een ​​specifiek virus te herkennen, alleen ingeschakeld wanneer ze er opnieuw aan worden blootgesteld. Het duurt enkele dagen na een infectie om hoge niveaus van antilichamen te produceren - een nadeel bij griep, dat snel ziekte kan veroorzaken.

Tot verbazing en ongeloof van velen toonde de groep van Ahmed in 1996 aan dat sommige BMPC's vele jaren kunnen leven, wat betekent dat ze in theorie langdurige immuniteit zouden kunnen verlenen. Of griepvaccins hoge niveaus van BMPC's veroorzaken en zo ja, of de cellen de langlevende variant zijn, was echter een mysterie.

Ahmed en collega's onderzochten herhaaldelijk het beenmerg en het bloed van 53 vrijwilligers tussen 20 en 45 jaar oud in de weken en maanden voor en nadat ze griepvaccins kregen. (Sommige mensen namen deel aan meer dan één griepseizoen.) Het onderzoek was niet leuk voor de deelnemers: het verwijderen van vocht uit een bot is een uitdagende en pijnlijke procedure waarbij het bekkenbeen wordt doorboord met een speciale naald. "De logistiek... was erg moeilijk en ik denk dat niemand ooit nog hetzelfde zal proberen", zegt Ahmed.

Rino Rappuoli, hoofdwetenschapper bij GlaxoSmithKline Vaccines, zegt dat hij geen ander onderzoek kent waarin beenmerg werd bemonsterd voor vaccinonderzoek. "Rafi's werk is geweldig en baanbrekend", zegt Rappuoli.

De onderzoekers vonden pieken van BMPC's specifiek voor influenza 4 weken na immunisatie. Maar na 1 jaar waren de nieuwe cellen vrijwel verdwenen. Rappuoli en anderen zijn hier niet bijzonder door verrast, maar verwelkomen het bewijsmateriaal. "Deze bevinding sluit mooi aan bij de waargenomen snel afnemende [bloed]-antilichaamtiters en afnemende bescherming bij mensen na het krijgen van het griepvaccin", zegt Adam Wheatley, een immunoloog aan de Universiteit van Melbourne. "Het is een heel mooi stukje werk."

De studie "helpt het landschap te bepalen" van de slechte duurzaamheid van het griepvaccin, zegt Mark Slifka, een immunoloog bij het Oregon National Primate Research Center die zijn Ph.D. met Ahmed meer dan 20 jaar geleden, maar was niet betrokken bij dit werk. "Ze hebben de steen afgebroken om te begrijpen waarom de immuunrespons van korte duur is", zegt Slifka.

Maar Slifka denkt dat de door vaccins gestimuleerde BMPC-populatie waarschijnlijk een klein deel van de langlevende cellen bevat, die in deze studie niet zijn ontdekt, die meer duurzame bescherming zouden kunnen bieden. De manier om hun aanwezigheid te vergroten, is door het systeem zo te gebruiken dat het in het algemeen meer BMPC's maakt, zegt hij. Een mogelijke manier om dit te doen is met adjuvantia, toevoegingen aan vaccins die irriterend werken en de immuunrespons versterken. Het kan ook helpen om de hoeveelheid virale eiwitten in de vaccins te verhogen, zegt hij.

De eerste griepvaccins, ontwikkeld in de jaren 1940, gebruikten adjuvantia. Ze bevatten gedode griepvirussen, gemengd met een water-in-olie-emulsie die 'onvolledige Freund's' wordt genoemd. Maar het adjuvans veroorzaakte zweren op de injectieplaats, dus werd het verwijderd uit latere vaccins. Om ongewenste reacties verder te verminderen, stopten de onderzoekers ook met het injecteren van het hele gedode virus en vervingen ze het door alleen de oppervlakte-eiwitten van het virus. De resulterende vaccins hadden minder virale eiwitten en geen immuunversterkende middelen. Deze vaccins, die tegenwoordig veel worden gebruikt, veroorzaken veel minder bijwerkingen, maar ze brachten hoge kosten met zich mee, zegt Slifka, die vorig jaar een overzichtsartikel publiceerde waarin deze punten werden benadrukt. "We hebben de immunogeniciteit en de duurzaamheid van de reactie beschadigd."

Maar de afgelopen 2 decennia hebben verbeterde adjuvantia hun weg gevonden naar gelicentieerde vaccins. Een vernieuwd griepvaccin met een olie-in-water-adjuvans - het water beschermt de olie en maakt het veiliger - wordt sinds 1997 in Italië gebruikt en werd in respectievelijk 2000 en 2015 goedgekeurd door Europese en Amerikaanse regelgevers. Maar of het langdurige BMPC's kan veroorzaken, is onduidelijk. Niemand in het onderzoek van Ahmed ontving dit product - toen het project begon, had het niet eens een licentie in de Verenigde Staten - wat 'jammer' is, zegt Rappuoli.

"Het is helemaal gek" dat de meest gebruikte griepvaccins geen adjuvans bevatten, zegt Ahmed. “Ik hoop dat er dingen zullen veranderen in de wereld van het griepvaccin en dat je over 10 jaar geen vaccins zonder adjuvans zult krijgen. Dit is al jaren aan de gang. Het is moeilijk om de sector te veranderen.”


Adaptieve immuniteit en Treg Cellen

treg cellen spelen een belangrijke rol bij het mediëren van immuunsuppressie van anti-tumor immuuncellen. In niet-tumorgene omgevingen, Tregs zijn meestal betrokken bij het voorkomen van auto-immuniteit (156). tregs zijn een subpopulatie van CD4-T-cellen en kunnen worden onderverdeeld in twee groepen op basis van hun ontwikkelingsoorsprong. Thymus afgeleide Tregs ontwikkelen zich na antigeenpresentatie door epitheelcellen van de thymus en worden gekenmerkt door expressie op hoog niveau van de transcriptiefactor Forkhead Fox P3 (FoxP3) (157). Daarentegen perifeer geïnduceerde Tregs differentiëren in de periferie bij antigeenpresentatie en herkenning door naïeve conventionele CD4 + T-cellen. IL-10- en TGF-β-signalering leveren een belangrijke bijdrage aan de ondersteuning van de inductie van perifeer geïnduceerde Tregs die een verwaarloosbare FoxP3-expressie hebben (158). Studies hebben aangetoond dat er een hoge instroom van T . isregs voornamelijk van thymus-oorsprong, goed voor 25% van de tumor-infiltrerende lymfocyten (159, 160). De overvloed aan Tregs wordt geassocieerd met een slechte prognose, omdat ze het tumorcytokine-milieu verschuiven naar immunosuppressie (161). Deze verbeterde immunosuppressie wordt bereikt door Tregs vermogen om de functie van infiltrerende T-cellen te beperken door de productie van IL-12 te voorkomen (162). De hoge instroom van Tregs in GBM is waarschijnlijk te wijten aan CCL22 en CCL2 uitgescheiden door GBM, omdat ze binden aan CCR4 dat gewoonlijk tot expressie wordt gebracht door Tregs (163, 164).

Immuuncontrolepunt

Immuuncontrolepunten zijn co-stimulerende en co-remmende routes die de functie van het immuunsysteem beperken. Deze regulerende routes onderdrukken de activering en proliferatie van T-cellen, waardoor de immuunresponsen beperkt blijven tot het handhaven van zelftolerantie, wat voorkomt dat het immuunsysteem zelfcellen aanvalt (165). Een immuuncontrolepunt dat betrokken is bij GBM-immuunontduiking is geprogrammeerde celdood eiwit 1 ligand (PD-L1), een transmembraan glycoproteïne van de B7-familie co-stimulerende moleculen (166). PD-L1 wordt gewoonlijk niet tot expressie gebracht in het CZS, daarom is de aanwezigheid ervan op deze locatie geassocieerd met een pathologische of tumorverwekkende omgeving (167). PD-L1 wordt geactiveerd door binding aan het door de receptor geprogrammeerde celdood-eiwit 1 (PD-1) om zijn remmende effect uit te oefenen (168). In GBM onderdrukt activering van PD-L1 de proliferatie en functie van in de tumor aanwezige cytotoxische T-cellen, die anders de tumorcellen zouden vernietigen. PD-L1 kan ook T . verbeterenreg activiteit die een pro-tumorigene micro-omgeving zal bevorderen (168) (Figuur 3).

Verschillende immuuncellen brengen PD-L1 tot expressie in GBM, zoals CD4 + en CD8 + T-cellen (169). TAM brengt PD-L1 tot expressie op hun oppervlak, terwijl het de expressie van PD-L1 op GBM-cellen bevordert (166). Van genetische veranderingen is ook aangetoond dat ze bijdragen aan PD-L1-expressie, aangezien het verlies van het PTEN-tumorsuppressorgen de expressie van PD-L1 op glioomcellen verhoogt (170). Het expressiepatroon van PD-L1 is positief gecorreleerd met glioomgraad en is ook geassocieerd met een slechte overleving van GBM-patiënten (169). Een studie in muizenglioomcellijn heeft aangetoond dat het remmen van PD-L1 met antilichamen op glioomcellen in combinatie met radiotherapie duidelijke overlevingsvoordelen heeft (171). PD-L1-expressie bleek afhankelijk te zijn van IL-6-remming van IL-6-signalering, verminderde expressie van PD-L1, wat leidde tot verhoogde overleving en verminderde tumorgroei in orthotopisch muizenglioommodel (85).

Cytotoxisch T-lymfocyt-antigeen 4 (CTLA-4) is een ander immuuncheckpointmolecuul dat een rol speelt bij GBM-immuunontduiking, omdat het de vroege stadia van T-lymfocytactivering moduleert. CTLA-4 wordt uitgedrukt op geactiveerde T-cel en Treg in een tumormicro-omgeving (172). Het richten op CTLA-4 in glioommodellen met anti-CTLA-4-antilichamen bleek nuttig bij het omkeren van immuunontduiking. Deze studie toonde een toename in overleving op lange termijn, verhoogde weerstand tegen Treg gemedieerde onderdrukking en verhoogde proliferatie van CD4 + CD25 − T-cellen (172).

Ondanks verschillende biologische en klinische benaderingen, waaronder de Nobelprijs voor de blokkade van immuuncheckpoints bij kankerimmunotherapie van 2018, is geen specifieke immuuntherapiebehandeling voor GBM succesvol geweest in fase III of gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken vanwege ofwel een gebrek aan positieve respons, of vanwege neven- effecten (173). Enkele van de klinische onderzoeken die geen significant overlevingsvoordeel lieten zien, zijn onder meer nivolumab (anti-PD-1) en ipilimubab (anti-CTLA-4) bij terugkerende GBM (174) nivolumab vs. TMZ en bestralingstherapie bij nieuw gediagnosticeerde GBM (175 ) en nivolumab in combinatie met TMZ en bestralingstherapie bij nieuw gediagnosticeerde GBM (176).

Andere opkomende thema's in kankerimmunotherapie zijn onder meer remming van VEGF om angiogenese en vasculaire permeabiliteit te verminderen, en op kankervaccin gebaseerde therapie zoals het gebruik van DC's om T-cellen te activeren (173). De algehele overleving en progressievrije overleving bleken verhoogd te zijn bij nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten die TMZ, GM-CSF en gericht cytomegalovirus (CMV) met DC's kregen (177). Er is gevonden dat CMV-eiwitten tot expressie worden gebracht in GBM, maar niet in normaal hersenweefsel, en dit is gebruikt om een ​​specifieke T-cel-immuunrespons te genereren om GBM-tumorcellen te lyseren (178). Een gerandomiseerde vervolgstudie bij GBM-patiënten liet een significante progressievrije en algehele overleving zien bij patiënten die CMV-specifieke DC-vaccinatie kregen (179). Een ander opwindend thema betreft het gebruik van CART-celtherapie (chimeer-antigeenreceptor T-celtherapie), waarbij immuunreceptoren specifiek zijn ontworpen om een ​​immuunrespons te genereren wanneer ze worden geconfronteerd met tumoreiwitten (180). Een onderzoek bij terugkerende GBM-patiënten, gericht op een type EGF, met behulp van CART-celtherapie, bleek een immuunrespons op gang te brengen op de plaats van het glioom, inclusief infiltratie door Treg cellen (181). Deze voorstudie is de eerste bij mensen en betrof 10 patiënten met terugkerende GBM. Ze werden behandeld met een enkele perifere dosis autologe T-cellen gericht op EGFR-variant III, die wordt aangetroffen bij ongeveer 30% van de GBM-patiënten en geassocieerd is met een slechtere prognose (182). Deze specifieke CART-celtherapie bleek veilig te zijn, het toegediende product bereikte de tumorplaats in de hersenen en bleek ook antitumoractiviteit te bewerkstelligen door de expressie van EGFR-variant III te verminderen (Figuur 3).

Glioma stamachtige cellen (GSC's)

Kankerstamcelhypothese heeft betrekking op de aanwezigheid van cellen met stamcelachtige eigenschappen in de micro-omgeving van de tumor (d.w.z. cellen die het vermogen hebben om te differentiëren in verschillende cellijnen of om nieuwe tumoren of resistentie tegen behandeling te genereren) (183). Men denkt dat de GBM-micro-omgeving dergelijke cellen bevat die GSC's worden genoemd en die eigenschappen bezitten van zelfvernieuwing, pluripotentie of het vermogen om gedifferentieerde celtypen te veroorzaken, en resistentie tegen meerdere geneesmiddelen en bestralingstherapie. De aanwezigheid van GSC's in GBM werd voor het eerst ontdekt door Singh et al., en sindsdien hebben talrijke onderzoeken naar de micro-omgeving van GBM hun rol aangetoond bij therapeutische resistentie, tumormigratie en -invasie, het vermogen om te metastaseren en het voortdurende onderhoud van stamcelachtige staat van cellen (35, 184).

Van GSC's wordt aangenomen dat ze het vermogen hebben om aan een immuunrespons te ontsnappen door de expressie van MHC klasse I neerwaarts te reguleren, wat leidt tot het falen van de activering van cytotoxische T-cellen (185). Een van de belangrijke mechanismen is dat PD-L1 aanwezig is op extracellulaire blaasjes (aan lipiden gebonden blaasjes die worden uitgescheiden door cellen die ook exosomen en microvesikels worden genoemd) die worden uitgescheiden door GBM-cellen, die de T-celreceptor blokkeren door anti-CD3, waardoor de activering en proliferatie van CD4 + en CD8 + T-cellen (186). Van GSC's is ook aangetoond dat ze de immuunrespons ontwijken door de productie en infiltratie van T . te verhogenreg cellen (83), en door het verhogen van de niveaus van TGF-β geproduceerd door TAM, die op hun beurt de niveaus van TGF-β verhogen, waardoor MHC II en het daaropvolgende antigeenverwerkingsmechanisme naar beneden worden gereguleerd, waardoor T-cel-anergie wordt veroorzaakt ( 187). Van GSC's is bekend dat ze TAM . aantrekken in vitro via CCL2 en periostine (188) en door secretie van cytokinen TGF-β en CSF, waarvan bekend is dat ze TAM polariseren tot immunosuppressieve modus (88).

Van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) in de GBM-micro-omgeving

Een van de belangrijkste kenmerken van GBM is de overvloed aan van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) in de micro-omgeving van de tumor, die grotendeels de ziekteprognose bepaalt door immuunonderdrukkende functies. MDSC's zijn de belangrijkste componenten van het aangeboren immuunsysteem die in wezen afkomstig zijn van de uit beenmerg afgeleide cellen. Het is significant dat infiltraties van MDSC's in de micro-omgeving van GBM-tumoren duidelijk geassocieerd waren met onderdrukking van cytotoxische T-cellen (189, 190). Een recente studie toonde aan dat MDSC's de functies van het CD4-T-celgeheugen aanzienlijk verlammen bij GBM-patiënten (191). Bovendien toonden bevindingen in GBM-muizenmodellen aan dat farmacologische targeting van MDSC's door Sunitinib resulteerde in een significant verhoogd aantal CD3-CD4-T-cellen in de micro-omgeving van de tumor (189, 190). Bovendien leidde de uitputting van MDSC's tot verbeterde overleving van dieren en verhoogde T-celactivering in de PBMC's van GBM-patiënten (189, 190). Binnen GBM vormen GSC's het belangrijkste neoplastische compartiment, dat de immuunonderdrukkende functies aanzienlijk moduleert door rekrutering van niet-neoplastische componenten zoals MDSC's, TAM's en Tregs in de micro-omgeving van de tumor (192�). Eerdere studies hebben gemeld dat GSC's intrinsieke factoren zoals IL-10, IL-4Rα en TGF-β produceren om M2-macrofagen en activering van Treg cellen voor een effectieve immunosuppressieve functie (188, 192, 194�). In solide tumoren spelen cel-intrinsieke factoren van het neoplastische compartiment een sleutelrol bij het werven van TAM's en MDSC's voor ziekteprogressie. CC-chemokine CCL2 (MCP1) is bijvoorbeeld de meest voorkomende chemokine, die significant correleerde met een slechte prognose bij GBM-patiënten (130, 197). Genetische uitputting van CCL2 in het muizenmodel is geassocieerd met verminderde infiltraties van MDSC's in de GBM-micro-omgeving (198). CCL2-uitputting leidde tot een significante rekrutering van cytotoxische T-cellen in de micro-omgeving van de tumor, wat resulteerde in onderdrukking van de glioomgroei (198). De immunosuppressieve functies van CCL2 worden gemedieerd door zijn binding aan CCR2- en CCR4-receptoren, die voornamelijk tot expressie worden gebracht op Tregs en MDSC's in GBM, respectievelijk. Bovendien leidt een hoge expressie van CCL2 in de GBM-micro-omgeving tot infiltratie van Treg cellen, MDSC's en TAMS, wat vervolgens wordt geassocieerd met een slechte GBM-prognose (130, 163, 198). GSC's produceren macrofaagmigratieremmende factor (MIF), die MDSC's rekruteert voor immunosuppressieve functies en GSC-proliferatie (195). Bovendien vertegenwoordigen TAM's en MDSC's tot 50% in het immuuncompartiment van met name GBM-micro-omgevingen, MDSC's zijn de belangrijkste bron van TGF-β en PD-L1 (191, 199, 200). Vanuit klinisch oogpunt kan het richten op de CCL2-CCR-as, MIF en PD-L1 dus mogelijk effectieve therapieën bieden voor GBM-patiënten.

Helaas hebben de resultaten van recente klinische onderzoeken naar immuuntherapieën bij GBM geen veelbelovende resultaten opgeleverd. Daarom worden momenteel gepersonaliseerde immunotherapie in combinatie met chemo-radiotherapiestrategieën voor GBM-patiënten overwogen. In lijn hiermee bevestigden de bevindingen van de meest recente preklinische studie dat het combineren van immunostralingstherapie die uitsluitend gericht was op MDSC's en TAM's, resulteerde in een verbeterde overleving in vergelijking met het monotherapiecohort (194, 201). Gezamenlijk kan interferentie met zowel cel-intrinsieke factoren van neoplastische compartimenten als immunosuppressieve componenten (bijv. MDSC's) van de micro-omgeving van de tumor een effectieve strategie bieden om GBM-progressie te blokkeren en weerstand tegen conventionele therapieën te overwinnen.


Immunologische gevolgen van PS-homeostase, auto-immuniteit en kanker

De externalisatie van PS op apoptotische cellen dient als een uitstekend eet-me-signaal voor efferocytose en maakt de gecontroleerde eliminatie mogelijk van beschadigde, geïnfecteerde, geactiveerde of verouderde cellen die anders potentieel schadelijke cellulaire inhoud zouden vrijgeven. De translocatie van fosfolipiden in celmembranen, bijvoorbeeld PS-blootstelling op het celoppervlak en cardiolipine-translocatie in de mitochondriale membranen, zijn sleutelgebeurtenissen in de beginfasen van apoptose en correleren met andere belangrijke kenmerken van stervende cellen, waaronder blebbing van plasmamembraan, cel krimp, verlies van mitochondriaal membraanpotentiaal, caspase-activering, chromatinecondensatie, DNA-fragmentatie en hermodellering van het cytoskelet. Gezamenlijk zijn deze gebeurtenissen genetisch geprogrammeerd en worden ze gekenmerkt door niet-inflammatoire en niet-immunogene resultaten die tolerantie behouden. Het is inderdaad al bijna twee decennia bekend dat apoptotische cellen sterk immunosuppressief zijn. 37 Daarentegen, als de klaring van apoptotische cellen faalt, kunnen ze het stadium van secundaire necrose binnengaan, een aandoening die betrokken is bij de etiologie 38 en pathologie 39 van chronische inflammatoire auto-immuunziekten. Het is ook bekend dat post-apoptotische overblijfselen in de kiemcentra van lymfeklieren kunnen dienen als selectieantigenen voor B-cellen die autoreactiviteit hebben verkregen tijdens het proces van somatische mutatie. 38 IgG-auto-antilichamen die secundaire necrotische cellen (SNEC) of apoptotische celbindende liganden herkennen, kunnen stille klaring verschuiven naar ontsteking. 40

At the tissue and systemic level, the rapid non-inflammatory and non-immunogenic clearance of apoptotic cells involves at least three kinds of interrelated pathways that signal (i) ‘find me’, (ii) ‘eat me’, and (iii) ‘tolerate me’. With respect to ‘find me’ or attraction signals, apoptotic cells actively release chemo-attractants recruiting phagocytes to the site of cell death. The best understood of these factors involve phospholipids such as lysophosphatidylcholine and sphingosine-1-phosphate as well as other mediators (e.g., nucleoside triphosphate with purinergic receptor Y, CX3CL1/fractalkine, endothelial monocyte-activating polypeptide II, and dimeric ribosomal protein S19 with G-protein coupled receptor CD88 and thrombospondin-1 (reviewed in ref. 41)). At the same time, secreted ‘stay away signals’ that repel neutrophils, limit the immunogenic damage caused by degranulation. 42 Together, these signals ensure that a phagocytic system is available in the neighborhood of dying cells. Indeed, all of the major phagocytic cell types that is, macrophages, DCs, Kupffer cells, microglia, and alveolar macrophages have receptors for apoptotic find-me signals, ensuring that secondary necrosis, and the ensuing immunogenic outcomes resulting from the rupture of the plasma membrane, is minimized.

PS is one of the primary apoptotic cell ligands that provides eat-me signals to phagocytes. Upon recruitment, phagocytes recognize PS directly or indirectly through cell–cell interactions mediated by specific bridging or adapter molecules recruited to the surfaces of dying cells. Macrophages recognize additional abnormal cell characteristics such as elevated lateral mobility of PS 11 or modifications of the glycocalyx. 43 These interactions initiate signaling pathways that rearrange the actin cytoskeleton thereby enabling the engulfment of apoptotic cells. 44

Finally, the rapid and effective removal of apoptotic cells by phagocytes is crucial for prevention of an undesirable inflammatory response and maintenance of an anti-inflammatory status during homeostasis (‘tolerogenic signals’), a term that has sometimes been called silent apoptosis to convey immune downregulation. In contrast to the uptake of pathogens or FcR-mediated phagocytosis, engulfment of apoptotic cells does not induce inflammatory cytokine production. Instead, engulfed apoptotic cells induce the secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 (IL-10) and TGF-β and simultaneously decrease the secretion of the inflammatory cytokines TNF-α, IL-1β, and IL-12. 37, 45 Moreover, in vitro experiments have shown that the production of TGF-β, considered a central player in the anti-inflammatory responses of phagocytes, is increased following efferocytosis. Indeed, phagocytes that engulf PLB-985 cells, human monomyelocytes that do not express PS during apoptosis, fail to produce TGF-β, whereas incubation of the phagocytes with PS liposomes, or PS directly transferred onto the PLB-985 surface membranes, restored TGF-β secretion. 45 This indicates that PS functions as an immune-suppressing mediator during the clearance of apoptotic cells.


Enzymen

Enzymes and Biochemical Reactions

Most chemical reactions within organisms would be impossible under the conditions in cells. For example, the body temperature of most organisms is too low for reactions to occur quickly enough to carry out life processes. Reactants may also be present in such low concentrations that it is unlikely they will meet and collide. Therefore, the rate of mostbiochemical reactions must be increased by a catalyst. EEN katalysator is a chemical that speeds up chemical reactions. In organisms, catalysts are called enzymen. Essentially, enzymes are biological catalysts.

Like other catalysts, enzymes are not reactants in the reactions they control. They help the reactants interact but are not used up in the reactions. Instead, they may be used over and over again. Unlike other catalysts, enzymes are usually highly specific for particular chemical reactions. They generally catalyze only one or a few types of reactions.

Enzymes are extremely efficient in speeding up reactions. They can catalyze up to several million reactions per second. As a result, the difference in rates of biochemical reactions with and without enzymes may be enormous. A typical biochemical reaction might take hours or even days to occur under normal cellular conditions without an enzyme, but less than a second with an enzyme.

Belang van enzymen

Enzymes are involved in most of the biochemical reactions that take place in organisms. About 4,000 such reactions are known to be catalyzed by enzymes, but the number may be even higher. Enzymes allow reactions to occur at the rate necessary for life.

In animals, an important function of enzymes is to help digest food. Digestive enzymes speedup reactions that break down large molecules of carbohydrates, proteins, and fats into smaller molecules the body can use. Without digestive enzymes, animals would not be able to break down food molecules quickly enough to provide the energy and nutrients they need to survive.


The blood cells in the body's immune system help protect against harmful substances. Examples include bacteria, viruses, toxins, cancer cells, and blood and tissue from outside the body. These substances contain antigens. The immune system produces antibodies against these antigens that enable it to destroy these harmful substances.

When you have an autoimmune disorder, your immune system does not distinguish between healthy tissue and potentially harmful antigens. As a result, the body sets off a reaction that destroys normal tissues.

The exact cause of autoimmune disorders is unknown. One theory is that some microorganisms (such as bacteria or viruses) or drugs may trigger changes that confuse the immune system. This may happen more often in people who have genes that make them more prone to autoimmune disorders.

An autoimmune disorder may result in:

  • The destruction of body tissue
  • Abnormal growth of an organ
  • Changes in organ function

An autoimmune disorder may affect one or more organ or tissue types. Areas often affected by autoimmune disorders include:

  • Blood vessels
  • Connective tissues glands such as the thyroid or pancreas
  • Gewrichten
  • Muscles
  • Red blood cells
  • Huid

A person may have more than one autoimmune disorder at the same time. Common autoimmune disorders include: