Informatie

Wat zijn chemische kandidaten voor replicatormoleculen?


ik heb gelezenegoïstisch gendoor Richard Dawkins en het idee is dat er willekeurig een molecuul werd gesynthetiseerd dat de eigenschap had als er genoeg 'materialen' zijn om een ​​kopie van zichzelf te construeren - dat zou het geval zijn. En toen maakte het een heleboel kopieën en toen begonnen kopieën te muteren en uiteindelijk kwamen we bij DNA in ons.

In zijn boek zegt hij nooit welk molecuul de originele replicator is.

Wat zijn chemische kandidaten voor originele replicatormoleculen?


Er is geen juist antwoord, zoals je zegt waar we het over hebben kandidaten . er zijn veel sterke theorieën over de oorsprong van zelfreplicators. RNA-wereld was een sterke kandidaat sinds de laatste experimenten die suggereren dat er een goede kans is dat sommige moleculen die een eenvoudigere structuur hebben dan RNA, een kans zouden hebben om zelfreplicaties uit te voeren. er zijn ook sterke theorieën zoals:

1.Prionen die worden geleverd door ruimtedoelen en meteorieten.

2. De oorsprong van het leven kan het gevolg zijn van laag-energetische elektronenreacties in de ruimte:

http://phys.org/news/2016-06-life-result-low-energy-electron-reactions.html


eerste zelfreplicator nagebouwd in lab:

RNA, of iets dat er erg op lijkt, is lange tijd een sterke kandidaat geweest als het eerste zelfreplicerende molecuul in de oorsprong van het leven. Dit komt omdat het zowel chemische reacties kan katalyseren als genetische informatie kan dragen. Maar chemici moesten eerst uitleggen hoe een groot, complex molecuul zoals RNA zich spontaan kon vormen om het proces te starten. Dat hadden ze gedaan voor sommige, maar niet alle componenten van het RNA-molecuul.

https://www.newscientist.com/article/2088006-building-blocks-of-lifes-first-self-replicator-recreated-in-lab/

De oorsprong van replicators en reproducers:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1664675/

je kunt ook het onderwerp :The RNA World and the Origins of Life uit het boek bekijken:

Moleculaire biologie van de cel door Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al.


na al dit artikel was zo innovatief voor mij. Ik denk dat het een goede verklaring is voor zelfreplicatie van moleculen die eenvoudiger zijn dan RNA.

http://www.nanowerk.com/nanotechnology-news/newsid=40896.php

"Het model van Maslov en Tkachenko stelt zich een soort regelmatige cyclus voor waarin de omstandigheden op een voorspelbare manier veranderen, zeg maar de overgang tussen dag en nacht. Stel je een wereld voor waarin complexe polymeren overdag uiteenvallen en zich 's nachts herstellen. De aanwezigheid van een sjabloonstreng betekent dat het polymeer zichzelf weer in elkaar zet precies zoals het de avond ervoor was. Dat zelfreplicatieproces betekent dat het polymeer informatie over zichzelf van de ene generatie op de volgende kan doorgeven. Dat vermogen om informatie door te geven is een fundamentele eigenschap van het leven "


Wat zijn chemische kandidaten voor replicatormoleculen? - Biologie

De eerste voorouder van al het leven was een zichzelf vermenigvuldigende entiteit die in staat was te evolueren, maar die moet veel eenvoudiger zijn geweest dan een cel, dat wil zeggen een moleculaire replicator.

Recent werk over RNA-polymerase-ribozymen ondersteunt de opvatting dat de moleculaire replicator van RNA was gemaakt en dat er geen ander molecuul nodig was (de RNA-wereld).

De RNA-wereld wordt uitgedaagd door het feit dat een zelfreplicerend RNA-polymerase-ribozym nog moet worden aangetoond en dat er weinig bewijs voor het bestaan ​​ervan wordt gezien in het leven van vandaag, evenals problemen in de manier waarop de overgang van RNA-alleen naar RNA-eiwitwereld had kunnen gebeuren.

Een moleculaire replicator met twee componenten - RNA en peptide - overwint deze problemen en past mogelijk beter.

Evolutie vereist zelfreplicatie. Maar wat was de allereerste zelfreplicator die rechtstreeks voorouder was van al het leven? De momenteel populaire RNA World-theorie wijst deze rol alleen toe aan RNA, maar lijdt aan een aantal schijnbaar hardnekkige problemen. In plaats daarvan suggereren we dat de zelfreplicator uit zowel peptiden als nucleïnezuurstrengen bestond. Een dergelijke nucleopeptide-replicator is beter haalbaar, zowel in het licht van de replicatiemachinerie die momenteel in cellen wordt aangetroffen, als in het licht van de complexiteit van het evolutionaire pad dat nodig is om ze te bereiken. Recent theoretisch en wiskundig werk ondersteunt dit idee en biedt een blauwdruk voor toekomstig onderzoek.


Rotaxane legt de lat hoger voor zelfreplicerende chemische systemen

Wetenschappers in het VK en Maleisië hebben een zelfassemblerend rotaxaan gemaakt dat zichzelf kan repliceren. Het resultaat kan leiden tot de ontwikkeling van autonome chemische systemen die cellulaire processen nabootsen.

American Chemical Society

Tijdens zelfreplicatie vormt een 1,3-dipolaire cycloadditie een nieuwe rotaxaandraad

Het leven is bedreven in het getrouw reproduceren van complexe moleculen zoals DNA en veel onderzoeksgroepen proberen soortgelijke fenomenen in het laboratorium na te bootsen met behulp van een bibliotheek van synthetische chemicaliën. 'Zelfreplicatieprocessen zijn inherent interessant vanuit het oogpunt van biologie, aangezien de zelfreplicatie van moleculen (dwz DNA) de chemische basis van het leven is', merkt Steve Goldup op, een organische syntheseonderzoeker van de Universiteit van Southampton, VK, die niet bij het werk betrokken was.

Maar het is erg moeilijk gebleken om de manier te kopiëren waarop dergelijke complexe moleculen zichzelf repliceren met alleen laboratoriumchemicaliën. 'We hebben een oeuvre gepubliceerd... waarin we kleine moleculen hebben gemaakt die zichzelf kunnen kopiëren', zegt Douglas Philp van de Universiteit van St. Andrews. ‘Alleen al een klein molecuul hebben dat zichzelf repliceert, is niet … uiteindelijk erg complex.’

Philp en zijn collega's wilden een ingewikkelde synthetische replicator maken om aan te tonen dat het ooit mogelijk zou kunnen zijn om een ​​chemisch netwerk te bouwen dat zich zou kunnen gedragen als een protocel - een eenvoudig zelfreplicerend lichaam dat een opstap naar het leven zou kunnen zijn. Voor de groep was de ideale kandidaat hiervoor een rotaxaan - een haltervormige verbinding die door een cyclisch molecuul wordt geregen.

Philp legt uit dat de initiële synthese van een rotaxaan ‘vrij conventioneel’ is. Vaak wordt een draadmolecuul vastgehouden in een macrocyclus voordat dit pseudorotaxaan aan elk uiteinde wordt afgesloten via een eenvoudige functionaliseringsreactie. Maar in dit scenario zijn beide uiteinden inert en kunnen ze replicatie niet vergemakkelijken.

American Chemical Society

De imidegroep van de rotaxaanstopper initieert het zelfreplicatieproces

De oplossing was om ervoor te zorgen dat een van de uiteinden als reactieve site fungeert. 'Je hebt dus effectief een rotaxaan met een lineaire component met twee stoppers', zegt Philp. ‘Een van de stoppers is inert … en de andere stopper repliceert eigenlijk.’ Onder deze omstandigheden konden Philp en zijn collega's een pseudorotaxaan produceren met een macrocyclisch amide erop geregen. De reactieve kap is een nitron, dat ook als initiator voor replicatie fungeert en met behulp van twee herkenningsmoleculen, amidopyridine en carbonzuur, kan het rotaxaan worden gekopieerd van de bestaande pseudorotaxaan-steiger. De bouwstenen voor deze steigers werden gesynthetiseerd in een aantal verschillende oplossingen, waarbij de draad en rotaxaan beide werden geconstrueerd in gedeutereerd chloroform.

Hoewel het rotaxaan zichzelf kan repliceren, zijn er enkele problemen geweest met de hoeveelheid rotaxaan die uiteindelijk kan worden gegenereerd. Philp legt uit dat de macrocyclus kan reageren met het nitron en elke verdere replicatie kan blokkeren: 'Als het dat doet, is het systeem feitelijk dood omdat het nitron het reactieve deel is en niet kan reageren.'

Het feit dat het team van Philp in de eerste plaats een zelfreplicerend rotaxaansysteem heeft gecreëerd, ongeacht de inefficiënties, is volgens Goldup een veelbelovend teken. 'Het voorbeeld hier verlegt de grenzen van wat tot nu toe is aangetoond in kunstmatige reactiesystemen', vertelt Goldup Chemie Wereld. ‘Het implementeren van zelfreplicatie in deze systemen brengt het idee van een autonome chemische nanotechnologie een (heel kleine) stap dichterbij.’


Communautair metabolisme

De gemeenschappelijke voorouder van de nu bestaande cellijnen (eukaryoten, bacteriën en archaea) kan heel goed een gemeenschap van organismen zijn geweest die gemakkelijk componenten en genen uitwisselden. Het zou hebben ingehouden:

  • Autotrofen die organische verbindingen uit CO2 produceerden, hetzij fotosynthetisch, hetzij door anorganische chemische reacties
  • Heterotrofen die organische stoffen verkregen door lekkage van andere organismen
  • Saprotrofen die voedingsstoffen van rottende organismen hebben opgenomen
  • Fagotrofen die voldoende complex waren om deeltjesvormige voedingsstoffen, inclusief andere organismen, te omhullen en te verteren.

De eukaryote cel lijkt te zijn geëvolueerd uit een symbiotische gemeenschap van prokaryotische cellen. Het lijkt erop dat DNA-dragende organellen zoals mitochondriën en chloroplasten overblijfselen zijn van respectievelijk oude symbiotische zuurstofademende bacteriën en cyanobacteriën, waarbij ten minste een deel van de rest van de cel mogelijk afkomstig is van een voorouderlijke archaïsche prokaryote cel. Dit concept wordt vaak de endosymbiotische theorie genoemd, maar kan misschien beter als een hypothese worden beschouwd. Er is nog steeds discussie over de vraag of organellen zoals het hydrogenosoom dateren van vóór de oorsprong van mitochondriën, of? vice versa: zie de waterstofhypothese voor de oorsprong van eukaryote cellen.

Hoe de huidige afstammingslijnen van microben uit deze gepostuleerde gemeenschap zijn geëvolueerd, is momenteel onopgelost, maar onderworpen aan intensief onderzoek door biologen, gestimuleerd door de grote stroom nieuwe ontdekkingen die voortkomen uit de genoomwetenschap. [4]


Resultaten

We hebben een systematische simulatiestudie uitgevoerd om de effecten te onthullen van het veranderen van de modelparameters die cruciaal zijn voor het naast elkaar bestaan ​​van de replicatoren. Aangezien de gemiddelde-veldbenadering (d.w.z. de goed gemengde versie) van het MRM-systeem niet naast elkaar bestaat (zie [24]), zijn de ruimtelijke aspecten van het huidige model van cruciaal belang vanuit het oogpunt van systeempersistentie en stabiliteit. We hebben onze interesse gericht op drie parameters die zijn onderverdeeld in twee groepen: die met betrekking tot 1) de mobiliteit van replicatoren (de grootte van de replicatieomgeving (R), en mobiliteit van replicators op het oppervlak, NS) en 2) op metaboliet/monomeer diffusie aan het oppervlak (de grootte van metabole buurten, H). Andere parameters werden gedurende de simulaties constant gehouden. Rooster grootte was L =�󗌀 simulaties zijn gestart met N =𠂔 replicatortypes willekeurig toegewezen aan 80% van de sites op t =𠂐. De vervalsnelheid was NS =𠂐.2, de claim van lege sites voor het leeg blijven was Ce =𠂒.0, en de replicatiesnelheden van de vier verschillende replicatortypen waren k1 =𠂓.0, k2 =𠂕.0, k3 =𠂗.0 en k4 =𠂙.0. In simulaties met aanwezige parasitaire replicators was de parasiet het vierde type dat werd toegevoegd aan de gemeenschap van drie metabolisch samenwerkende replicators. De replicatiesnelheid van de parasiet was kP =𠂙.0.

Het model is gecodeerd in C, samengesteld met gcc (GNU C-compiler 4.4.5) en draaien onder Linux (Debian 6.0.1). Voor elke parameterset hebben we 5 herhalingsruns gemaakt met verschillende willekeurige nummerreeksen. De conclusies van een lange reeks batchsimulaties zijn de volgende:

De effecten van lokale monomeerproductie/consumptie en beperkte replicatordiffusie

Figuur  2 toont simulatieresultaten van de MRM op verschillende groottes van de replicatieomgeving (R) en de metabole buurt (H), met verschillende waarden van de replicatordiffusieparameter (NS) bij een vaste systeemgrootte (N =𠂔). De belangrijkste effecten die te zien zijn in figuur  2 zijn:

Coëxistentie van metabole replicators als de functie van replicatordiffusie (NS), metabool (H) en replicatie (R) buurtgrootte. De panelen van de figuur verschillen in het aantal diffusiestappen per generatie: Paneel EEN: NS =𠂐, Paneel B: NS =𠂑, Paneel C: NS =𠂔 en paneel NS: NS =�. x- en ja-assen zijn de afmetingen van metabole buurten (H) en replicatiebuurten (R) respectievelijk (N: von Neumann buurt 3: 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 en 37: 37휷 Moore buurten). De grijstinten komen overeen met de gemiddelde replicatordichtheden (%) op het hele raster aan het einde van de simulaties (d.w.z. voor t =𠂑.000). De getallen in de panelen geven co-existente/uitgestorven replicasimulaties aan van de vijf herhalingen met dezelfde parameterset en verschillende pseudo-willekeurige nummerreeksen.

a) systeempersistentie en totale replicatorpopulatiedichtheden zijn afhankelijk van alle drie de ruimtegerelateerde modelparameters (R, H en NS)

b) het vergroten van de omvang van de replicatiebuurt (R) of replicatordiffusie (NS) of beide zijn gunstig voor persistentie en bevolkingsdichtheid

c) persistentie en bevolkingsdichtheid volgen een optimaal verloop met de grootte van de metabole buurt (H): te klein en te groot H zijn beide fataal voor het systeem

d) persistente systemen bereiken een hoge bevolkingsdichtheid

e) de resultaten zijn robuust met betrekking tot persistentie: 5 herhalingsruns leveren bijna altijd (met slechts een enkele uitzondering) dezelfde uitkomst op (met lage standaarddeviaties): ofwel altijd persistentie of altijd extinctie, afhankelijk van de feitelijke parameterset. Merk op dat de replicatorpopulaties hun evenwichtsdichtheid bereiken tijdens de simulaties van elk 1.000 generaties.

Het effect van ruimtelijke parameters op de maximaal haalbare systeemomvang

We hebben het MRM-systeem getest op het maximale aantal metabole replicatortypen (d.w.z. de grootste systeemgrootte) Nmax= q) die naast verschillende parametersets kunnen bestaan. De resultaten zijn samengevat in figuur  3 , met de volgende conclusies:

Het maximale aantal naast elkaar bestaande metabole replicators als functie van replicatordiffusie (NS), metabool (H) en replicatie (R) buurtgrootte. De panelen van de figuur verschillen in het aantal diffusiestappen per generatie: Paneel EEN: NS =𠂐 , Paneel B: NS =𠂑, Paneel C: NS =𠂔 en paneel NS: NS =� x- en ja-assen zijn de afmetingen van metabole buurten (H) en replicatiebuurten (R) respectievelijk (N: von Neumann buurt 3: 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 en 37: 37휷 Moore buurten). De getallen in de panelen tonen het maximale aantal naast elkaar bestaande typen metabole replicators (Nmax= q) voor de gegeven parameterset. Andere parameters: PNS =𠂐.2, Ce =𠂒.0, kl =𠂓.0 +𠂒.0l (l =𠂐, . max). (max. is het maximale aantal replicators dat kan worden gezien binnen een vierkant op het paneel).

F) Q volgt een cursus met stijgende R, H en NS vergelijkbaar met die van systeempersistentie en totale bevolkingsdichtheid bij N =𠂔: toenemend R en NS zijn gunstig, te laag en te hoog H zijn nadelig voor het maximale aantal co-existente replicators

g) binnen het geteste parameterbereik kan de grootste systeemgrootte oplopen tot ongeveer Nmax =� verschillende replicatortypes onder optimale omstandigheden.

Het effect van parasieten

Figuur  4 toont de resultaten van een reeks simulaties waarbij alle parameters zijn ingesteld op exact dezelfde waarden als in de simulaties die Figuur  2 produceerden, behalve dat de 4e replicator parasitair is: hij draagt ​​niet bij aan het metabolisme bij allemaal, maar gebruikt het product van het metabolisme – dwz monomeren – voor zijn eigen replicatie (Figuur  1 B). De parasiet is de snelste van de vier typen in replicatie, met kP =𠂙.0 (vergeleken met k1 =𠂓.0, k2 =𠂕.0 en k3 =𠂗.0 van de samenwerkende typen). Figuur  4 suggereert de volgende conclusies:

Het naast elkaar bestaan ​​van metabole replicators en een parasitaire als de functie van replicatordiffusie (NS), metabool (H) en replicatie (R) buurtgrootte. De panelen van de figuur verschillen in het aantal diffusiestappen per generatie: Paneel EEN: NS =𠂐, Paneel B: NS =𠂑, Paneel C: NS =𠂔 en paneel NS: NS =�. x- en ja-assen zijn de afmetingen van metabole buurten (H) en replicatiebuurten (R) respectievelijk (N: von Neumann buurt 3: 3൳, 5: 5൵, 7: 7൷, 25: 25휥 en 37: 37휷 Moore buurten). De grijstinten komen overeen met de gemiddelde replicatordichtheden (%) op het hele raster aan het einde van de simulaties (d.w.z. voor t =𠂑.000). De getallen in de panelen geven co-existente/uitgestorven replicasimulaties aan van de vijf herhalingen met dezelfde parameterset en verschillende pseudo-willekeurige nummerreeksen. Het derde getal is het aantal herhaalde simulaties waarin de parasiet is uitgestorven.

h) het vervangen van een metabole medewerker door een parasiet doet niet veel schade aan het metabolische systeem als geheel: het parameterbereik van coëxistentie wordt niet kleiner. (In feite breidt het in dit geval uit, maar dit komt door de gelijktijdige afname van de systeemgrootte van N =𠂔 naar N =𠂓 – zie de Discussie voor uitleg)

i) bij zeer kleine metabolische buurtgroottes kan de parasiet volledig uit het metabolische systeem worden verwijderd

j) het vergroten van de mobiliteit van de replicators (d.w.z. grotere waarden van NS en/of R) bevoordeelt de parasiet in termen van overlevingskansen en evenwichtsovervloed, maar zelfs bij hoge replicatormobiliteit is de parasiet niet in staat om metabole medewerkers uit te sluiten en het metabolische systeem te ruïneren

k) het geparasiteerde metabolische systeem is ook robuust met betrekking tot persistentie: slechts enkele grensgevallen wijken af ​​van eenduidige coëxistentie of eenduidige extinctie in 5 replicasimulaties.


In de celcyclus kijken

De ontwikkeling van chemische hulpmiddelen en remmers van kleine moleculen maakt de resolutie van kritieke cellulaire processen met hoge ruimtelijke en temporele precisie mogelijk.

Cellen, zoals alle levende wezens, worden geboren, interageren met de omgeving en sterven uiteindelijk. Het veld van de celbiologie heeft historische wortels op het gebied van microscopie, waardoor deze processen met hoge resolutie kunnen worden gevisualiseerd. Benaderingen om celdeling, cellulaire interacties en dood te veranderen, vaak door genetische en biochemische middelen, zijn echter achtergebleven in hun vermogen om ruimtelijke en temporele verstoring met precisie mogelijk te maken. Chemische biologie is zeer geschikt om verbeterde instrumenten te ontwikkelen die de manipulatie van cellulaire processen met de gewenste resolutie mogelijk maken. In dit themanummer bieden we een verzameling stukken die zich richten op deze kruising van chemische benaderingen met celbiologie en benadrukken hoe deze interface nieuwe inzichten kan onthullen.

Eukaryotische cellen worden geboren uit een enkele oudercel door een reeks tijdelijk gedefinieerde fasen die mitose worden genoemd. In het bijzonder ondergaat de oudercel een delingsproces waarbij twee dochtercellen worden geproduceerd, die elk een enkele set chromosomen erven. Elke mitotische fase wordt gereguleerd door een dynamische en complexe reeks eiwitassemblages, en celbiologie en chemische hulpmiddelen zijn essentieel geweest bij het definiëren van de moleculaire en regulerende basis van deze complexen. Aangezien veel celdelingsgebeurtenissen plaatsvinden op de tweede of minuutschaal, bieden kleine moleculen voordelen ten opzichte van genetische verstoringen in termen van omkeerbaarheid en temporele controle. Vroege studies maakten gebruik van algemene mitotische remmers zoals colchicine en taxol, die de spilfunctie verstoorden en cellen in bepaalde mitotische stadia stopten. Deze reagentia misten echter een gedefinieerd moleculair doelwit, waardoor hun vermogen om de functie van een individuele mitotische component te onderzoeken, werd beperkt.

Chen en Lampson bespreken recente vorderingen met het gebruik van kleine moleculen om specifieke celcyclusregulatoren te remmen die complexe interacties onthullen die niet worden waargenomen met andere soorten verstoringen. Een voorbeeld is apcin, dat zich richt op het APC/C E3-ubiquitine-ligasecomplex, dat normaal gesproken mitotische exit bevordert. Een studie van apcin onthulde tegengestelde effecten door een andere regelgevende context, zoals hoge activiteit van het controlepunt van de spilassemblage. Bovendien beschrijven Chen en Lampson de ontwikkeling van chemische hulpmiddelen zoals optogenetische chemische dimerisatoren die celcyclusregulatoren naar bepaalde chromosoomgebieden met blootstelling aan blauw licht kunnen leiden. Recent werk waarbij deze dimerisatoren werden gebruikt om de CENP-E-kinetochoormotor naar chromosomen te sturen, ondersteunde een rol van CENP-E als een kritische motor die chromosomen naar de spilevenaar stuurt.

Tijdens zijn leven interageert een cel met zijn omgeving, vooral met naburige cellen. Nauwkeurige cel-tot-cel communicatie is vereist voor veel fysiologische processen zoals weefselvorming, en dit brengt complexe en tijdelijke interacties tussen celoppervlaktemoleculen met zich mee. Een eerder commentaar stelde de noodzaak voor van chemische hulpmiddelen om deze intracellulaire netwerken te detecteren, te verstoren en te reconstrueren. Sinds die tijd hebben vorderingen op het gebied van microscopie, chemische tagging en celtechnologie vooruitgang op dit gebied mogelijk gemaakt, samengevat in een Review door Bechtel et al. Chemische-biologische benaderingen hebben essentiële vooruitgang mogelijk gemaakt, bijvoorbeeld een strategie voor nabijheidsbiotinylering om unieke peptiden te identificeren die door bepaalde celtypen worden uitgescheiden, een door licht induceerbaar ruimtelijk nabijheidssysteem dat eiwitten op naburige cellen wijzigt en het gebruik van onnatuurlijke aminozuurtechnologie om een ​​schakelaar te construeren voor chimere antigeenreceptor T-cellen die een interactie aangaan met celoppervlaktumorspecifieke antigenen.

Als reactie op schadelijke cellulaire of omgevingscondities kan een cel verschillende vormen van dood ondergaan, variërend van apoptose tot ferroptose, die elk worden gedefinieerd door unieke morfologische kenmerken en moleculaire markers. Ferroptose is een niet-apoptotisch type celdood dat zich onderscheidt door de ophoping van ijzerafhankelijke membraanlipidehydroperoxiden, resulterend in membraanbreuk. Gezien de zware lipidenafhankelijkheid en betrokkenheid van hydroxylradicalen, is de studie van ferroptosis goed gediend door chemische biologische benaderingen. CRISPR-genoomscreening en lipidomics hebben kritische mediatoren van ferroptose geïdentificeerd, zoals cytochroom P450-oxidoreductase en fosfatidylethanolamines. Massaspectrometriebenaderingen hebben de detectie van geoxideerde fosfatidylethanolaminen in ferroptotische cardiomyocyten met verbeterde resolutie mogelijk gemaakt, terwijl high-throughput kleine-molecuulprofileringsstudies kandidaten voor chemische modulatie hebben onthuld. Met name het gebruik van een high-throughput time-lapse celdood beeldvormingstest maakte profilering mogelijk van verbindingen zoals rapamycine en PI3K-remmers die ferroptosis direct of indirect veranderen.

Een andere vorm van celdood is necroptose, die reageert op apoptotische stimuli, maar waarbij geen apoptotische regulatoren zoals caspases betrokken zijn. Net als studies over ferroptosis, heeft de chemische biologie geholpen bij het begeleiden van nieuwe mechanistische inzichten en hulpmiddelen voor het veranderen van necroptosis. Een van de eerste artikelen die in ons tijdschrift werd gepubliceerd, definieerde de necroptose-route door identificatie van een remmer genaamd necrostatine-1, die gericht was op de kritische regulator RIPK3. RIPK3 rekruteert de pseudokinase mixed lineage kinase domain-like (MLKL) naar necrosomen. De recente generatie van monolichamen, die synthetische bindende eiwitten zijn, tegen specifieke conformaties van MLKL onthulde dat een conformationele overgang nodig is voor MLKL-activering.

Beschadigde cellulaire organellen en eiwitten moeten op de juiste manier worden verwijderd om de cellulaire homeostase te behouden in een proces dat autofagie wordt genoemd. Autofagie omvat het opslokken van cellulaire lading in een structuur die een autofagosoom wordt genoemd en die versmelt met lysosomen, wat resulteert in degradatie van de lading. Whitmarsh-Everiss en Laraia bespreken recente ontwikkelingen in de identificatie van activatoren en remmers van verschillende stappen van dit proces. Met name kleine-molecuulremmers die zich richten op valosine-bevattend eiwit (VCP), een ATPase dat autofagie initieert, onthulden een nieuwe interactie van VCP met een ander autofagie-eiwit, Beclin-1.

Ondanks de geboekte vooruitgang blijven de grote en kleine momenten van de levensduur van een cel grotendeels verborgen en zijn ze rijp om ontdekt te worden. We voorzien dat chemische biologie een centrale rol zal blijven spelen in de ontwikkeling van tools en reagentia om deze verborgen en bekende momenten verder op te helderen. We hopen dat de stukken in dit nummer meer partnerschappen zullen inspireren en motiveren die het veld vooruit helpen en nieuwe ontdekkingen mogelijk maken.


Wetenschappers creëren kleine RNA-molecule met grote implicaties voor de oorsprong van het leven

Een extreem klein RNA-molecuul gemaakt door een team van de Universiteit van Colorado in Boulder kan een belangrijke reactie katalyseren die nodig is om eiwitten, de bouwstenen van het leven, te synthetiseren. De bevindingen kunnen een substantiële stap zijn in de richting van het begrijpen van "de oorsprong van het aardse leven", stelt de hoofdonderzoeker.

Het kleinste RNA-enzym waarvan ooit bekend is dat het een cellulaire chemische reactie uitvoert, wordt beschreven in een paper gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences. Het artikel is geschreven door Rebecca Turk, afgestudeerde student aan de CU, onderzoeksmedewerker Nataliya Chumachenko en professor Michael Yarus van de afdeling moleculaire, cellulaire en ontwikkelingsbiologie.

Cellulair RNA kan honderden of duizenden van zijn structurele basiseenheden hebben, nucleotiden genoemd. Het team van Yarus concentreerde zich op een ribozym - een vorm van RNA die chemische reacties kan katalyseren - met slechts vijf nucleotiden.

Tom Blumenthal, een professor en voorzitter van de MCDB-afdeling, merkte op dat Tom Cech, een Nobelprijswinnaar en vooraanstaand professor in de chemie en biochemie aan de CU, en professor Norman Pace van MCDB, onafhankelijk van elkaar ontdekten dat RNA als een enzym kan werken en chemische reacties. Dat "baanbrekende werk" is door Yarus voortgezet, zei Blumenthal.

Omdat eiwitten complex zijn, is een vervelende vraag waar de eerste eiwitten vandaan kwamen, zei Blumenthal. "Het lijkt er nu op dat de eerste katalytische macromoleculen RNA-moleculen kunnen zijn, omdat ze wat eenvoudiger zijn, waarschijnlijk vroeg in de vorming van de eerste levensvormen zouden bestaan ​​​​en in staat zijn chemische reacties te katalyseren zonder dat er eiwitten aanwezig zijn," zei hij. .

"In dit artikel heeft de Yarus-groep de verbazingwekkende ontdekking gedaan dat zelfs een extreem klein RNA op zichzelf een sleutelreactie kan katalyseren die nodig zou zijn om eiwitten te synthetiseren," zei Blumenthal. "Niemand had verwacht dat een RNA-molecuul zo klein en eenvoudig zou zijn om zoiets ingewikkelds te kunnen doen."

De bevinding voegt gewicht toe aan de "RNA World" -hypothese, die stelt dat het leven op aarde is geëvolueerd uit vroege vormen van RNA. "Mike Yarus is een van de sterkste voorstanders van dit idee geweest en zijn laboratorium heeft er de afgelopen twee decennia het sterkste bewijs voor geleverd", zei Blumenthal.

Yarus merkte op dat de RNA World-hypothese gecompliceerd werd door het feit dat RNA-moleculen moeilijk te maken zijn. "Dit werk laat zien dat RNA-enzymen veel kleiner hadden kunnen zijn, en daarom veel gemakkelijker te maken onder primitieve omstandigheden, dan iemand had verwacht."

Als heel eenvoudige RNA-moleculen zoals het product van het Yarus-lab chemische reacties in de oerstoofpot van de aarde hadden kunnen versnellen, is de kans veel groter dat RNA biochemische reacties onder primitieve omstandigheden zou kunnen sturen en versnellen.

Vóór de komst van RNA, geloven de meeste biologen, was er een eenvoudigere wereld van chemische replicators die alleen maar meer van zichzelf konden maken, gezien de grondstoffen van die tijd, zei Yarus.

"Als er zo'n soort minikatalysator bestaat, een 'zuster' van degene die we beschrijven, zou de wereld van de replicators ook een grote stap dichterbij komen en we zouden echt het gevoel hebben dat we de eerste dingen op aarde die konden Darwinistische evolutie ondergaan," zei Yarus.

"Met andere woorden, we hebben misschien een substantiële stap gezet in de richting van de oorsprong van het aardse leven", zei hij. "Houd er echter rekening mee dat de kleine replicator niet is gevonden en dat het bestaan ​​ervan zal worden bepaald door experimenten die nog niet zijn gedaan, misschien nog niet zijn ingebeeld."

"Dr. Yarus heeft een innovatieve benadering toegepast op de belangrijkste vraag hoe complexe processen zijn ontstaan", zegt Michael Bender, een bioloog die toezicht houdt op de beurzen voor eiwitsynthese bij het National Institutes of Health's National Institute of General Medical Sciences. "Door aan te tonen dat een klein segment van RNA een belangrijke stap van eiwitsynthese kan uitvoeren, heeft deze studie het bewijs geleverd dat fundamentele, eiwit-gemedieerde cellulaire processen mogelijk zijn voortgekomen uit op RNA gebaseerde mechanismen."

Het werk van Yarus wordt ondersteund door een subsidie ​​van $ 415.610 van de NIH. In 2008 werd hij benoemd tot fellow van de American Association for the Advancement of Science voor 'verdienstelijke inspanningen om de wetenschap of de toepassingen ervan te bevorderen'.


1. Inleiding

Ondanks de enorme ontwikkelingen in de moleculaire biologie in de afgelopen halve eeuw, lijkt de biologie in een conceptuele impasse te zijn beland. Woese [1] vatte zowel de aard als de omvang van het probleem vast met zijn opmerking: "Biologie wordt tegenwoordig in principe niet beter begrepen dan natuurkunde een eeuw of zo geleden. In beide gevallen heeft de leidende visie zijn einde, en in beide, een nieuwe, diepere, meer stimulerende weergave van de werkelijkheid is (of was) nodig." De kwestie die door Woese naar voren wordt gebracht, is een fundamentele kwestie: het ontstaan ​​en de aard van biologische organisatie begrijpen en de holistische, in plaats van alleen de moleculaire aard van de biologie aan de orde stellen. Kauffman [2] drukte de moeilijkheid in enigszins andere bewoordingen uit: ". we kennen veel van de onderdelen en veel van de processen. Maar wat een cel levend maakt, is ons nog steeds niet duidelijk. Het centrum is nog steeds mysterieus." In feite blijft de provocerende vraag, "Wat is leven?", meer dan een halve eeuw geleden door Schrödinger [3] gesteld, onopgelost, een bron van eindeloze discussies. Dus, ondanks de recente dramatische inzichten in het moleculaire karakter van levende systemen, blijft de biologie van de 21e eeuw worstelen met de essentie van de biologische realiteit.

De kern van de identiteitscrisis van de biologie ligt in de problematische relatie met de twee wetenschappen die zich bezighouden met levenloze materie: natuurkunde en scheikunde. Terwijl het voortdurende debat over de rol van reductionistisch denken in de biologie een voorbeeld is van de moeilijkheden op methodologisch niveau, manifesteert de problematische relatie zich buiten kwesties van methodologie en wetenschapsfilosofie. Inderdaad, de antwoorden op twee fundamentele vragen, die essentieel zijn voor het begrijpen van de levensvraag, blijven frustrerend buiten bereik. Ten eerste, hoe is het leven ontstaan, en ten tweede, hoe zou men een eenvoudig levend systeem kunnen synthetiseren? De biologie kan niet om deze vragen heen, want samen met het 'wat is leven?' vraag, ze vormen de drie toppen van de driehoek van holistisch begrip. Het kunnen beantwoorden van een van de vragen hangt af van het kunnen beantwoorden van de andere twee. Een coherente strategie voor de synthese van een levend systeem is niet mogelijk als men niet weet wat leven is, en men kan niet weten wat leven is als men de principes die het ontstaan ​​ervan bepalen niet begrijpt. Het aforisme van Richard Feynman (geciteerd in [4]) vatte de kwestie bondig samen: "Wat ik niet kan creëren, begrijp ik niet". Opmerkelijk is dat de wetten van de natuurkunde en de scheikunde, de twee wetenschappen die zich bezighouden met materiële structuur en reactiviteit, tot nu toe niet in staat zijn een adequate brug te slaan tussen de fysisch-chemische en biologische wereld.

Despite the above-mentioned difficulties we believe that the problem is resolvable, at least in principle. If the widely held view that life did emerge from inanimate matter is correct, it suggests that the integration of animate and inanimate matter within a single conceptual framework is an achievable goal. This is true regardless of our knowledge of the detailed historical path that led from inanimate to animate. The very existence of such a pathway would be proof for that. If indeed such a conversion did take place, it suggests that particular laws of physics and chemistry, whether currently known or not, must have facilitated that transformation, and therefore those laws, together with the materials on which they operated, can form the basis for understanding the relationship between these two fundamentally distinct material forms.

In this paper we wish to build on this way of thinking and to draw the outlines of a general theory of evolution, a theory that remains firmly rooted in the Darwinian landscape, but reformulated in physicochemical terms so as to encompass both biological and non-biological systems. Such a theory, first and foremost, rests on a basic assumption: that the physicochemical principles responsible for abiogenesis, the so-called chemical phase - the stage in which inanimate matter complexified into a simple living system - are fundamentally the same as those responsible for biological evolution, though for the biological phase these principles are necessarily dressed up in biological garb. Darwin would no doubt have drawn enormous satisfaction from such a proposal, one that attempts to integrate Darwinian-type thinking into the physicochemical world. However such a sweeping assumption needs to be substantiated. Accordingly our analysis is divided into two parts. In the first part we argue for the basis of that assumption, and in second part we attempt to describe key elements of that general theory, as well as the insights that derive from it, in particular with regard to the three central questions of biology, referred to above. The analysis draws heavily on data from the emergent research area termed by Günter von Kiedrowski, 'Systems Chemistry' [5, 6]. The essence of this emergent area is to fill the chemical void between chemistry and biology by seeking the chemical origins of biological organization.


Small Molecule Screening Center

The Small Molecule Screening Center enables the discovery of cutting-edge biology on Princeton's campus through the screening and innovation of small molecule compounds. Located in Frick Laboratory, the screening center collaborates with research groups in all areas of the biological sciences.

The Center’s unique compound collection and its screening capabilities make major contributions to various research activities, accelerating the identification of exceptional chemical probes in pioneering biological studies and potential therapeutic candidates of high impact.

The establishment of the screening center was made possible by the generous support from the Office of the Provost and founding contributions from the Departments of Chemistry, Molecular Biology and the Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics.

For more information about the research at the screening center and potential collaborations, contact Dr. Hahn Kim, Director of the Small Molecule Screening Center.


What are chemical candidates for replicator molecule? - Biologie

All articles published by MDPI are made immediately available worldwide under an open access license. No special permission is required to reuse all or part of the article published by MDPI, including figures and tables. For articles published under an open access Creative Common CC BY license, any part of the article may be reused without permission provided that the original article is clearly cited.

Feature Papers represent the most advanced research with significant potential for high impact in the field. Feature Papers are submitted upon individual invitation or recommendation by the scientific editors and undergo peer review prior to publication.

The Feature Paper can be either an original research article, a substantial novel research study that often involves several techniques or approaches, or a comprehensive review paper with concise and precise updates on the latest progress in the field that systematically reviews the most exciting advances in scientific literature. This type of paper provides an outlook on future directions of research or possible applications.

Editor’s Choice articles are based on recommendations by the scientific editors of MDPI journals from around the world. Editors select a small number of articles recently published in the journal that they believe will be particularly interesting to authors, or important in this field. The aim is to provide a snapshot of some of the most exciting work published in the various research areas of the journal.


Bekijk de video: contoh molekul SF4 (December 2021).