Informatie

Is er een ziekte bij volwassen mensen, behalve kanker, die het gevolg is van mutatie?


In alle milieuartikelen las ik over 3 effecten van mutagenen (zeg sigaret/naftaleen/ EtBr/ Colchicine/ ioniserende straling/ wat dan ook)…

1. direct effect op weefsels, anders dan mutatie, zoals brandwonden, verstikking, levercirrose, laesie in de longen enz. (geen directe relatie met mutatie)

2. Mutatie die de ontwikkeling van organen en intelligentie beïnvloedt, bij jongeren; en verborgen mutatie die geen invloed heeft op volwassenen maar die expressie vertoont (aangeboren afwijkingen) in toekomstig nageslacht.

en

3. Tumor en kanker.

Nu is mijn vraag, als een volwassene wordt blootgesteld aan mutageen; het enige zichtbare effect van mutatie (niet over brandwonden etc, over genetische mutatie gesproken)… op dat getroffen individu; of kanker is de enige mogelijke ziekte? of het is mogelijk om te gebeuren een ander soort genetische ziekte (niet over toekomst maar alleen voor die specifieke getroffene)


er moet nog iets gebeuren... zeg precies het tegenovergestelde ... ongecontroleerde apoptose die geleidelijk de hele getroffen persoon doodt (bijvoorbeeld).

of bijvoorbeeld door een genetische beschadiging is een persoon niet in staat celdeling uit te voeren, dus geen wondgenezing. Als een deel van het lichaam wordt afgesneden en het voor altijd open blijft, sluit het dan nooit af. (Ik heb nog nooit ergens gehoord of gelezen).

in plaats van celdood, ze zouden wat kunnenandere storingen, te. Leuk vinden bepaalde normale functie uitschakelen;, zeg gestopt vervoer- van een bepaald molecuul, of zeg een functie gestopt zoals kleurenzicht, of begin met afscheiden / accumuleren van sommige metabolieten op dezelfde manier als een aangeboren stofwisselingsfout?

Maar kan zoiets anders gebeuren dan kanker?


Voordat u uw vraag beantwoordt, een belangrijke opmerking. Niet alle neoplastische groei is kwaadaardig. Een mutatie kan resulteren in een goedaardige groei, wat een andere uitkomst is dan kanker. Niet al deze veranderingen in kanker. Bovendien kunnen bijna alle genetische ziekten ontstaan de novo als een kiembaanmutatie, en deze mutatie kan worden veroorzaakt door het mutageen in de omgeving, en zal daarom een ​​niet-neoplastisch resultaat zijn van een omgevingsmutatie. De lijst van dergelijke genetische ziekten is hier onmogelijk te repliceren.

Ervan uitgaande dat u niet-kwaadaardige ziekten met somatische (verworven) mutatie als een pathogenetische gebeurtenis vraagt, is hier een subset.

Sommige ziekten met bewezen somatische mutatie zijn:

Neurofibromatose 1 & 2
McCune-Albright
Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie
Incontinentia Pigmenti

Voor meer details, bekijk dit document hier.
Erickson RP. Somatische genmutatie en andere ziekten bij de mens dan kanker. Mutatieonderzoek / beoordelingen in mutatieonderzoek. 2003 31 maart;543(2):125-36.


Het verouderde methyloom en zijn relatie met kanker, veroudering en genetische variatie in de kiembaan bij mensen

Cellulaire veroudering is een stabiele stop van proliferatie en wordt beschouwd als een belangrijk onderdeel van processen die verband houden met carcinogenese en andere verouderingsgerelateerde fenotypen. Hier voeren we methyloomanalyse uit van actief delende en diep verouderende normale menselijke epitheelcellen.

Resultaten

We identificeren senescentie-geassocieerde differentieel gemethyleerde posities (senDMP's) uit meerdere experimenten met cellen van één donor. We vinden dat menselijke senDMP-epigenetische handtekeningen positief en significant gecorreleerd zijn met zowel kanker- als verouderingsgerelateerde methylatiedynamiek. We identificeren ook genetische varianten van de kiembaan, inclusief die geassocieerd met de p16INK4A-locus, die geassocieerd zijn met de aanwezigheid van in vivo sendDMP-handtekeningen. Belangrijk is dat we ook aantonen dat een enkele senDMP-handtekening effectief kan worden teruggedraaid in een nieuw ontwikkeld protocol voor omkering van voorbijgaande senescentie.

Conclusies

De signatuur van senDMP heeft een aanzienlijk potentieel voor het begrijpen van enkele van de belangrijkste (epi)genetische etiologische factoren die kunnen leiden tot kanker en ouderdomsziekten bij mensen.


Ziekteoverzicht

De voorgestelde herziene criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie voor de diagnose van polycythaemia vera (p. vera) vereisen twee hoofdcriteria en één minder belangrijk criterium of het eerste hoofdcriterium samen met twee minder belangrijke criteria.[1]

  1. Hemoglobine van meer dan 18,5 g/dL bij mannen, 16,5 g/dL bij vrouwen, of verhoogde rode bloedcelmassa van meer dan 25% boven de gemiddelde normaal voorspelde waarde.
  2. Aanwezigheid van JAK2 V617F of andere functioneel vergelijkbare mutaties, zoals de exon 12-mutatie van JAK2.
  1. Beenmergbiopsie toont hypercellulariteit met prominente erytroïde, granulocytische en megakaryocytische proliferatie.
  2. Serum erytropoëtine niveau onder normaal bereik.
  3. Endogene erytroïde kolonievorming in vitro.

Andere bevestigende bevindingen die niet langer nodig zijn voor de diagnose zijn: [2-4]

  • Zuurstofverzadiging met arterieel bloedgas groter dan 92%.
  • Splenomegalie.
  • Trombocytose (>400.000 bloedplaatjes/mm3).
  • Leukocytose (>12.000/mm3).
  • Leukocyten alkalische fosfatase (>100 eenheden bij afwezigheid van koorts of infectie).

Er is geen stadiëringssysteem voor deze ziekte.

Patiënten hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire en trombotische gebeurtenissen [5] en transformatie naar acute myeloïde leukemie of primaire myelofibrose. [6-8] Leeftijd ouder dan 65 jaar, leukocytose en een voorgeschiedenis van vasculaire gebeurtenissen (bloeding of trombose) zijn geassocieerd met een slechte prognose.[6,9,10] Patiënten jonger dan 40 jaar hebben een indolenter beloop, met minder trombotische gebeurtenissen of transformatie naar acute leukemie.[11]

Behandeling overzicht

De primaire therapie voor p. vera omvat intermitterende, chronische flebotomie om de hematocrietwaarde onder de 45% te houden. Deze aanbeveling werd bevestigd in een gerandomiseerde, prospectieve studie, die lagere percentages cardiovasculaire sterfte en ernstige trombose aantoonde met behulp van dit hematocrietdoel.[12,13] Het streefniveau voor vrouwen kan mogelijk zijn. lager moeten zijn (bijv. hematocriet <40%), maar er zijn geen empirische gegevens om deze aanbeveling te bevestigen.[14]

Complicaties van aderlaten zijn onder meer:

  • Progressieve en soms extreme trombocytose en symptomatologie gerelateerd aan chronisch ijzertekort, waaronder pica, angulaire stomatitis en glossitis.
  • Dysfagie die het gevolg is van slokdarmwebben (zeer zeldzaam).
  • Mogelijk spierzwakte.

Bovendien kan progressieve splenomegalie of pruritus die niet onder controle te houden is door antihistaminica, aanhouden ondanks controle van de hematocriet door aderlaten. (Zie de PDQ-samenvatting over pruritus voor meer informatie.) Als aderlaten onpraktisch wordt, kan hydroxyureum of interferon-alfa worden toegevoegd om de ziekte onder controle te houden.

De Polycythemia Vera-studiegroep wees willekeurig meer dan 400 patiënten toe aan aderlaten (target hematocriet <45), radio-isotoop fosfor 32 (32P) (2,7 mg/m 2 intraveneus elke 12 weken toegediend indien nodig), of chloorambucil (10 mg dagelijks oraal toegediend voor 6 weken, daarna dagelijks om de andere maand).[15] De mediane overleving voor de flebotomiegroep (13,9 jaar) en de radio-isotoop 32P-groep (11,8 jaar) was significant beter dan die van de chloorambucilgroep (8,9 jaar), voornamelijk vanwege excessieve late sterfte door leukemie of andere hematologische maligniteiten.[15] [Niveau van bewijs: 1iiA] Vanwege deze zorgen gebruiken veel clinici hydroxyurea voor patiënten die cytoreductieve therapie nodig hebben die wordt veroorzaakt door massale splenomegalie, een hoge aderlatingseis of overmatige trombocytose.[15]

In een gepoolde analyse van 16 verschillende onderzoeken resulteerde interferon-alfatherapie in het vermijden van aderlating bij 50% van de patiënten, waarbij 80% van de patiënten een duidelijke vermindering van splenomegalie ervoer. , bijwerkingen en parenterale toedieningsweg, maar in deze analyse werden geen gevallen van acute leukemie gezien. In een fase II-onderzoek (NCT01259856) werden 50 patiënten met p. vera die therapie met hydroxyurea nodig had en ofwel een ontoereikende respons of onaanvaardbare bijwerkingen had, kreeg gepegyleerd interferon alfa-2a. Het volledige responspercentage was 22% en het partiële responspercentage was 38%, met slechts 14% stopzettingspercentage vanwege bijwerkingen.[17][Niveau van bewijs: 3iiiDiv]

Patiënten die therapie met hydroxyurea nodig hadden maar ofwel een ontoereikende respons of onaanvaardbare bijwerkingen hadden, werden willekeurig toegewezen aan ruxolitinib of standaardtherapie (interferon, chloorambucil of busulfan). Ruxolitinib zorgde voor een betere controle van hematocriet (60% vs. 20% P < .001), vermindering van het miltvolume (38% vs. 1% P < .001) en vermindering van de symptoomscore met 50% (49% vs. 5% P < .001).[18][Bewijsniveau: 1iiDiv]

Bij patiënten die eerder werden behandeld met hydroxyureum, zijn ruxolitinib en interferon niet vergeleken in een gerandomiseerde studie.

Patiënten met pag. vera en geen splenomegalie bij wie hydroxyurea faalde, werden bestudeerd in een gerandomiseerde prospectieve studie met 173 deelnemers.[19] Patiënten werden willekeurig toegewezen aan ruxolitinib (de JAK2-remmer) versus de beste beschikbare therapie (zoals interferon, hogere doses hydroxyureum of geen behandeling). Hematocrietcontrole werd bereikt bij 62% van de met ruxolitinib behandelde patiënten versus 19% van de controles (hazard ratio, 7,28 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 3,43󈜗.45 P < .001).[19][Bewijsniveau: 1iiDiv]

In een Cochrane-review van twee gerandomiseerde onderzoeken onder 630 patiënten zonder duidelijke indicatie of contra-indicatie voor aspirine, hadden degenen die 100 mg aspirine kregen versus placebo een vermindering van fatale trombotische voorvallen, maar dit voordeel was niet statistisch significant (odds ratio, 0,20 95% BI , 0.03'82111.14).[20] Een retrospectieve beoordeling van 105 patiënten die een operatie ondergingen, documenteerde dat 8% van hen trombo-embolie had en 7% van hen ernstige bloedingen had met eerdere cytoreductie door flebotomie en postoperatieve subcutane heparine bij de helft van de patiënten.[21]

Er zijn richtlijnen ontwikkeld op basis van anekdotische rapporten voor de behandeling van zwangere patiënten met p. vera.[3]

Behandelingsopties omvatten het volgende:

  1. Aderlaten.[12]
  2. Hydroxyurea (alleen of met aderlaten).[14,15]
  3. Interferon-alfa [16,22-24] en gepegyleerd interferon-alfa.[17,25,26]
  4. Ruxolitinib.[19]
  5. In zeldzame gevallen kan chloorambucil of busulfan nodig zijn, vooral als interferon of hydroxyureum niet wordt verdragen, zoals vaak wordt gezien bij patiënten ouder dan 70 jaar.[2]
  6. Lage dosis aspirine ('8804100 mg) per dag, tenzij gecontra-indiceerd door ernstige bloedingen of maag-intolerantie.[9,20]

Huidige klinische onderzoeken

Gebruik onze geavanceerde zoekfunctie voor klinische onderzoeken om door NCI ondersteunde klinische onderzoeken naar kanker te vinden waarvoor nu patiënten worden ingeschreven. De zoekopdracht kan worden beperkt op basis van de locatie van het onderzoek, het type behandeling, de naam van het medicijn en andere criteria. Algemene informatie over klinische proeven is ook beschikbaar.

Referenties
  1. Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW: Het classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie uit 2008 voor myeloproliferatieve neoplasmata: orde uit de chaos. Kreeft 115 (17): 3842-7, 2009.  [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  2. Streiff MB, Smith B, Spivak JL: de diagnose en behandeling van polycythaemia vera in het tijdperk sinds de Polycythemia Vera Study Group: een overzicht van de praktijkpatronen van leden van de American Society of Hematology. Bloed 99 (4): 1144-9, 2002.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  3. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, et al.: Richtlijnen voor de diagnose, het onderzoek en de behandeling van polycytemie/erythrocytose. Br J. Haematol 130 (2): 174-95, 2005.
  4. Campbell PJ, Green AR: de myeloproliferatieve aandoeningen. N Engl J Med 355 (23): 2452-66, 2006.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  5. Hultcrantz M, Bj'246rkholm M, Dickman PW, et al.: Risico op arteriële en veneuze trombose bij patiënten met myeloproliferatieve neoplasmata: een populatiegebaseerd cohortonderzoek. Ann Intern Med 168 (5): 317-325, 2018.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  6. Marchioli R, Finazzi G, Landolfi R, et al.: Vasculair en neoplastisch risico bij een groot cohort van patiënten met polycythaemia vera. J Clin Oncol 23 (10): 2224-32, 2005.'
  7. Elliott MA, Tefferi A: Trombose en bloeding bij polycythaemia vera en essentiële trombocytemie. Br J Haematol 128 (3): 275-90, 2005.'
  8. Chait Y, Condat B, Cazals-Hatem D, et al.: Relevantie van de criteria die vaak worden gebruikt om myeloproliferatieve stoornis te diagnosticeren bij patiënten met splanchnische veneuze trombose. Br J Haematol 129 (4): 553-60, 2005.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  9. Finazzi G, Barbui T: hoe ik patiënten met polycythaemia vera behandel. Bloed 109 (12): 5104-11, 2007.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  10. Bonicelli G, Abdulkarim K, Mounier M, et al.: Leukocytose en trombose bij diagnose zijn geassocieerd met een slechte overleving bij polycythaemia vera: een populatie-gebaseerde studie van 327 patiënten. Br J Haematol 160 (2): 251-4, 2013.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  11. Boddu P, Masarova L, Verstovsek S, et al.: Patiëntkenmerken en uitkomsten bij adolescenten en jonge volwassenen met klassieke Philadelphia-chromosoom-negatieve myeloproliferatieve neoplasmata. Ann Hematol 97 (1): 109-121, 2018.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  12. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, et al.: Therapeutische aanbevelingen bij polycythaemia vera op basis van protocollen van Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 23 (2): 132-43, 1986.'
  13. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al.: Cardiovasculaire gebeurtenissen en intensiteit van de behandeling bij polycythaemia vera. N Engl J Med 368 (1): 22-33, 2013.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  14. Lamy T, Devillers A, Bernard M, et al.: Inapparent polycythemia vera: een niet-herkende diagnose. Am J Med 102 (1): 14-20, 1997.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  15. Kaplan ME, Mack K, Goldberg JD, et al.: langetermijnbeheer van polycythaemia vera met hydroxyurea: een voortgangsrapport. Semin Hematol 23 (3): 167-71, 1986.'
  16. Lengfelder E, Berger U, Hehlmann R: Interferon-alfa bij de behandeling van polycythaemia vera. Ann Hematol 79 (3): 103-9, 2000.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  17. Yacoub A, Mascarenhas J, Kosiorek H, et al.: Gepegyleerd interferon alfa-2a voor polycythaemia vera of essentiële trombocytemie die resistent of intolerant is voor hydroxyurea. Bloed 134 (18): 1498-1509, 2019.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  18. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al.: Ruxolitinib versus standaardtherapie voor de behandeling van polycythaemia vera. N Engl J Med 372 (5): 426-35, 2015.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  19. Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al.: Ruxolitinib voor de behandeling van onvoldoende gecontroleerde polycythaemia vera zonder splenomegalie (RESPONSE-2): een gerandomiseerde, open-label, fase 3b-studie. Lancet Oncol 18 (1): 88-99, 2017.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  20. Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, et al.: Bloedplaatjesaggregatieremmers voor polycythaemia vera en essentiële trombocytemie. Cochrane Database Syst Rev 4: CD006503, 2013.'160[Publicatieoverzicht]
  21. Ruggeri M, Rodeghiero F, Tosetto A, et al.: Resultaten na de operatie bij patiënten met polycythaemia vera en essentiële trombocytemie: een retrospectief onderzoek. Bloed 111 (2): 666-71, 2008.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  22. Silver RT: Langetermijneffecten van de behandeling van polycythaemia vera met recombinant interferon-alfa. Kreeft 107 (3): 451-8, 2006.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  23. Quint's-Cardama A, Kantarjian HM, Giles F, et al.: Gepegyleerde interferontherapie voor patiënten met Philadelphia-chromosoom-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen. Semin Thromb Hemost 32 (4 Pt 2): 409-16, 2006.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  24. Huang BT, Zeng QC, Zhao WH, et al.: Interferon '945-2b krijgt therapie met hoge aanhoudende respons voor gevorderde essentiële trombocytemie en polycythaemia vera met positieve JAK2V617F-mutatie. Leuk Res 38 (10): 1177-83, 2014.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  25. Quint's-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al.: Gepegyleerd interferon-alfa-2a levert hoge hematologische en moleculaire respons op bij patiënten met gevorderde essentiële trombocytemie en polycythaemia vera. J Clin Oncol 27 (32): 5418-24, 2009. [GEPUBLICEERD Samenvatting]
  26. Quint'225s-Cardama A, Abdel-Wahab O, Manshouri T, et al.: Moleculaire analyse van patiënten met polycythaemia vera of essentiële trombocytemie die gepegyleerd interferon'945-2a krijgen. Bloed 122 (6): 893-901, 2013.'160 [GEPUBLICEERD Samenvatting]

Naakte molratten en kanker

De naakte molrat is misschien moeilijk voor het oog, maar dit gravende knaagdier is van groot belang voor wetenschappers omdat het geen kanker krijgt. Naakte molratten kunnen ons ook iets leren over een lang leven. Gezien hun grootte zouden ze ongeveer even lang moeten leven als hun familielid de slaapmuis (ongeveer vier jaar), maar toch leven ze vaak zeven keer langer.

Uiterlijk is niet alles in de wereld van de biologie. Neil Bromhall/Shutterstock

Deze lelijke knaagdieren geven langzaam hun geheimen prijs aan wetenschappers en op een dag kunnen we misschien nieuwe therapieën ontwikkelen om kanker en ouderdomsziekten te verslaan.


Referenties

Zeviani, M. & Di Donato, S. Mitochondriale aandoeningen. Brein 127, 2153–2172 (2004).

Ivanov, P.L. et al. Mitochondriale DNA-sequentie heteroplasmie in de groothertog van Rusland Georgij Romanov stelt de authenticiteit vast van de overblijfselen van tsaar Nicolaas II. Natuur Genet. 12, 417–420 (1996).

Anderson, S. et al. Volgorde en organisatie van het menselijke mitochondriale genoom. Natuur 290, 457–465 (1981). Dit artikel beschrijft de volgorde en organisatie van humaan mtDNA - het eerste volledige mitochondriale genoom waarvan de sequentie moet worden bepaald.

Bibb, M.J., Van Etten, R.A., Wright, C.T., Walberg, M.W. & Clayton, D.A. Sequentie en genorganisatie van mitochondriaal DNA van muizen. Cel 26, 167–180 (1981).

Anderson, S. et al. Volledige sequentie van runder mitochondriaal DNA. Geconserveerde kenmerken van het mitochondriale genoom van zoogdieren. J. Mol. Biol. 156, 683–717 (1982).

Andrews, R.M. et al. Heranalyse en herziening van de Cambridge-referentiesequentie voor humaan mitochondriaal DNA. Natuur Genet. 23, 147 (1999). Een heranalyse van het originele menselijke placenta-DNA-monster gebruikt door Fred Sanger en collega's, met behulp van geautomatiseerde, fluorescente DNA-sequencing, waardoor een consensus menselijke mtDNA-sequentie (de 'revised Cambridge Reference Sequence') beschikbaar kon worden gemaakt.

Majamaa, K. et al. Epidemiologie van A3243G, de mutatie voor mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episodes: prevalentie van de mutatie bij een volwassen populatie. Ben. J. Hum. Genet. 63, 447–454 (1998).

Schaefer, A.M., Taylor, R.W., Turnbull, D.M. & Chinnery, P.F. De epidemiologie van mitochondriale aandoeningen - verleden, heden en toekomst. Biochim. Biofysica. Acta 1659, 115–120 (2004).

Wilson, F.H. et al. Een cluster van metabole defecten veroorzaakt door mutatie in een mitochondriaal tRNA. Wetenschap 306, 1190–1194 (2004).

Trifunovic, A. et al. Vroegtijdige veroudering bij muizen die defectief mitochondriaal DNA-polymerase tot expressie brengen. Natuur 429, 417–423 (2004). Dit rapport beschrijft een knock-in muismodel dat een proof-reading-deficiënte versie van PolgA, de katalytische subeenheid van mtDNA-polymerase, tot uitdrukking brengt, en biedt de eerste in vivo gegevens bij zoogdieren om een ​​oorzakelijk verband tussen mtDNA-mutaties en verouderingsfenotypen vast te stellen.

Muller-Hocker, J. Cytochrome C oxidase-deficiënte vezels in de ledemaatspier en het middenrif van de mens zonder spierziekte: een leeftijdsgebonden verandering. J. Neurol. Wetenschap. 100, 14–21 (1990).

Mootha, V.K. et al. PGC-1α-responsieve genen die betrokken zijn bij oxidatieve fosforylering worden gecoördineerd neerwaarts gereguleerd bij diabetes bij de mens. Natuur Genet. 34, 267–273 (2003).

Petersen, K.F. et al. Mitochondriale disfunctie bij ouderen: mogelijke rol bij insulineresistentie. Wetenschap 300, 1140–1142 (2003).

DiMauro, S. & Schon, E.A. Mitochondriale aandoeningen van de luchtwegen. N. Engl. J. Med. 348, 2656–2668 (2003).

Shoubridge, E. A. Nucleaire genetische defecten van oxidatieve fosforylering. Brommen. Mol. Genet. 10, 2277–2284 (2001).

Lang, B.F., Gray, M.W. & Burger, G. Mitochondriale genoomevolutie en de oorsprong van eukaryoten. Ann. Rev. Genet. 33, 351–397 (1999).

Korhonen, J.A., Pham, X.H., Pellegrini, M. & Falkenberg, M. Reconstitutie van een minimaal mtDNA-replisome in vitro. EMBO J. 23, 2423–2429 (2004).

Carrodeguas, J.A., Theis, K., Bogenhagen, D.F. & Kisker, C. Kristalstructuur en deletie-analyse tonen aan dat de accessoire subeenheid van zoogdier-DNA-polymerase-γ, Pol-KB, functioneert als een homodimeer. Mol. Cel 7, 43–54 (2001).

Spelbrink, J.N. et al. Menselijke mitochondriale DNA-deleties geassocieerd met mutaties in het gen dat codeert voor Twinkle, een faag T7-gen 4-achtig eiwit gelokaliseerd in mitochondriën. Natuur Genet. 28, 223–231 (2001).

Clayton, D.A. Replicatie van dierlijk mitochondriaal DNA. Cel 28, 693–705 (1982). Dit artikel schetst het strengverplaatsingsmodel van mtDNA-replicatie bij zoogdieren, waarbij de twee mtDNA-strengen elk op een continue manier worden gerepliceerd vanuit een wijd gescheiden oorsprong, wat een uitgebreide verplaatsing van ouderlijke DNA-strengen vereist tijdens de synthese van de leidende streng.

Holt, I.J., Lorimer, H.E. & Jacobs, H.T. Gekoppelde leidende en achterblijvende synthese van mitochondriaal DNA van zoogdieren. Cel 100, 515–524 (2000). Met behulp van tweedimensionale agarosegelelektroforese leidde de demonstratie van duplex-replicatie-tussenproducten de auteurs ertoe een verder mechanisme voor zoogdier-mtDNA-replicatie voor te stellen waarbij streng-gekoppelde synthese betrokken is.

Yang, M.Y. et al. Bevooroordeelde opname van ribonucleotiden op de mitochondriale L-streng is verantwoordelijk voor schijnbare streng-asymmetrische DNA-replicatie. Cel 111, 495–505 (2002).

Bowmaker, M. et al. Mitochondriaal DNA van zoogdieren repliceert bidirectioneel vanuit een initiatiezone. J. Biol. Chem. 278, 50961–50969 (2003).

Bogenhagen, D.F. &. Clayton, D.A. De mitochondriale DNA-replicatiebel is niet gebarsten. TrendsBiochem. Wetenschap. 28, 357–360 (2003).

Holt, I.J. & Jacobs, H.T. Reactie: De mitochondriale DNA-replicatiebel is niet gebarsten. TrendsBiochem. Wetenschap. 28, 355–356 (2003).

Bogenhagen, D.F. &. Clayton, D.A. Slotopmerkingen: de mitochondriale DNA-replicatiebel is niet gebarsten. TrendsBiochem. Wetenschap. 28, 404–405 (2003).

Fish, J., Raule, N. & Attardi, G. Ontdekking van een belangrijke oorsprong van D-loop-replicatie onthult twee manieren van menselijke mtDNA-synthese. Wetenschap 306, 2098–2101 (2004).

Gaspari, M., Larsson, N.G. & Gustafsson, C.M. De transcriptiemachines in mitochondriën van zoogdieren. Biochim. Biofysica. Acta 1659, 148–152 (2004).

Clayton, D.A. Replicatie en transcriptie van mitochondriaal DNA van gewervelden. Ann. Rev. Cell Biol. 7, 453–478 (1991).

Ojala, D., Montoya, J. & Attardi, G. tRNA-interpunctiemodel van RNA-verwerking in menselijke mitochondriën. Natuur 290, 470–474 (1981).

Falkenberg, M. et al. Mitochondriale transcriptiefactoren B1 en B2 activeren transcriptie van humaan mtDNA. Natuur Genet. 31, 289–294 (2002).

Fernandez-Silva, P., Enriquez, J.A. & Montoya, J. Replicatie en transcriptie van mitochondriaal DNA van zoogdieren. Exp. Fysiol. 88, 41–56 (2003).

Gaspari, M., Falkenberg, M., Larsson, N.G. & Gustafsson, C. M. Het mitochondriale RNA-polymerase draagt ​​kritisch bij aan de promotorspecificiteit in zoogdiercellen. EMBO J. 23, 4606–4614 (2004).

Jacobs, H. T. Aandoeningen van mitochondriale eiwitsynthese. Brommen. Mol. Genet. 12, R293-R301 (2003).

Miller, C. et al. Defecte mitochondriale translatie veroorzaakt door een ribosomaal eiwit (MRPS16) mutatie. Ann. neurol. 56, 734–738 (2004).

Coenen, M.J. et al. Mutante mitochondriale verlengingsfactor G1 en gecombineerde oxidatieve fosforyleringsdeficiëntie. N. Engl. J. Med. 351, 2080–2086 (2004).

Sciacco, M., Bonilla, E., Schon, E.A., DiMauro, S. & Moraes, C.T. Verdeling van wildtype en algemene deletievormen van mtDNA in normale en ademhalingsdeficiënte spiervezels van patiënten met mitochondriale myopathie. Brommen. Mol. Genet. 3, 13–19 (1994). Een studie van individuele spiervezels van patiënten met mitochondriale myopathie veroorzaakt door grootschalige mtDNA-herschikkingen onthulde dat, naast niveaus van verwijderd mtDNA die boven een kritische drempel liggen, ademhalingsdeficiënte vezels een duidelijke vermindering vertonen van de absolute hoeveelheid wild- type mtDNA.

Coller, H.A. et al. Hoge frequentie van homoplasmatische mitochondriale DNA-mutaties in menselijke tumoren kan worden verklaard zonder selectie. Natuur Genet. 28, 147–150 (2001).

Taylor, R.W. et al. Mitochondriale DNA-mutaties in menselijke coloncrypt-stamcellen. J. Clin. Investeren. 112, 1351–1360 (2003).

Giles, R.E., Blanc, H., Cann, H.M. & Wallace, D.C. Maternale overerving van humaan mitochondriaal DNA. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 77, 6715–6719 (1980).

Gyllensten, U., Wharton, D., Josefsson, A. & Wilson, A.C. Vaderlijke overerving van mitochondriaal DNA bij muizen. Natuur 352, 255–257 (1991).

Shitara, H., Hayashi, J.I., Takahama, S., Kaneda, H. & Yonekawa, H. Maternale overerving van muis-mtDNA in interspecifieke hybriden: segregatie van het gelekte vaderlijke mtDNA gevolgd door het voorkomen van daaropvolgende vaderlijke lekkage. Genetica 148, 851–857 (1998).

Awadalla, P., Eyre-Walker, A. & Smith, J.M. Koppelingsonevenwicht en recombinatie in mitochondriaal DNA van mensachtigen. Wetenschap 286, 2524–2525 (1999).

D'Aurelio, M. et al. Heterologe mitochondriaal DNA-recombinatie in menselijke cellen. Brommen. Mol. Genet. 13, 3171–3179 (2004).

Kraytsberg, Y. et al. Recombinatie van menselijk mitochondriaal DNA. Wetenschap 304, 981 (2004).

Elson, J.L. et al. Analyse van Europese mtDNA's voor recombinatie. Ben. J. Hum. Genet. 68, 145–153 (2001).

Schwartz, M. & Vissing, J. Vaderlijke overerving van mitochondriaal DNA. N. Engl. J. Med. 347, 576–580 (2002).

Taylor, R.W. et al. Genotypen van patiënten duiden niet op een bijdrage van het mitochondriaal DNA van de vader. Ann. neurol. 54, 521–524 (2003).

Filosto, M. et al. Gebrek aan vaderlijke overerving van spier-mitochondriaal DNA in sporadische mitochondriale myopathieën. Ann. neurol. 54, 524–526 (2003).

Schwartz, M. & Vissing, J. Geen bewijs voor vaderlijke overerving van mtDNA bij patiënten met sporadische mtDNA-mutaties. J. Neurol. Wetenschap. 218, 99–101 (2004)

Danan, C. et al. Evaluatie van ouderlijke mitochondriale overerving bij pasgeborenen geboren na intracytoplasmatische sperma-injectie. Ben. J. Hum. Genet. 65, 463–473 (1999).

Marchington, D.R. et al. Geen bewijs voor vaderlijke mtDNA-overdracht naar nakomelingen of extra-embryonale weefsels na ICSI. Mol. Brommen. Weergeven. 8, 1046–1049 (2002).

Chinnery, P.F. et al. Risico op het ontwikkelen van een mitochondriale DNA-deletiestoornis. Lancet 364, 592–596 (2004).

Man, P.Y. et al. De epidemiologie van Leber erfelijke optische neuropathie in het noordoosten van Engeland. Ben. J. Hum. Genet. 72, 333–339 (2003).

Prezant, T.R. et al. Mitochondriale ribosomale RNA-mutatie geassocieerd met zowel door antibiotica geïnduceerde als niet-syndromale doofheid. Natuur Genet. 4, 289–294 (1993).

Battersby, B.J., Loredo-Osti, J.C. & Shoubridge, E.A. Nucleaire genetische controle van mitochondriale DNA-segregatie. Natuur Genet. 33, 183–186 (2003).

Brown, D.T., Samuels, D.C., Michael, E.M., Turnbull, D.M. & Chinnery, P.F. Willekeurige genetische drift bepaalt het niveau van mutant mtDNA in menselijke primaire eicellen. Ben. J. Hum. Genet. 68, 533–536 (2000).

Poulton, J. & Turnbull, D. M. 74e ENMC internationale workshop: mitochondriale ziekten 19-20 november 1999, Naarden, Nederland. neuromusculum. Wanorde. 10, 460–462 (2000).

Taylor, R.W., Schaefer, A.M., Barron, M.J., McFarland, R. & Turnbull, D.M. De diagnose van mitochondriale spierziekte. neuromusculum. Wanorde. 14, 237–245 (2004).

McFarland, R., Elson, J.L., Taylor, R.W., Howell, N. & Turnbull, D.M. Pathogeniteit toewijzen aan mitochondriale tRNA-mutaties: wanneer 'zeker misschien' niet goed genoeg is. Trends Genet. 20, 591–596 (2004).

Holt, I.J., Harding, A.E. & Morgan-Hughes, J.A. Deleties van spier mitochondriaal DNA bij patiënten met mitochondriale myopathieën. Natuur 331, 717–719 (1988). De eerste demonstratie dat heteroplasmatische, grootschalige herschikkingen van het mitochondriale genoom ziekten bij de mens kunnen veroorzaken.

Wallace, D.C. et al. Mitochondriale DNA-mutatie geassocieerd met erfelijke optische neuropathie van Leber. Wetenschap 242, 1427–1430 (1988). Dit artikel beschrijft het eerste voorbeeld van een verandering van één nucleotide in het mitochondriale genoom (11778G>A) als de oorzaak van een maternale, neurologische aandoening in meerdere families.

Brandon, M.C. et al. MITOMAP: een menselijke mitochondriale genoomdatabase - 2004-update. Nucleïnezuren Res. 33, D611-D613 (2005).

Moraes, C.T. et al. Mitochondriale DNA-deleties bij progressieve externe oftalmoplegie en Kearns-Sayre-syndroom. N. Engl. J. Med. 320, 1293–1299 (1989).

Rotig, A., Cormier, V., Blanche, S., Bonnefont, J.-P. & Ledeist, F. Pearson's mergpancreassyndroom. Een multisysteem mitochondriale aandoening van de kindertijd. J. Clin. Investeren. 86, 1601–1608 (1990).

McFarland, R. et al. nieuw mutaties in de mitochondriale ND3 gen als oorzaak van infantiele mitochondriale encefalopathie en complex I-deficiëntie. Ann. neurol. 55, 58–64 (2004).

de Vries, D.D., van Engelen, B.G., Gabreels, F.J., Ruitenbeek, W. & van Oost, B.A. Een tweede missense mutatie in het mitochondriale ATPase 6-gen bij het syndroom van Leigh. Ann. neurol. 34, 410–412 (1993).

Andreu, A.L. et al. Oefenintolerantie door mutaties in het cytochroom B gen van mitochondriaal DNA. N. Engl. J. Med. 341, 1037–1044 (1999).

Lowell, B. B. & Shulman, G. I. Mitochondriale disfunctie en type 2 diabetes. Wetenschap 307, 384–387 (2005).

Maassen, J.A. et al. Mitochondriale diabetes: moleculaire mechanismen en klinische presentatie. suikerziekte 53 (Bijlage 1), 103-109 (2004).

Saker, P.J. et al. UKPDS 21: lage prevalentie van de mitochondriale transfer RNA-gen (tRNA Leu(UUR) ) mutatie op positie 3243bp bij blanke type 2 diabetespatiënten in het VK. diabetes. Med. 14, 42–45 (1997).

Ohkubo, K. et al. Mitochondriale genmutaties in de tRNA Leu (UUR) -regio en diabetes: prevalentie en klinische fenotypes in Japan. clin. Chem. 47, 1641–1648 (2001).

Kearney, P.M. et al. Wereldwijde last van hypertensie: analyse van wereldwijde gegevens. Lancet 365, 217–223 (2005).

Chinnery, P.F. et al. De epidemiologie van pathogene mitochondriale DNA-mutaties. Ann. neurol. 48, 188–193 (2000).

Choo-Kang, A.T. et al. Het belang van mitochondriale gendefecten bij maternale erfelijke diabetes definiëren door het hele mitochondriale genoom te sequencen. suikerziekte 51, 2317–2320 (2002).

Wallace, D.C. Mitochondriale genetica: een paradigma voor veroudering en degeneratieve ziekten? Wetenschap 256, 628–632 (1992).

Herrnstadt, C. et al. Gereduceerde mediane netwerkanalyse van complete mitochondriale DNA-coderingsregio-sequenties voor de belangrijkste Afrikaanse, Aziatische en Europese haplogroepen. Ben. J. Hum. Genet. 70, 1152–1171 (2002).

Khogali, S.S. et al. Een veel voorkomende mitochondriaal DNA-variant geassocieerd met gevoeligheid voor gedilateerde cardiomyopathie in twee verschillende populaties. Lancet 357, 1265–1267 (2001).

Poulton, J. et al. Type 2-diabetes wordt geassocieerd met een veel voorkomende mitochondriale variant: bewijs uit een populatiegebaseerd case-control-onderzoek. Brommen. Mol. Genet. 11, 1581–1583 (2002).

Torroni, A. et al. Classificatie van Europese mtDNA's uit een analyse van drie Europese populaties. Genetica 144, 1835–1850 (1996).

Chagnon, P. et al. Fylogenetische analyse van het mitochondriale genoom wijst op significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en controles in een Frans-Canadese oprichterspopulatie. Ben. J. Med. Genet. 85, 20–30 (1999).

van der Walt, J.M. et al. Analyse van Europese mitochondriale haplogroepen met het risico op de ziekte van Alzheimer. neurosci. Let. 365, 28–32 (2004).

Ross, O.A. et al. mt4216C-variant in verband met het mtDNA TJ-cluster kan een gevoeligheid voor mitochondriale disfunctie verlenen, wat resulteert in een verhoogd risico op de ziekte van Parkinson bij de Ieren. Exp. Gerontol. 38, 397–405 (2003).

van der Walt, J.M. et al. Mitochondriale polymorfismen verminderen het risico op de ziekte van Parkinson aanzienlijk. Ben. J. Hum. Genet. 72, 804–811 (2003).

Helgason, A., Yngvadóttir, B., Hrafnkelsson, B., Gulcher, J. & Stefánsson, K. Een IJslands voorbeeld van de impact van populatiestructuur op associatiestudies. Natuur Genet. 37, 90–95 (2005).

King, M. P. & Attardi, G. Menselijke cellen zonder mtDNA: herbevolking met exogene mitochondriën door complementatie. Wetenschap 246, 500–503 (1989). Dit document belicht de technologie die ervoor heeft gezorgd dat trans mitochondriale cybriden - die worden gegenereerd door menselijke cellijnen zonder mtDNA te fuseren met ontkernde cytoplasten van cellen van patiënten die mtDNA-mutaties herbergen en ze vervolgens onder selectie laten groeien - zo'n elegant celkweeksysteem om de bio-energetische en cellulaire gevolgen van pathogene mtDNA-mutaties te bestuderen.

Chomyn, A. et al. MELAS-mutatie in mtDNA-bindingsplaats voor transcriptieterminatiefactor veroorzaakt defecten in eiwitsynthese en in ademhaling, maar geen verandering in niveaus van stroomopwaartse en stroomafwaartse rijpe transcripten. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 89, 4221–4225 (1992).

Hayashi, J. et al. Introductie van ziektegerelateerde mitochondriale DNA-deleties in HeLa-cellen zonder mitochondriaal DNA resulteert in mitochondriale disfunctie. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 88, 10614–10618 (1991).

Tiranti, V. et al. Maternaal overgeërfd gehoorverlies, ataxie en myoclonus geassocieerd met een nieuwe puntmutatie in het mitochondriale tRNA Ser (UCN) -gen. Brommen. Mol. Genet. 4, 1421–1427 (1995).

Taanman, J.W. et al. Moleculaire mechanismen bij het mitochondriaal DNA-depletiesyndroom. Brommen. Mol. Genet. 6, 935–942 (1997).

Dunbar, D.R., Moonie, P.A., Jacobs, H.T. & Holt, I.J. Verschillende cellulaire achtergronden verlenen een duidelijk voordeel aan ofwel mutante ofwel wildtype mitochondriale genomen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 92, 6562–6566 (1995).

El Meziane, A. et al. Een tRNA-suppressormutatie in menselijke mitochondriën. Natuur Genet. 18, 350–353 (1998).

Jenuth, J., Peterson, A.C., Fu, K. & Shoubridge, E.A. Willekeurige genetische drift in de vrouwelijke kiemlijn verklaart de snelle segregatie van mitochondriaal DNA van zoogdieren. Natuur Genet. 14, 146–151 (1996). Door heteroplasmische muizen te genereren voor twee (neutrale) mtDNA-genotypen, toonden de auteurs aan dat willekeurige genetische drift in vroege oögenese de reden was voor de waargenomen snelle segregatie van mtDNA-sequentievarianten die tussen generaties optreedt.

Jenuth, J.P., Peterson, A.C. & Shoubridge, E.A. Weefselspecifieke selectie voor verschillende mtDNA-genotypen bij heteroplasmatische muizen. Natuur Genet. 16, 93–95 (1997).

Marchington, D.R., Barlow, D. & Poulton, J. Transmitochondriale muizen die resistent zijn tegen chlooramfenicol op mitochondriaal DNA: ontwikkeling van het eerste muismodel van mitochondriale DNA-ziekte. Natuur Med. 5, 957–960 (1999).

Sligh, J.E. et al. Maternale kiemlijntransmissie van mutante mtDNA's van embryonale stamcel-afgeleide chimere muizen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 97, 14461–14466 (2000).

Inoue, K. et al. Generatie van muizen met mitochondriale disfunctie door het introduceren van muis-mtDNA met een deletie in zygoten. Natuur Genet. 26, 176–181 (2000). Door cybride klonen van muizen te isoleren met hoge niveaus van een somatische mtDNA-herschikking en deze te fuseren met bevruchte muizeneieren, hebben deze auteurs het eerste muismodel gegenereerd van een pathogene mtDNA-mutatie (mtDNA-deletie of -duplicatie), die van moeder op nakomelingen werd overgedragen.

Nakada, K. et al. Inter-mitochondriale complementatie: mitochondria-specifiek systeem dat voorkomt dat muizen ziektefenotypen tot expressie brengen door mutant mtDNA. Natuur Med. 7, 934–940 (2001).

Larsson, N.G. et al. Mitochondriale transcriptiefactor A is noodzakelijk voor mtDNA-onderhoud en embryogenese bij muizen. Natuur Genet. 18, 231–236 (1998). De eerste Tfam knock-out muismodel dat een rol aantoont voor het TFAM-nucleaire eiwit bij het handhaven van het aantal mtDNA-kopieën.

Silva, J.P. et al. Verminderde insulinesecretie en β-celverlies bij weefselspecifieke knock-outmuizen met mitochondriale diabetes. Natuur Genet. 26, 336–340 (2000).

Sörensen, L. et al. Late-onset corticohippocampale neurodepletie toe te schrijven aan catastrofaal falen van oxidatieve fosforylering bij MILON-muizen. J. Neurosci. 21, 8082–8090 (2001).

Wredenberg, A. et al. Verhoogde mitochondriale massa bij mitochondriale myopathiemuizen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 99, 15066–15071 (2002).

Wang, J. et al. Gedilateerde cardiomyopathie en atrioventriculaire geleidingsblokkades geïnduceerd door hartspecifieke inactivatie van mitochondriaal DNA-genexpressie. Natuur Genet. 21, 133–137 (1999).

Chinnery, P.F. & Bindoff, L.A. 116e ENMC internationale workshop: de behandeling van mitochondriale aandoeningen, 14-16 maart 2003, Naarden, Nederland. neuromusculum. Wanorde. 13, 757–764 (2003).

Taivassalo, T. et al. Genverschuiving: een nieuwe therapie voor mitochondriale myopathie. Brommen. Mol. Genet. 8, 1047–1052 (1999).

Clark, K.M. et al. Omkering van een mitochondriaal DNA-defect in menselijke skeletspieren. Natuur Genet. 16, 222–224 (1997).

Fu, K. et al. Een nieuwe heteroplasmatische tRNA leu (CUN) mtDNA-puntmutatie bij een sporadische patiënt met mitochondriale encefalomyopathie segregeert snel in skeletspieren en suggereert een benadering van therapie. Brommen. Mol. Genet. 5, 1835–1840 (1996).

Taivassalo, T. et al. Aerobe conditionering bij patiënten met mitochondriale myopathieën: fysiologische, biochemische en genetische effecten. Ann. neurol. 50, 133–141 (2001).

Manfredi, G. et al. Redding van een tekort aan ATP-synthese door overdracht van MTATP6, een mitochondriaal DNA-gecodeerd gen, naar de kern. Natuur Genet. 30, 394–399 (2002).

Guy, J. et al. Redding van een mitochondriale deficiëntie die Leber erfelijke optische neuropathie veroorzaakt. Ann. neurol. 52, 534–542 (2002).

Kolesnikova, O.A. et al. Onderdrukking van mutaties in mitochondriaal DNA door tRNA's geïmporteerd uit het cytoplasma. Wetenschap 289, 1931–1933 (2000).

Kolesnikova, O.A. et al. Nucleair DNA-gecodeerde tRNA's gericht op mitochondriën kunnen een mitochondriale DNA-mutatie redden die is geassocieerd met het MERRF-syndroom in gekweekte menselijke cellen. Brommen. Mol. Genet. 13, 2519–2534 (2004).

Taylor, R.W., Chinnery, P.F., Turnbull, D.M. & Lightowlers, R.N. Selectieve remming van mutante menselijke mitochondriale DNA-replicatie in vitro door peptide-nucleïnezuren. Natuur Genet. 15, 212–215 (1997).

Tanaka, M. et al. Gentherapie voor mitochondriale ziekte door restrictie-endonuclease af te geven SmaIk in mitochondriën. J. Biomed. Wetenschap. 9, 534–541 (2002).

Srivastava, S. & Moraes, C. T. Manipuleren van mitochondriaal DNA-heteroplasmie door een mitochondriaal gerichte restrictie-endonuclease. Brommen. Mol. Genet. 10, 3093–3099 (2001).

Manfredi, G. et al. Oligomycine induceert een afname van de celinhoud van een pathogene mutatie in het humane mitochondriale ATPase 6-gen. J. Biol. Chem. 274, 9386–9381 (1999).

Santra, S., Gilkerson, R.W., Davidson, M. & Schon, E.A. Ketogene behandeling vermindert verwijderde mitochondriale DNA's in gekweekte menselijke cellen. Ann. neurol. 56, 662–669 (2004).

Feuermann, M. et al. De gist-tegenhangers van menselijke 'MELAS'-mutaties veroorzaken mitochondriale disfunctie die kan worden gered door overexpressie van de mitochondriale translatiefactor EF-Tu. EMBO-rep. 4, 53–58 (2003).

Harding, A.E., Holt, I.J., Sweeney, M.G., Brockington, M. &. Davis, M.B. Prenatale diagnose van mitochondriaal DNA 8993T&gtG-ziekte. Ben. J. Hum. Genet. 50, 629–633 (1992).

Leshinsky-Silver, E. et al. Prenatale uitsluiting van het Leigh-syndroom door T8993C-mutatie in het mitochondriale DNA. Prenat. Diagnose 23, 31–33 (2003).

Jacobs, L.J. et al. Overdracht en prenatale diagnose van de T9176C mitochondriale DNA-mutatie. Mol. Brommen. Weergeven. 11, 223–228 (2005).

Weber, K. et al.Een nieuwe mtDNA-mutatie die accumulatie met de tijd en beperking tot skeletspier laat zien. Ben. J. Hum. Genet. 60, 373–380 (1997).

White, S.L. et al. Twee gevallen van prenatale analyse voor de pathogene T naar G-substitutie op nucleotide 8993 in mitochondriaal DNA. Prenat. Diagnose 19, 1165–1168 (1999).

Lin, D.P. et al. Vergelijking van mitochondriaal DNA-gehalte in menselijke embryo's met goede of slechte morfologie in het 8-cellige stadium. vruchtbaar. Steriel. 81, 73–79 (2004).

Dean, N.L. et al. Vooruitzicht op pre-implantatie genetische diagnose voor erfelijke mitochondriale DNA-ziekten. Mol. Brommen. Weergeven. 9, 631–638 (2003).

Kagawa, Y. & Hayashi, J. I. Gentherapie van mitochondriale ziekten met behulp van menselijke cytoplasten. Gene Ther. 4, 6–10 (1997).

Cohen, J., Scott, R., Schimmel, T., Levron, J. & Willadsen, S. Geboorte van zuigeling na overdracht van cytoplasma van anucleaire donoreicellen in ontvangende eieren. Lancet 350, 186–187 (1997).

Hawes, S. M., Sapienza, C. & Latham, K.E. Ooplasmatische donatie bij mensen: het potentieel voor epigene modificaties. Brommen. Weergeven. 17, 850–852 (2002).

Brenner, C.A., Barritt, J.A., Willadsen, S. & Cohen, J. Mitochondriaal DNA-heteroplasmie na menselijke ooplasmatische transplantatie. vruchtbaar. Steriel. 74, 573–578 (2000).

Thorburn, D.R. & Dahl, H.H.M. Mitochondriale aandoeningen: genetica, counseling, prenatale diagnose en reproductieve opties. Ben. J. Med. Genet. 106, 102–114 (2001).

Roberts, R. M. Preventie van humane mitochondriale (mtDNA) ziekte door kerntransplantatie in een ontkernde donoreicel. Ben. J. Med. Genet. 87, 265–266 (1999). Dit artikel beschrijft de mogelijkheid om de overdracht van mitochondriaal DNA-ziekte te voorkomen.

Liu, H., Wang, C.W., Grifo, J.A., Krey, L.C. & Zhang, J. Reconstructie van muizeneicellen door overdracht van kiemblaasjes: volwassenheid van het cytoplasma van de gastheeroöcyt bepaalt de meiose. Brommen. Weergeven. 14, 2357–2361 (1999).

Liu, H., Zhang, J., Krey, L.C. & Grifo, J.A. In vitro ontwikkeling van muiszygoten na reconstructie door opeenvolgende overdracht van kiemblaasjes en haploïde pronuclei. Brommen. Weergeven. 15, 1997–2002 (2000).

Takeuchi, T., Ergun, B., Huang, T.H., Rosenwaks, Z. & Palermo, G.D. Een betrouwbare techniek voor nucleaire transplantatie voor onrijpe eicellen van zoogdieren. Brommen. Weergeven. 14, 1312–1317 (1999).

Barnes, F.L. et al. Blastocystontwikkeling en geboorte na in vitro rijping van menselijke primaire eicellen, intracytoplasmatische sperma-injectie en geassisteerde arcering. Brommen. Weergeven. 10, 3243–3247 (1995).

Goud, P.T. et al. In vitro rijping van eicellen in het stadium van de kiemblaasjes van de mens: rol van cumuluscellen en epidermale groeifactor in het kweekmedium. Brommen. Weergeven. 13, 1638–1644 (1998).

Kattera, S. & Chen, C. Normale geboorte na microchirurgische enucleatie van tripronucleaire menselijke zygoten: casusrapport. Brommen. Weergeven. 18, 1319–1322 (2003).

Meirelles, F. & Smith, L.C. Mitochondriale genotype-segregatie in een heteroplasmatische lijn van muizen geproduceerd door embryonale karyoplast-transplantatie. Genetica 145, 445–451 (1997).

Meirelles, F. & Smith, L. C. Mitochondriale genotype-segregatie tijdens pre-implantatie-ontwikkeling in heteroplasmatische muizenembryo's. Genetica 148, 877–883 (1998).

Harman, D. Vrije radicalen theorie van veroudering. Mutaat. Onderzoek 275, 257–266 (1992). Dit is een beschrijving van de verouderingstheorie waarin mitochondriën een sleutelrol spelen.

Geromel, V. et al. Superoxide-geïnduceerde massale apoptose in gekweekte huidfibroblasten die de neurogene ataxia retinitis pigmentosa (NARP) -mutatie herbergen in het ATPase-6-gen van het mitochondriale DNA. Brommen. Mol. Genet. 10, 1221–1228 (2001).

Mattiazzi, M. et al. De mtDNA T8993G (NARP)-mutatie resulteert in een verslechtering van de oxidatieve fosforylering die kan worden verbeterd door antioxidanten. Brommen. Mol. Genet. 13, 869–879 (2004).

Muller-Hocker, J. Cytochroom-C-oxidase-deficiënte hartspiercellen in het menselijk hart - een leeftijdsgebonden fenomeen. Een histochemische ultracytochemische studie. Ben. J. Patol. 134, 1167–1173 (1989).

Muller-Hocker, J., Seibel, P., Schneiderbanger, K. & Kadenbach, B. Anders ter plaatse hybridisatiepatronen van mitochondriaal DNA in cytochroom C oxidase-deficiënte extraoculaire spiervezels bij ouderen. Virchows boog. Een Pathol. Anat. Histopathol. 422, 7–15 (1993).

Brierley, E.J., Johnson, M.A., Lightowlers, R.N., James, O.F. & Turnbull, D.M. De rol van mitochondriale DNA-mutaties bij veroudering bij de mens: implicaties voor het centrale zenuwstelsel en de spieren. Ann. neurol. 43, 217–223 (1998).

Nekhaeva, E. et al. Klonaal uitgebreide mtDNA-puntmutaties zijn overvloedig aanwezig in individuele cellen van menselijke weefsels. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 99, 5521–5526 (2002).

Wallace, D. C. Ziekten van het mitochondriale DNA. Ann. ds. Biochem. 61, 1175–1212 (1992).

de Grey, A.D. Een voorgestelde verfijning van de mitochondriale theorie van veroudering van vrije radicalen. Bio-essays 19, 161–166 (1997).

Yoneda, M., Chomyn, A., Martinuzzi, A., Hurko, O. & Attardi, G. Duidelijk replicatief voordeel van menselijk mtDNA met een puntmutatie die de MELAS-encefalomyopathie veroorzaakt. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 89, 11164–11168 (1992).

Elson, J.L., Samuels, D.C., Turnbull, D.M. & Chinnery, P.F. Willekeurige intracellulaire drift verklaart de klonale expansie van mitochondriale DNA-mutaties met de leeftijd. Ben. J. Hum. Genet. 68, 802–806 (2001).

Polyak, K. et al. Somatische mutaties van het mitochondriale genoom in menselijke colorectale tumoren. Natuur Genet. 20, 291–293 (1998). Het eerste artikel dat de aanwezigheid beschrijft van somatische mtDNA-mutaties in solide menselijke tumoren, in dit geval darmkanker. In veel gevallen waren de mtDNA-mutaties geaccumuleerd tot homoplasmatische niveaus en waren ze niet duidelijk in het overeenkomende (normale) weefsel van dezelfde patiënt. Een causaal verband tussen mtDNA-mutaties en tumorigenese moet nog worden vastgesteld.

Fliss, M.S. et al. Eenvoudige detectie van mitochondriale DNA-mutaties in tumoren en lichaamsvloeistoffen. Wetenschap 287, 2017–2019 (2000).

Jeronimo, C. et al. Mitochondriale mutaties bij prostaatkanker in een vroeg stadium en lichaamsvloeistoffen. oncogen 20, 5195–5198 (2001).

Jones, J.B. et al. Detectie van mitochondriale DNA-mutaties bij pancreaskanker biedt een 'massaal' voordeel ten opzichte van detectie van nucleaire DNA-mutaties. Kanker onderzoek. 61, 1299–1304 (2001).

Kirches, E. et al. Hoge frequentie van mitochondriale DNA-mutaties in glioblastoma multiforme geïdentificeerd door directe sequentievergelijking met bloedmonsters. Int. J. Kanker 93, 534–538 (2001).

Hij, L. et al. Somatische mitochondriale DNA-mutaties bij leukemie bij volwassenen. Leukemie 17, 2487–2491 (2003).

Wardell, T.M. et al. Veranderingen in het menselijke mitochondriale genoom na behandeling van kwaadaardige ziekte. Mutaat. Onderzoek 525, 19–27 (2003).

Zeviani, M. et al. Deleties van mitochondriaal DNA bij het Kearns-Sayre-syndroom. Neurologie 38, 1339–1346 (1988).

Goto, Y., Nonaka, I. & Horai, S. Een mutatie in het tRNA Leu (UUR) -gen geassocieerd met de MELAS-subgroep van mitochondriale encefalomyopathieën. Natuur 348, 651–653 (1990).

Santorelli, F.M. et al. Identificatie van een nieuwe mutatie in het mtDNA ND5 gen geassocieerd met MELAS. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk. 238, 326–328 (1997).

Kirby, D.M. et al. Mutaties van de mitochondriale ND1 gen als oorzaak van MELAS. J. Med. Genet. 41, 784–789 (2004).

Shoffner, J.M. et al. Myoclonische epilepsie en ragged-red-fibre disease (MERRF) is geassocieerd met een mitochondriaal DNA tRNA Lys-mutatie. Cel 61, 931–937 (1990).

Holt, I.J., Harding, A.E., Petty, R.K. & Morgan-Hughes, J.A. Een nieuwe mitochondriale ziekte geassocieerd met mitochondriaal DNA-heteroplasmie. Ben. J. Hum. Genet. 46, 428–433 (1990).

van den Ouweland, J.W.M., Lemkes, H.H.P.J. & Ruitenbeek, K. Mutatie in mitochondriaal tRNA Leu (UUR) gen in een grote stamboom met maternale overdraagbare type II diabetes mellitus en doofheid. Natuur Genet. 1, 368–371 (1992).

Howell, N. et al. Leber erfelijke optische neuropathie: identificatie van dezelfde mitochondriale ND1 mutatie in zes stambomen. Ben. J. Hum. Genet. 49, 939–950 (1991).

Johns, D.R., Neufeld, M.J. & Park, R.D. An ND-6 mitochondriale DNA-mutatie geassocieerd met Leber erfelijke optische neuropathie. Biochem. Biofysica. Onderzoek gemeenschappelijk. 187, 1551–1557 (1992).

Hao, H., Bonilla, E., Manfredi, G., DiMauro, S. & Moraes, C. T. Segregatiepatronen van een nieuwe mutatie in het mitochondriale tRNA-glutaminezuurgen geassocieerd met myopathie en diabetes mellitus. Ben. J. Hum. Genet. 56, 1017–1025 (1995).

McFarland, R. et al. Familiale myopathie: nieuwe inzichten in de T14709C mitochondriale tRNA-mutatie. Ann. neurol. 55, 478–484 (2004).

Reid, F. M., Vernham, G. A. & Jacobs, H. T. Een nieuwe mitochondriale puntmutatie in een moederlijke stamboom met sensorineurale doofheid. Brommen. Mutaat. 3, 243–247 (1994).

Sue, C.M. et al. Maternaal overgeërfd gehoorverlies in een grote familie met een nieuwe T7511C-mutatie in het mitochondriaal DNA tRNA Ser (UCN) -gen. Neurologie 52, 1905–1908 (1999).

Strachan, T. & Read, A.P. Menselijke moleculaire genetica 2e edn (John Wiley and Sons, New York, 1999).


Over PDQ

Physician Data Query (PDQ) is de uitgebreide kankerinformatiedatabase van het National Cancer Institute (NCI). De PDQ-database bevat samenvattingen van de laatst gepubliceerde informatie over kankerpreventie, opsporing, genetica, behandeling, ondersteunende zorg en complementaire en alternatieve geneeskunde. De meeste samenvattingen zijn er in twee versies. De versies voor gezondheidswerkers bevatten gedetailleerde informatie in technische taal. De patiëntenversies zijn geschreven in gemakkelijk te begrijpen, niet-technische taal. Beide versies bevatten informatie over kanker die accuraat en up-to-date is en de meeste versies zijn ook beschikbaar in het Spaans.

PDQ is een dienst van het NCI. Het NCI is onderdeel van de National Institutes of Health (NIH). NIH is het centrum voor biomedisch onderzoek van de federale overheid. De PDQ-samenvattingen zijn gebaseerd op een onafhankelijk onderzoek van de medische literatuur. Het zijn geen beleidsverklaringen van het NCI of de NIH.

Doel van deze samenvatting

Deze samenvatting van de PDQ-kankerinformatie bevat actuele informatie over de behandeling van zwangerschapstrofoblastziekte. Het is bedoeld om patiënten, families en zorgverleners te informeren en te helpen. Het geeft geen formele richtlijnen of aanbevelingen voor het nemen van beslissingen over gezondheidszorg.

Reviewers en updates

Redactieraden schrijven de samenvattingen van de PDQ kankerinformatie en houden deze up-to-date. Deze raden zijn samengesteld uit deskundigen op het gebied van de behandeling van kanker en andere specialismen die verband houden met kanker. De samenvattingen worden regelmatig herzien en worden aangepast als er nieuwe informatie is. De datum op elk overzicht ("Bijgewerkt") is de datum van de meest recente wijziging.

De informatie in deze patiëntensamenvatting is afkomstig uit de versie van de gezondheidsprofessional, die regelmatig wordt herzien en indien nodig bijgewerkt door de PDQ-redactie voor volwassenenbehandeling.

Informatie over klinische proeven

Een klinische proef is een onderzoek om een ​​wetenschappelijke vraag te beantwoorden, bijvoorbeeld of de ene behandeling beter is dan de andere. Proeven zijn gebaseerd op eerdere onderzoeken en wat er in het laboratorium is geleerd. Elke studie beantwoordt bepaalde wetenschappelijke vragen om nieuwe en betere manieren te vinden om kankerpatiënten te helpen. Tijdens klinische onderzoeken naar behandelingen wordt informatie verzameld over de effecten van een nieuwe behandeling en hoe goed deze werkt. Als uit een klinische proef blijkt dat een nieuwe behandeling beter is dan de behandeling die momenteel wordt gebruikt, kan de nieuwe behandeling 'standaard' worden. Patiënten kunnen overwegen om deel te nemen aan een klinische proef. Sommige klinische onderzoeken zijn alleen toegankelijk voor patiënten die nog niet met de behandeling zijn begonnen.

Klinische onderzoeken zijn online te vinden op de website van NCI. Bel voor meer informatie de Cancer Information Service (CIS), het contactcentrum van NCI, op 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

Toestemming om deze samenvatting te gebruiken

PDQ is een geregistreerd handelsmerk. De inhoud van PDQ-documenten kan vrij worden gebruikt als tekst. Het kan niet worden geïdentificeerd als een samenvatting van NCI PDQ-kankerinformatie tenzij de hele samenvatting wordt getoond en deze regelmatig wordt bijgewerkt. Het is een gebruiker echter toegestaan ​​een zin te schrijven zoals de samenvatting van de PDQ-kankerinformatie over borstkankerpreventie van “NCI’s2019 over de preventie van borstkanker vermeldt de risico’s op de volgende manier: [voeg een uittreksel uit de samenvatting toe].”

De beste manier om deze PDQ-samenvatting te citeren is:

PDQ'xAE Redactieraad voor behandeling van volwassenen. PDQ behandeling van zwangerschapstrofoblastziekte. Bethesda, MD: Nationaal Kankerinstituut. Bijgewerkt <MM/DD/YYYY>. Beschikbaar op: https://www.cancer.gov/types/gestational-trophoblastic/patient/gtd-treatment-pdq. Toegang tot <MM/DD/YYYY>. [PMID: 26389509]

Afbeeldingen in deze samenvatting worden alleen gebruikt met toestemming van de auteur(s), artiest en/of uitgever voor gebruik in de PDQ-samenvattingen. Als je een afbeelding uit een PDQ-samenvatting wilt gebruiken en je gebruikt niet de hele samenvatting, dan moet je toestemming krijgen van de eigenaar. Het kan niet worden gegeven door het National Cancer Institute. Informatie over het gebruik van de afbeeldingen in deze samenvatting, samen met vele andere afbeeldingen met betrekking tot kanker, is te vinden in Visuals Online. Visuals Online is een verzameling van meer dan 3.000 wetenschappelijke afbeeldingen.

Vrijwaring

De informatie in deze samenvattingen mag niet worden gebruikt om beslissingen te nemen over vergoedingen door verzekeringen. Meer informatie over verzekeringsdekking is beschikbaar op Cancer.gov op de pagina Managing Cancer Care.

Neem contact op

Meer informatie over contact met ons opnemen of hulp krijgen bij de website Cancer.gov is te vinden op onze pagina Contact opnemen voor hulp. Vragen kunnen ook worden ingediend bij Cancer.gov via de e-mail van de website.

Als u een deel van of al deze inhoud wilt reproduceren, raadpleegt u Hergebruik van NCI-informatie voor richtlijnen over auteursrecht en machtigingen. In het geval van toegestane digitale reproductie, gelieve het National Cancer Institute te vermelden als de bron en een link naar het originele NCI-product te gebruiken met de titel van het originele product, bijv. "Gestational Trophoblastic Disease Treatment (PDQ®) - Patiëntversie werd oorspronkelijk gepubliceerd door de National Cancer Instituut."

Wil je deze content gebruiken op je website of ander digitaal platform? Onze pagina met syndicatiediensten laat u zien hoe.


Nieuwe genetische patronen kunnen ons doen nadenken over biologie en individualiteit

Professor in de genetica Scott Williams, PhD, van het Institute for Quantitative Biomedical Sciences (iQBS) aan de Geisel School of Medicine in Dartmouth, heeft twee nieuwe ontdekkingen gedaan: ten eerste kan een persoon verschillende DNA-mutaties hebben in delen van hun lichaam, met hun originele DNA in de rest - resulterend in verschillende genotypen bij één persoon - en ten tweede komen enkele van dezelfde genetische mutaties voor bij niet-verwante mensen. We beschouwen het DNA van elke persoon als uniek, dus als een persoon meer dan één genotype kan hebben, kan dit ons concept van wat het betekent om een ​​mens te zijn veranderen, en van invloed zijn op hoe we denken over het gebruik van forensische of criminele DNA-analyse, vaderschapstesten , prenatale testen of genetische screening op het risico op borstkanker, bijvoorbeeld. De verrassende resultaten van Williams geven aan dat genetische mutaties niet altijd puur willekeurig gebeuren, zoals wetenschappers eerder dachten.

Zijn werk, gedaan in samenwerking met professor genetica Jason Moore, PhD, en collega's aan de Vanderbilt University, werd gepubliceerd in PLOS Genetica tijdschrift op 7 november 2013.

Genetische mutaties kunnen optreden in de cellen die van ouder op kind worden doorgegeven en kunnen geboorteafwijkingen veroorzaken. Andere genetische mutaties treden op nadat een eicel is bevrucht, tijdens de kindertijd of het volwassen leven, nadat mensen zijn blootgesteld aan zonlicht, straling, kankerverwekkende chemicaliën, virussen of andere items die DNA kunnen beschadigen. Deze latere of "somatische" mutaties hebben geen invloed op sperma of eicellen, dus ze worden niet geërfd van ouders of doorgegeven aan kinderen. Somatische mutaties kunnen kanker of andere ziekten veroorzaken, maar doen dat niet altijd. Als de gemuteerde cel zich echter blijft delen, kan de persoon weefsel, of een deel daarvan, ontwikkelen met een andere DNA-sequentie dan de rest van zijn of haar lichaam.

"We zijn in werkelijkheid verschillende wezens in die zin dat een enkele persoon genetisch geen enkele entiteit is - om filosofisch te zijn op manieren die ik nog niet begrijp - wat betekent het om een ​​persoon te zijn als we van binnen variabel zijn?" zegt Williams, senior auteur van de studie en stichtend directeur van het Center for Integrative Biomedical Sciences in iQBS. 'Wat maakt jou een persoon? Is het je geheugen? Je genen?' Hij vervolgt: "We hebben altijd gedacht: 'jouw genoom is je genoom.' De gegevens suggereren dat het niet helemaal waar is."

In het verleden werd altijd gedacht dat elke persoon slechts één DNA-sequentie bevat (genetische constitutie). Pas onlangs, met de rekenkracht van geavanceerde genetische analysetools die alle genen in één persoon onderzoeken, zijn wetenschappers in staat geweest om systematisch naar deze somatische variatie te zoeken. "Deze studie is een voorbeeld van het type biomedisch onderzoeksproject dat mogelijk wordt gemaakt door interdisciplinaire teams van wetenschappers samen te brengen met expertise in de biologische, computationele en statistische wetenschappen." zegt Jason Moore, directeur van de iQBS, die ook adjunct-directeur voor bio-informatica is bij het kankercentrum, hoogleraar in de derde eeuw en hoogleraar gemeenschaps- en gezinsgeneeskunde aan Geisel.

Het hebben van meerdere genotypen van mutaties in het eigen lichaam is enigszins analoog aan chimerisme, een aandoening waarbij een persoon cellen in zijn of haar lichaam heeft die afkomstig zijn van een andere persoon (dwz na een orgaan- of bloeddonatie of soms een moeder en kind -- of tweelingen -- wisselen DNA uit tijdens de zwangerschap. Ook komt een persoon er af en toe achter dat hij of zij voor de geboorte een tweeling had die het niet overleefde, wiens genetisch materiaal zich nog steeds in hun eigen lichaam bevindt). Chimerisme heeft geresulteerd in een aantal beroemde DNA-gevallen: een waarbij een moeder genetische tests had ondergaan die 'bewezen' dat ze geen familie was van twee van haar drie biologische zonen.

Williams zegt dat, hoewel dit een kleine studie was, "er veel meer aan de hand is dan we dachten, en de resultaten zijn in sommige opzichten verbazingwekkend raar."

Omdat wordt aangenomen dat somatische veranderingen willekeurig plaatsvinden, verwachten wetenschappers niet dat niet-verwante mensen dezelfde mutaties vertonen. Williams en collega's analyseerden dezelfde 10 weefselmonsters bij twee niet-verwante mensen. Ze vonden verschillende identieke mutaties en ontdekten deze herhaalde mutaties alleen in nier-, lever- en skeletweefsels. Hun onderzoek onderzocht "mitochondriaal DNA" (mtDNA) - een deel van het DNA dat alleen van de moeder wordt geërfd. Technisch gezien zouden alle vrouwen mtDNA van één gemeenschappelijke vrouwelijke voorouder delen, maar mutaties hebben geleid tot verschillen. Het belang van de bevinding van Williams is dat deze weefselspecifieke, terugkerende, veelvoorkomende mutaties in mtDNA bij niet-verwante proefpersonen - alleen gedetecteerd in drie lichaamsweefsels - "waarschijnlijk niet worden ontwikkeld en onderhouden door puur willekeurige processen", aldus Williams . Ze duiden op "een heel ander model & hellip. een beslist niet-willekeurig proces dat resulteert in bepaalde mutaties, maar alleen in specifieke weefsels."

Als ons menselijk DNA in patronen verandert of muteert in plaats van willekeurig als dergelijke mutaties "overeenkomen" tussen niet-verwante mensen of als genetische veranderingen slechts plaatsvinden in een deel van het lichaam van één persoon, wat betekent dit dan voor ons begrip van wat het betekent mens zijn? Hoe kan het onze medische zorg, kankerscreening of behandeling van ziekten beïnvloeden? We weten het nog niet, maar lopend onderzoek kan helpen om de antwoorden te onthullen.

Christopher Amos, PhD, directeur van het Center for Genomic Medicine en Associate Director for Population Sciences bij het Cancer Center, zegt: "Dit artikel identificeert mutaties die zich in meerdere weefsels ontwikkelen en biedt nieuwe inzichten die relevant zijn voor veroudering. Mutaties worden opgemerkt in verschillende weefsels gemeen tussen individuen, en het verouderingsproces is de meest waarschijnlijke bijdrage.De theorie zou zijn dat geselecteerde mutaties een selectief voordeel verlenen aan mitochondriën, en deze accumuleren naarmate we ouder worden. nodig om weefsels van meerdere individuen op verschillende leeftijden te bestuderen." Williams is het daarmee eens en zegt: "Het is duidelijk dat deze zich ophopen met de leeftijd, maar hoe en waarom is onbekend - en moet worden bepaald."

Naarmate er meer en betere gegevens beschikbaar komen van genetische analyses met hoge doorvoer en krachtige computers, identificeren onderzoekers een toenemend aantal medische aandoeningen die het gevolg zijn van somatische mutaties, waaronder neurologische, hematologische en immuungerelateerde aandoeningen. Williams en collega's doen verder onderzoek om te onderzoeken hoe andere ziekten dan kanker of zelfs goedaardige aandoeningen het gevolg kunnen zijn van somatische veranderingen. Williams, Moore en Amos zullen de Discovery-supercomputer van iQBS gebruiken voor sequencing van de volgende generatie om de DNA-gegevens van proefpersonen te verwerken. Toekomstige analyses omvatten grote, volledige genoomsequencing van de gegevens voor de twee individuen die in het huidige rapport worden bestudeerd.

Williams legt uit: "We weten dat kanker wordt veroorzaakt door mutaties die een tumor veroorzaken. Maar in dit werk hebben we ervoor gekozen om mutaties te bestuderen bij mensen zonder kanker. Weten hoe we mutaties accumuleren, kan het gemakkelijker maken om genetische signalen te scheiden die kanker kunnen veroorzaken van degenen die zich normaal ophopen zonder de ziekte te beïnvloeden. Het kan ons ook in staat stellen te zien dat veel veranderingen waarvan we dachten dat ze kanker veroorzaakten, in veel situaties niet het geval zijn, als we dezelfde mutaties in normale weefsels vinden."

Net zoals het immuunsysteem van ons lichaam is geëvolueerd om ziekten te bestrijden, is het interessant dat ze ook de effecten van sommige genetische mutaties kunnen afwenden. Williams stelt: "De meeste genetische veranderingen veroorzaken geen ziekte, en als ze dat wel zouden doen, zouden we in grote problemen komen. Gelukkig blijkt dat onze systemen er veel van uitfilteren."

Mark Israel, MD, directeur van het Norris Cotton Cancer Center en hoogleraar pediatrie en genetica bij Geisel, zegt: "Het feit dat somatische mutaties in mitochondriaal DNA voorkomen, biedt blijkbaar niet willekeurig een nieuwe werkhypothese voor de rest van het genoom. Als dit niet-willekeurigheid is algemeen, het kan kankerrisico's beïnvloeden op manieren die we niet eerder hadden kunnen voorspellen. Dit kan een echte impact hebben op het begrijpen en veranderen van ziektegevoeligheid."


Oorzaken bij niet-rokers

Niet alle mensen die longkanker krijgen, zijn rokers. Veel mensen met longkanker zijn ex-rokers, maar vele anderen hebben nooit gerookt. En het komt zelden voor dat iemand die nog nooit heeft gerookt de diagnose kleincellige longkanker (SCLC) krijgt, maar het kan gebeuren.

Longkanker bij niet-rokers kan worden veroorzaakt door blootstelling aan radon, passief roken, luchtvervuiling of andere factoren. Blootstelling op de werkplek aan asbest, dieseluitlaatgassen of bepaalde andere chemicaliën kan ook longkanker veroorzaken bij sommige mensen die niet roken.

Een klein deel van de longkankers komt voor bij mensen zonder bekende risicofactoren voor de ziekte. Sommige hiervan kunnen gewoon willekeurige gebeurtenissen zijn die geen externe oorzaak hebben, maar andere kunnen te wijten zijn aan factoren die we nog niet kennen.

Longkanker bij niet-rokers is vaak anders dan bij rokers. Ze komen meestal voor bij jongere mensen en hebben vaak bepaalde genveranderingen die verschillen van die in tumoren die bij rokers worden gevonden. In sommige gevallen kunnen deze genveranderingen worden gebruikt om de behandeling te begeleiden.


Behandeling voor familiale adenomateuze polyposis

Onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv en het Tel Aviv Sourasky Medical Center (Ichilov Hospital) hebben een innovatieve medicamenteuze behandeling ontwikkeld voor familiaire adenomateuze polyposis (FAP), een zeldzame, erfelijke aandoening die adolescenten en jonge volwassenen treft en vaak leidt tot colorectale kanker.

Het nieuwe medicijn, gebaseerd op antibiotica, remt de ontwikkeling van darmpoliepen die, onbehandeld, kankerachtig worden. In een voorlopige klinische proef verbeterde de toestand van zeven van de acht patiënten die de volledige behandeling hadden voltooid dramatisch.

Het onderzoek werd gezamenlijk geleid door prof. Rina Rosin-Arbesfeld van de afdeling Microbiologie en Klinische Immunologie van de TAU's Sackler School of Medicine en Prof. Revital Kariv van de Sackler School en de afdeling Gastro-enterologie van het Tel Aviv Sourasky Medical Center. Het werd op 8 juli gepubliceerd in de Internationaal tijdschrift voor kanker.

FAP, dat wordt gekenmerkt door meerdere poliepen langs het maagdarmkanaal, vooral in de dikke darm, wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor adenomateuze polyposis coli (APC). Deze mutaties zijn ook cruciaal voor de ontwikkeling van colorectale kanker.

"Om de ontwikkeling van colorectale kanker te voorkomen, worden FAP-patiënten nauwlettend gevolgd via frequente colonoscopieën om hun poliepen te lokaliseren en te verwijderen", zegt prof. Rosin-Arbesfeld. "Bij sommige patiënten moeten hun dikke darmen echter op zeer jonge leeftijd worden verwijderd, wat hun kwaliteit van leven dramatisch beïnvloedt."

In zijn normale toestand bevordert APC de productie van een eiwit dat de ontwikkeling van kanker remt. Maar mutaties in het APC-gen produceren een inactief eiwit dat de ontwikkeling van de poliepen niet kan voorkomen. Bij sommige FAP-patiënten zijn de mutaties in het APC-gen zogenaamde "nonsense-mutaties".

"Elke sequentie van drie nucleotiden in het DNA is een code die de cel vertelt om een ​​bepaald aminozuur te produceren, de bouwstenen van de eiwitten die in de lichaamscellen worden geproduceerd", legt prof. Rosin-Arbesfeld uit. "Aan het einde van de eiwitcoderende sequentie is er meestal een 'stopcodon' om de eiwitproductie te stoppen. Maar bij FAP-patiënten met een nonsense-mutatie verschijnt het stopcodon van de APC voortijdig, dus de eiwitproductie stopt voortijdig, waardoor een inactieve eiwit."

Eerdere experimenten met celculturen en muismodellen in het laboratorium van prof. Rosin-Arbesfeld onthulden dat bepaalde soorten antibiotica ervoor zorgden dat cellen het mutatiestopcodon "negeerden" en dat er een normaal eiwit ontstond. Deze proeven leverden veelbelovende resultaten op die leidden tot de klinische proef in het Tel Aviv Sourasky Medical Center.

"Omdat de relevante antibiotica al waren goedgekeurd voor menselijk gebruik, hebben we besloten om rechtstreeks van het laboratorium naar de kliniek te gaan en de behandeling van FAP-patiënten te onderzoeken", zegt prof. Rosin-Arbesfeld.

In de klinische studie uitgevoerd door Prof. Kariv en Dr. Shlomi Cohen, directeur van de afdeling Pediatrische gastro-enterologie van het Dana-Dwek Kinderziekenhuis, kregen 10 FAP-patiënten de nieuwe antibiotische therapie. Acht van hen voltooiden de behandeling, die vier maanden duurde. Tijdens en na de behandeling uitgevoerde colonoscopieën toonden aan dat bij zeven patiënten de poliepen significant in aantal afnamen. Bovendien waren de positieve effecten van de behandeling al een jaar na aanvang zichtbaar.

"Ons doel als therapeuten is, naast het voorkomen van kanker, de kwaliteit van leven van onze patiënten en hun families te verbeteren en hen in staat te stellen een zo volledig en normaal mogelijk leven te leiden", besluit prof. Kariv. "De nieuwe therapeutische benadering die we aan het ontwikkelen zijn, kan patiënten in staat stellen chirurgische ingrepen uit te stellen of zelfs helemaal te voorkomen."

De onderzoekers wonnen onlangs de SPARK-beurs van de Universiteit van Tel Aviv, die de ontwikkeling van toegepast onderzoek ondersteunt.


Discussie

Van het FAMMM-syndroom werd al lang vermoed dat het geassocieerd is met bijkomende kankers, buiten de syndromale FAMMM-gerelateerde kankers, maar het veld was nog niet ver genoeg gevorderd om deze conclusie definitief te trekken. Na jaren van genontdekking en karakterisering, evenals de uitbreiding van FAMMM-families, hebben we de kans gekregen om een ​​meer uitgebreide analyse uit te voeren van een van de genen die bijdragen aan het syndroom en de fenotypische heterogeniteit ervan te beoordelen. Het doel van deze studie was om een ​​schat aan informatie te beschrijven die is onthuld door de statistische analyses van deze families en heeft geleid tot de suggestie om de surveillance uit te breiden met die van kankers buiten de bekende FAMMM-gerelateerde kankers bij dragers.

We hebben eerst de overervingspatronen van FAMMM-gerelateerde kankers en andere kankers bekeken, op basis waarvan we een paar belangrijke observaties hebben gedaan. Ten eerste, naast familieleden die hoge percentages melanoom en pancreaskanker vertonen, zien we ook dat sommige van deze individuen drager zijn van nakomelingen die alleen "andere" kankers vertonen. Bovendien zien we bij dragers die meerdere primaire kankers vertonen, wat een kenmerk is van erfelijke kankers, een combinatie van FAMMM-gerelateerde kankers en andere kankers. Deze suggereren dat de familiale mutatie waarschijnlijk heeft bijgedragen aan elke onafhankelijke primaire op verschillende tijdstippen in het leven van een individu. Een ander zichtbaar patroon is het optreden van dysplastische naevi en melanoom als de eerste primaire, gevolgd door verschillende combinaties van andere vormen van kanker. Het is bekend dat er een milieubijdrage is aan melanoom, waarbij ultraviolette (UV) stralen van de zon een sterke factor zijn bij het ontstaan ​​van kanker (25). Het is waarschijnlijk dat melanoom de eerste vorm van kanker is die optreedt in een reeks kankergebeurtenissen als gevolg van een CDKN2A mutatie tumor-aansturend effect gecombineerd met bijna onvermijdelijke blootstelling aan UV-licht, een veel voorkomende en overvloedige risicofactor voor omgevingskanker die rechtstreeks van invloed is op de huid. De extra primaire kankers die bij deze personen voorkwamen, zijn waarschijnlijk het gevolg van andere verworven somatische mutaties en/of blootstellingen aan de omgeving die latente effecten hebben in het weefsel waar deze andere kankers optraden.

Ons onderzoek van FAMMM-gerelateerde kankerincidentiecijfers als een functie van tijd in de vorm van overlevingsgrafieken geeft aan dat dragers een sterk leeftijdseffect vertonen bij het optreden van kanker, wat een ander kenmerk is van familiale kankers. We hadden dit resultaat inderdaad verwacht omdat het bekend is dat melanomen op jongere leeftijd in CDKN2A vervoerders dan bij niet-vervoerders. Omdat we verwachtten dat de FAMMM-gerelateerde kankergroep een sterk leeftijdseffect zou vertonen, dient deze plot als een controle en modelleert het het patroon dat we verwachtten te zien in de andere kankergroep als ze inderdaad het resultaat waren van familiale mutaties. Net als bij de FAMMM-gerelateerde groep zien we een sterke daling van de kankervrije overlevingskans bij dragers na de leeftijd van 25 jaar, waarbij de overlevingskans van 50% optreedt rond de leeftijd van 55 jaar voor de “andere” kankergroep. Voor beide groepen hebben de niet-dragers op deze leeftijd weinig tot geen kankerincidentie, wat sterk bewijs levert dat het leeftijdseffect dat wordt gezien in zowel FAMMM-gerelateerde als andere kankeranalyses te wijten is aan CDKN2A familiale mutaties. Onze analyse van long- en borstkanker, waarvan is aangetoond dat beide suggestieve associaties hebben met het FAMMM-syndroom, ondersteunt eerdere bevindingen. Er waren echter slechts acht kankergebeurtenissen in de analyse, dus deze replicatieanalyse was niet overtuigend. Een grotere dataset is nodig om definitief vast te stellen dat deze relatie bestaat.

De Cox-regressieanalyse weerspiegelde wat werd gezien in de overlevingsgrafieken. Individuen die drager zijn, hebben 100 keer meer kans om een ​​FAMMM-gerelateerde kanker te ontwikkelen dan degenen die niet-drager zijn (P = 7.15E−20). Het effect van CDKN2A mutaties op andere kankers waren ook sterk, zij het minder, waarbij dragers 20 keer meer kans hadden dan niet-dragers om deze andere vormen van kanker te ontwikkelen (P = 5,00E−13). Ondanks het verschil in grootte van het effect tussen deze groepen, overlappen de HR's en hun CI sterk. Dit verschil is mogelijk te wijten aan verschillen in steekproefomvang, waardoor de andere kankergroep een breder CI heeft. Een aanvullende verklaring is dat het sterkere leeftijdseffect bij de FAMMM-gerelateerde kankers kan worden veroorzaakt door de melanoomgebeurtenissen, die meestal op jongere leeftijd optreden dan andere kankers. Ten slotte is het ook mogelijk dat deze mutaties een sterkere verhoging van het risico op FAMMM-gerelateerde kankers veroorzaken dan voor de andere kankers. Onze beoordeling van vooringenomenheid bij vaststelling door alleen familieleden van de bloedlijn te onderzoeken, versterkt onze overlevingsanalyseresultaten en suggereert dat ze niet te wijten zijn aan gebreken in het ontwerp van de werving van deelnemers. Ze suggereren ook dat het significante leeftijdseffect en het verhoogde aantal andere vormen van kanker specifiek zijn voor dragers en niet alleen familiaal. Vervolgonderzoeken met grotere steekproeven van bekende CDKN2A mutatiedragers en bekende niet-dragers binnen grote families zouden vergelijkbare analyses moeten uitvoeren, gestratificeerd naar kankertype om dit leeftijdseffect verder te verfijnen. Daarnaast kunnen grotere studies ook de effecten van de verschillende mutaties in CDKN2A omdat elk andere functionele gevolgen en effecten op de ontwikkeling van kanker kan hebben. Degenen die in deze studie werden geïdentificeerd, waren verspreid over het gen en konden niet op een zinvolle manier worden gegroepeerd (aanvullende figuur S5).

Ten slotte blijkt ook dat verschillende kankers, met name niet-melanoom, niet-talgachtige huidkanker, vaker worden waargenomen bij mutatiedragers dan niet-dragers in deze dataset (aanvullende tabel S9). Er kan dus een grotere gevoeligheid zijn voor deze specifieke kankers (niet-melanoom huidkanker, colon-, zenuwstelsel-, weke delen-, bot-, slokdarm-, eierstok- en testiskanker) bij dragers in vergelijking met andere kankers. Er zijn niet genoeg monsters in deze dataset om te suggereren dat dit een kenmerk is van het FAMMM-syndroom in het algemeen, maar het maken van onderscheid tussen andere kankers die vaker voorkomen bij mutatiedragers zal belangrijk zijn voor toekomstige studies. We toonden aan dat de significante overmaat aan extra kankers in CDKN2A dragers was niet alleen te wijten aan niet-melanoom huidkanker, aangezien de analyse met uitsluiting van deze niet-melanoom huidkanker nog steeds een zeer significant verhoogd risico op andere kankers bij de dragers liet zien in vergelijking met niet-dragers (HR 0,02 95% BI, 0,02−0,13). P = 3.8E−10). Dit geeft sterke ondersteuning aan de klinische implicatie dat dragers van deze mutaties ook op jonge leeftijd zorgvuldig moeten worden gescreend op andere soorten kanker.

Deze bevindingen ondersteunen onze hypothese dat de hoge frequentie van andere kankers waargenomen in deze FAMMM-syndroomfamilies zich manifesteert als gevolg van familiale mutaties in de CDKN2A gen. Deze mutaties veroorzaken een overmaat aan andere kankers en FAMMM-gerelateerde kankers, wat sterk pleit voor veel bredere aanbevelingen voor kankerscreening in deze families, niet alleen voor de FAMMM-gerelateerde, maar nu ook voor de bijkomende kankertypes. Hierdoor kunnen deze aanvullende kankers eerder worden ontdekt en kan het sterftecijfer als gevolg van eerdere behandelingen worden verlaagd.

Onze bevindingen benadrukken het belang van dragerschapsdetectie bij verder weg gelegen familieleden van bekende dragers en eerdere screeningrichtlijnen voor zowel FAMMM-gerelateerde als andere vormen van kanker bij dragers van CDKN2A mutaties. Onze resultaten hebben ook implicaties voor strategieën voor het detecteren van kiembaanmutaties bij personen met een familiegeschiedenis van kanker of met meerdere primaire kankers. Het komt het meest voor dat een kankerpatiënt kiembaan- en tumorsequencing laat uitvoeren op een reeks bekende genen voor kankerpredispositie op basis van het tumortype van de patiënt. Onze resultaten suggereren dat een bredere set van kankerpredispositiegenen moet worden gesequenced omdat een patiënt met een van de andere kankers hier mogelijk niet wordt gescreend. CDKN2A Momenteel. Ondersteuning voor dit idee komt ook uit een recente studie van volwassenen met meerdere primaire kankers, die sequencing van het hele genoom gebruikten (26). Deze studie wees uit dat door alle bekende kankerpredisponerende genen te sequencen, in plaats van die waarop kankertypes bij de patiënt het doelwit waren, ze een schadelijke variant konden detecteren bij ongeveer een derde van de individuen en die van degenen met een pathogene of waarschijnlijk pathogene mutatie, meer dan 40% een tumortype had dat niet gerelateerd leek aan het gemuteerde gen.

Snel evoluerende genomische technologieën beïnvloeden de kankerbestrijding door de diagnose van erfelijke kankersyndromen. Een uitgebreide kankerfamiliegeschiedenis die kankers van alle anatomische locaties omvat, gecombineerd met optimale voorlichting over kanker en gerichte therapie, zal initiatieven op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde verbeteren.


Bekijk de video: Mutaties en kanker HAVO (December 2021).