Informatie

Wat bepaalt de instroom van calciumionen in de spanningsafhankelijke ionenkanalen?


Calciumkanalen spelen een cruciale rol bij neuronale signalering door de synaptische blaasjes te helpen samensmelten door de synaptische actieve zone en hun neurotransmitters vrij te geven. Mijn vraag is, wat bepaalt op een gegeven moment de instroom van calciumionen in deze kanalen? Waar komen de ionen vandaan en wat is hun bron? Wordt de instroom bepaald door de bron door de ionenstroom te veranderen, of is de ionenstroom constant en wordt de instroom van ionen in de synaps alleen gereguleerd door het openen/sluiten van de kanalen?


Laten we dus een neuron-naar-neuron-verbinding als voorbeeld gebruiken.

Calcium komt vrij in het neuron wanneer spanningsafhankelijke ionkanalen, specifiek voor calcium, worden geopend. Deze kanalen kunnen alleen opengaan als er een significante depolarisatie is in het axonuiteinde van het neuron.

Waar komen de calciumionen vandaan? De meeste van hen bevinden zich buiten de cel door het plasmamembraan en grenzend aan de synaptische blaasjes.

Ik weet niet zo zeker wat je bedoelt als je vraagt ​​wat de "bron" van het calciumion is. Het is gebruikelijk dat calciumionen buiten de cel zitten, niet alleen in neuronen, om bijvoorbeeld het potentiaalverschil te helpen behouden.

En ja, de instroom van calcium in een neuron wordt bepaald door het openen van spanningsafhankelijke calciumkanalen.

Bronnen: https://web.williams.edu/imput/synapse/pages/IIA1.htm , https://en.wikipedia.org/wiki/Calcium, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/artikelen/PMC3249630/


Chemische synaps

Chemische synapsen zijn biologische knooppunten waardoor signalen van neuronen naar elkaar en naar niet-neuronale cellen zoals die in spieren of klieren kunnen worden gestuurd. Chemische synapsen zorgen ervoor dat neuronen circuits kunnen vormen in het centrale zenuwstelsel. Ze zijn cruciaal voor de biologische berekeningen die ten grondslag liggen aan perceptie en denken. Ze stellen het zenuwstelsel in staat om verbinding te maken met andere systemen van het lichaam en deze te controleren.

Bij een chemische synaps geeft een neuron neurotransmittermoleculen af ​​in een kleine ruimte (de synaptische spleet) die grenst aan een ander neuron. De neurotransmitters bevinden zich in kleine zakjes die synaptische blaasjes worden genoemd en worden door exocytose in de synaptische spleet afgegeven. Deze moleculen binden vervolgens aan neurotransmitterreceptoren op de postsynaptische cel. Ten slotte worden de neurotransmitters uit de synaps verwijderd via een van de verschillende mogelijke mechanismen, waaronder enzymatische afbraak of heropname door specifieke transporters op de presynaptische cel of op een andere neuroglia om de werking van de neurotransmitter te beëindigen.

Het volwassen menselijk brein bevat naar schatting 10 14 tot 5 × 10 14 (100-500 biljoen) synapsen. [1] Elke kubieke millimeter hersenschors bevat er ongeveer een miljard (korte schaal, d.w.z. 10 9 ). [2] Het aantal synapsen in de menselijke hersenschors is afzonderlijk geschat op 0,15 biljard (150 biljoen) [3]

Het woord "synaps" werd in 1897 geïntroduceerd door Sir Charles Scott Sherrington. [4] Chemische synapsen zijn niet het enige type biologische synaps: er bestaan ​​ook elektrische en immunologische synapsen. Zonder een kwalificatie verwijst "synaps" echter gewoonlijk naar chemische synaps.


Membraanpotentieel over de cel Membraan: 3 soorten | Biologie

Membraanpotentiaal is geclassificeerd als: 1. Rustmembraanpotentieel 2. Actiepotentieel 3. Gegradeerd potentieel.

Alle cellen in dierlijk lichaamsweefsel zijn elektrisch gepolariseerd, met andere woorden, ze handhaven een spanningsverschil over het plasmamembraan dat bekend staat als membraanpotentiaal. Het celmembraan fungeert als een barrière die voorkomt dat intracellulaire vloeistof zich vermengt met de extracellulaire vloeistof. Daarom is het elektrische potentiaalverschil het gevolg van een complex samenspel tussen eiwitstructuren die zijn ingebed in het membraan, ionenpompen en ionkanalen genoemd.

Type # 1. Ontstaan ​​van rustmembraanpotentieel:

De membraanpotentiaal over het celmembraan wanneer de cel in rust is, wordt rustmembraanpotentiaal (RMP) genoemd. We drukken RMP altijd uit door het ICF-potentieel te vergelijken met het ECF-potentieel, waarbij het ECF-potentieel nul blijft. Bijvoorbeeld: RMP voor grote zenuwvezels is -90 mV. Dat wil zeggen dat de potentiaal in de vezel 90 millivolt negatiever is dan de ECF-potentiaal. De zenuwcel in deze toestand zou in gepolariseerde toestand zijn.

RMP in een cel wordt om twee redenen gegenereerd:

l. Bijdrage van eenvoudige diffusie aan het ontstaan ​​van RMP:

Eenvoudige diffusie door eiwitkanalen zoals natrium- en kaliumkanalen, die beweging langs de concentratiegradiënt mogelijk maakt, wordt beïnvloed door factoren zoals grootte, lading op het oppervlak van eiwit, hydratatie van het ion, enz.

Biofysische basis voor membraanpotentiaal wordt alleen veroorzaakt door eenvoudige diffusie.

Het Gibbs-Donnan-effect (ook bekend als het Donnan-effect, de Donnan-wet, het Donnan-evenwicht of het Gibbs-Donnan-evenwicht) is een naam voor het gedrag van geladen deeltjes nabij een semipermeabel membraan dat zich soms niet gelijkmatig over de twee zijden van de membraan. De gebruikelijke oorzaak is de aanwezigheid van een andere geladen stof die niet door het membraan kan en zo een ongelijke elektrische lading creëert.

In het lichaam vormt het Gibbs-Donnan-effect van intracellulair negatief geladen eiwit de basis van de negatieve rustmembraanpotentiaal. Zonder de elektrogene activiteit van Na/K-ATPasen zou de rustmembraanpotentiaal nog negatiever zijn. Dit vormt de basis voor het evenwichtspotentieel van ionen.

B. Evenwichtspotentieel en Nernst-vergelijking:

Een bepaald ion zal over een membraan stromen van de hogere concentratie naar de lagere concentratie (een concentratiegradiënt omlaag), waardoor een stroom ontstaat. Dit creëert echter een spanningsverschil over het membraan dat de beweging van ionen tegenwerkt. Wanneer deze spanning de evenwichtswaarde bereikt, stoppen de twee saldi (concentratiegradiënt en de spanning) en de stroom van ionen.

De spanning waarbij de stroom van het ion stopt, wordt de evenwichtspotentiaal van dat ion genoemd. De evenwichtspotentiaal voor elk ion kan worden berekend met een vergelijking die de Nernst-vergelijking wordt genoemd. Evenwichtspotentieel voor kalium is -94 mV evenwichtspotentieel voor natrium is +61 mV.

Vergelijking voor het berekenen van het evenwichtspotentieel voor kalium is als volgt:

Eeq K + = RT In [K + ]o/zF [K + ]i

l. Eeq K + is de evenwichtspotentiaal voor kalium in volt

iii. T is de absolute temperatuur

NS. Z is het aantal elementaire ladingen van het ion

vi. [K + ] o is ECF-concentratie van kalium

vii. [K + ] i is ICF-concentratie van kalium

viii. RT is een constante en de waarde wordt berekend als 61 en de formule kan worden geschreven als-

C. Goldman-Hodgkin-Katz-vergelijking:

Als het membraan slechts voor één ion doorlaatbaar is, is de membraanpotentiaal de evenwichtspotentiaal van dat ion. Maar in werkelijkheid is een dierlijke cel permeabel voor veel ionen. De membraanpotentiaal moet dus worden berekend rekening houdend met de evenwichtspotentiaal van alle ionen.

De membraanpotentiaal hangt dus af van:

l. Polariteit van elektrische lading van elk ion

ii. Permeabiliteit van membraan

iii. Concentratie van ionen in ICF en ECF.

De belangrijkste ionen die betrokken zijn bij het genereren van membraanpotentiaal zijn natrium, kalium en chloride. Membraanpotentiaal kan worden berekend met de Goldman-Hodgkin-Katz-vergelijking ―

Waar P de permeabiliteit van het celmembraan voor het ion is. Vanwege de negatieve lading van chloride-ionen, wordt de chlorideconcentratie in ECF in de teller geschreven.

In rust is het celmembraan 100 keer meer doorlaatbaar voor kaliumdiffusie dan natrium, omdat de gehydrateerde vorm van kalium kleiner is in vergelijking met die van de gehydrateerde vorm van natriumion. Dit is de reden waarom RMP dicht bij het evenwichtspotentieel van kalium zal zijn.

ii. Bijdrage van natriumkaliumpomp voor het ontstaan ​​van RMP:

Het is een elektrogene pomp die drie Na+ naar ECF en twee K+ naar ICF pompt tegen de concentratiegradiënt in en een netto tekort aan één positief ion aan de binnenkant achterlaat, wat een negatieve spanning in het celmembraan veroorzaakt.

Laten we de RMP van de grote zenuwvezel berekenen:

l. De rustmembraanpotentiaal van grote zenuwvezels, als alleen kalium als permeabel wordt beschouwd, is -94 mV, wat wordt berekend met de Nernst-vergelijking.

ii. De RMP als alleen natrium wordt overwogen, zal +61 mV zijn.

iii. Maar eigenlijk is RMP te wijten aan zowel natrium als kalium, wat met de Goldman-vergelijking kan worden berekend op -86 mV, wat het dichtst bij het evenwichtspotentieel van kalium ligt.

NS. Maar we hebben nog -4 mV over om -90 mV als RMP in grote zenuwvezels te krijgen. Waar komt het door? Dit komt door de natrium-kaliumpomp die negativiteit in de cel achterlaat en bijdraagt ​​aan -4 mV door een extra positieve lading buiten de cel te pompen.

v. Dus de totale negativiteit van -86 mV en -4 mV in de cel is te wijten aan respectievelijk eenvoudige diffusie en actief transport, wat bijdraagt ​​aan -90 mV RMP in grote zenuwvezels.

Voor het berekenen van RMP in een spier, moet calciumion ook worden overwogen voor het berekenen van de Goldman-vergelijking (Fig. 2.18).

Typ # 2. Actiepotentieel (AP):

Een actiepotentiaal is een kortdurende gebeurtenis waarbij het elektrische membraanpotentiaal van de cel snel stijgt en daalt nadat voldoende sterkte van een stimulus is toegepast (tijdens actie). Dit gebeurt in prikkelbare cellen zoals neu­rons en spiercellen. In neuronen spelen ze een centrale rol in cel-naar-cel communicatie (Fig. 2.19). In spiercellen is AP de eerste stap in een reeks gebeurtenissen die tot contractie leiden.

De stadia van actiepotentiaal:

I. Rustend (gepolariseerd) stadium:

Dit is de membraanpotentiaal vóór de stimulus, d.w.z. RMP en het membraan zou gepolariseerd zijn.

II. Depolarisatiefase:

Na voldoende prikkel voor een prikkelbare cel, treedt er een spanningsverandering op die het spanningsafhankelijke natriumkanaal opent (natriumpermeabiliteit is meer dan kalium tijdens actie in tegenstelling tot wat het is in rust) waardoor een enorme stroom van positief geladen natriumionen door spanningsafhankelijke natriumkanalen door eenvoudige diffusie naar het binnenste van de cel.

De membraanpotentiaal die negatief was in vergelijking met buiten, verschuift nu snel naar de positieve kant door de stroom van positief geladen natriumionen. Deze verschuiving van negatief naar positief potentiaal wordt depolarisatie genoemd (d.w.z. gepolariseerde naar gedepolariseerde toestand).

III. Repolarisatiefase:

Het gated kanaal is slechts 1/10000ste van een seconde open. Binnen een paar 10000ste van een seconde beginnen de natriumkanalen te sluiten. Maar de spanning voor het openen van het kaliumkanaal wordt bereikt en daarom wordt het spanningsafhankelijke kaliumkanaal geopend. Omdat K+ meer binnenin zit, stroomt het kalium enorm naar de buitenkant van de cel (Fig. 2.20). Deze snelle diffusie van K+, die ook een positieve lading naar buiten de cel is, herstelt de negatieve RMP. Deze fase wordt de repolarisatiefase genoemd. Na een fractie van een seconde sluit het gepoorte kaliumkanaal.

De ionische basis met een voorbeeld van actiepotentiaal in een grote zenuwvezel wordt uitgelegd als:

RMP zenuwvezel is –90 mV (rustfase) → Er wordt voldoende kracht van een stimulus toegepast → Openen van spanningsafhankelijk natriumkanaal → Natrium stroomt langzaam van buiten naar binnen door deze kanalen, waardoor de negativiteit in de cel langzaam afneemt tot –50 mV tot –70 mV (drempelpotentiaal) → Zodra het ontstekingspotentieel of drempelpotentiaal is bereikt, worden meer spanningsafhankelijke natriumkanalen gerekruteerd, wat een snelle instroom van natrium veroorzaakt (natriumpermeabiliteit neemt 500 tot 5000 keer toe) → De spanning in de cel schiet omhoog tot +35 mV. Dit is de depolarisatiefase → Inactivering van de natriumpoort bij +35 mV vindt plaats, maar dit is de spanning die nodig is voor het openen van de kaliumpoorten → Kalium stroomt van binnen naar buiten door deze kanalen omdat ICF-kalium meer is dan de ECF-concentratie van kalium. Er is een snelle daling van het potentieel. Deze gebeurtenis brengt het potentieel naar negativiteit terug. Dit is de repolarisatiefase (scherpe stijging en daling van potentiaal wordt piekpotentiaal genoemd) → Aan het einde is er een langzame daling van potentiaal naar RMP, genoemd na depolarisatie → Kaliumkanaal sluit langzaam, dus er is extra uitstroom van het kaliumion naar de ECF → Er wordt meer negativiteit dan RMP gecreëerd, genoemd na hyperpolarisatie → Hier komt Na + K + -pomp die RMP opnieuw tot stand brengt

Er zal wat extra stroom K+-ionen buiten de cel zijn omdat ze erg traag sluiten. Dit veroorzaakt na hyperpolarisatie. De poorten gaan pas weer open als de membraanpotentiaal terugkeert naar de oorspronkelijke RMP. Dit is alleen mogelijk met behulp van de Na + K + -pomp die helpt om de RMP te herstellen.

Voortplanting van actiepotentieel:

Een actiepotentiaal opgewekt op een willekeurig punt op een exciteerbaar membraan prikkelt gewoonlijk het aangrenzende deel van het membraan, wat resulteert in voortplanting van actiepotentiaal over het membraan. De lokale verandering in potentiaal wordt in beide richtingen naar binnen gedragen naar enkele millimeters van het aangrenzende membraan, waardoor langzaam meer Na + -kanaal wordt geopend. Dit nieuw gedepolariseerde gebied plant op dezelfde manier de actiepotentiaal voort. Deze overdracht van het depolarisatieproces wordt een impuls genoemd.

Saltatoire geleiding:

De behoefte aan snelle transmissie van elektrische signalen in het zenuwstelsel resulteert in myelinisatie van neuronale axonen. Myelineschede rond axonen wordt gescheiden door intervallen die bekend staan ​​​​als knooppunten van Ranvier. Bij saltatoire geleiding veroorzaakte een actiepotentiaal op één knoop van Ranvier een binnenwaartse stroom die het membraan depolariseert bij de volgende knoop, wat een nieuw actiepotentiaal veroorzaakt, de AP springt van knoop naar knoop omdat myeline weerstand biedt in internodale intervallen.

De betekenis hiervan is dat:

l. De geleiding van AP is sneller.

ii. De energie blijft behouden, wat anders veel energie kost als het door het hele neuron gaat.

Eigenschappen van actiepotentiaal:

Het stelt dat een stimulus onder de drempel of onder de drempel in staat is om actiepotentiaal te produceren, de maximaal mogelijke amplitude van actiepotentiaal zal produceren of geen actiepotentiaal zal produceren als de stimulus onder de drempel is. Met andere woorden, grote kracht creëert geen groot actiepotentiaal, daarom wordt van actiepotentiaal gezegd dat het alles-of-niets is.

Het is de periode waarin de prikkelbaarheid van prikkelbaar weefsel voor de tweede stimulus afneemt.

l. Absolute vuurvaste periode (ARP):

Het is de periode waarin zelfs een op één na sterkste stimulus geen actiepotentiaal kan produceren. De periode loopt van het vuurniveau tot een derde van de repolarisatiefase van de eerste actiepotentiaal. Dit is verantwoordelijk voor unidirectionele geleiding van actiepotentiaal in axon.

Reden ― Inactivering van natriumpoorten.

ii. Relatieve vuurvaste periode (RRP):

Het is de periode waarin een sterker dan normale stimulus actiepotentiaal kan produceren. Het strekt zich uit van een derde van de repolarisatiefase tot na depolarisatie.

Reden ― De prikkelbaarheid is verhoogd maar de drempel is verlaagd, dus je hebt een sterkere stimulus nodig.

III. Kracht-duurcurve:

Dit is een curve die is uitgezet om de relatie tussen actiepotentiaal en de sterkte van een stimulus en de duur van de stimulus weer te geven. Een stimulus moet van voldoende intensiteit en duur zijn om een ​​reactie op te roepen. Als het te kort is, zal zelfs een sterke puls niet effectief zijn. Een lange puls onder een bepaalde sterkte zal alleen een lokale niet-gepropageerde respons oproepen.

Het is de minimale drempelsterkte die een actiepotentiaal kan bevorderen.

Het is de duur waarvoor tweemaal de rheobasesterkte moet worden toegepast om een ​​actiepotentiaal te produceren. Het is de maat voor de prikkelbaarheid van het weefsel. Chronaxie is omgekeerd evenredig met de prikkelbaarheid.

Variaties in actiepotentieel in andere weefsels:

I. Plateau in actiepotentieel:

Bijvoorbeeld in de hartspier. Dit type actiepotentiaal vindt plaats in de hartspier.

B. Depolarisatiefase:

Vanwege de snelle natriuminstroom door een spanningsafhankelijk natriumkanaal dat hetzelfde is als een zenuwactiepotentiaal, maar het wordt gevolgd door een plateaufase.

Het membraan wordt enkele milliseconden op hoge spanning gehouden voordat het opnieuw wordt gepolariseerd.

Dit heeft twee redenen:

(i) Spanningsafhankelijk calcium-natriumkanaal, dat langzaam opengaat en een langzame instroom van calcium en natrium veroorzaakt,

(ii) Spanningsafhankelijke kaliumkanalen openen langzaam, wat een langzame uitstroom van kalium veroorzaakt, en daarom blijft het potentieel enige tijd positief. Dit vertraagt ​​de terugkeer van de membraanpotentiaal naar rustniveau.

NS. Repolarisatiefase:

Door snelle uitstroom van kalium door K+-kanalen en sluiting van langzaam calcium-natriumkanaal waardoor de actiepotentiaal terugkeert naar rustniveau.

II. Pacemakerpotentieel:

Bijvoorbeeld ― pacemaker en gladde spier (Fig. 2.25).

De pacemakercellen van de sinusknoop in het hart zijn hiervan een goed voorbeeld. Ze hebben zelf-geïnduceerde ritmische actiepotentiaal zonder enige stimulus. Dit komt door spontane opwinding en verlegenheid.

Dit wordt toegeschreven aan twee redenen:

A. De rustmembraanpotentiaal van pacemakercellen ligt tussen -55 mV tot -60 mV. Het ligt heel dicht bij het drempelpotentieel waardoor de cellen gemakkelijk depolariseren.

B. De rustende sinoatriale knoopcellen hebben een natriumlekkend kanaal dat grappige kanalen worden genoemd en die al openstaan ​​voor natrium. Zonder enige stimulus veroorzaakt het natriumlek naar de binnenkant van de pacemakercel een langzaam stijgende RMP tussen de hartslagen, dit langzaam stijgende membraanpotentiaal wanneer het -40 mV bereikt, bereikt de drempel voor vuren vanwege de snelle invoer van natrium- en calciumionen bij -40 mV . Na repolarisatie gaat de cyclus verder. Het inherente lekken van natriumionen veroorzaakt dus zelfexcitatie.

Typ # 3. Gegradeerd potentieel:

Het is de gelokaliseerde verandering (depolarisatie of hyperpolarisatie) in het potentiaalverschil over een celoppervlakmembraan. De sterkte van de graduele potentiaal varieert met de intensiteit van de stimulus en veroorzaakt lokale stroomstromen die afnemen met de afstand tot het stimuluspunt (Fig. 2.26).

Gegradeerde potentialen krijgen verschillende namen op basis van hun functie (Fig. 2.27).De membraanpotentiaal op elk punt in het membraan van een cel wordt bepaald door de ionconcentratieverschillen tussen de intracellulaire en extracellulaire gebieden en door de permeabiliteit van het membraan voor elk type ion.

De ionenconcentraties veranderen normaal gesproken niet erg snel (met uitzondering van calcium, waar de intracellulaire basisconcentratie zo laag is dat zelfs een kleine instroom deze met orden van grootte kan verhogen), maar de permeabiliteit kan in een fractie van een milliseconde veranderen, als gevolg van activering van ligand- of spanningsafhankelijke ionkanalen.

De verandering in membraanpotentiaal kan groot of klein zijn, afhankelijk van hoeveel ionenkanalen geactiveerd zijn en van welk type ze zijn. Veranderingen van dit type worden graduele potentialen genoemd, in tegenstelling tot actiepotentialen, die een vaste amplitude en tijdsverloop hebben. Gegradeerde membraanpotentialen zijn vooral belangrijk in neuronen, waar ze worden geproduceerd door synapsen - een tijdelijke stijging of daling van de membraanpotentiaal die wordt geproduceerd door activering van een synaps wordt een postsynaptische potentiaal genoemd.

Vergelijking tussen Graded Potentials en Action Potentials:

1. Oorsprong ― Ontstaan ​​voornamelijk in dendrieten en cellichamen

2. Soorten kanalen (chemisch, mechanisch of licht)

3. Geleiding ― Niet gepropageerd, gelokaliseerd, dus communicatie mogelijk over enkele mm

4. Amplitude ― Afhankelijk van de sterkte van de stimulus varieert van minder dan 1 mV tot meer dan 50 mV

5. Duur ― Langer, variërend van msec tot enkele minuten

6. Polariteit ― Kan hyperpolariserend, depolariserend zijn

1. Oorsprong ― Ontstaan ​​in triggerzones en verspreiden zich langs axon

2. Typen kanalen ― Spanningsafhankelijke ionenkanalen

3. Geleiding ― Gepropageerd, dus communicatie over lange afstand mogelijk

4. Amplitude ― Alles-of-niets, typisch 100mV

5. Duur ― Korter, variërend van 0,5-2 msec

6. Polariteit ― Bestaat altijd uit depolariserende fase gevolgd door de repolarisatiefase en keert dan terug naar de rustmembraanpotentiaal


Cel Bio - Ch. 22

Deze tutorial richt zich op een belangrijke eigenschap van neuronen: rustpotentieel. Bekijk de animatie How Neurons Work voordat u met de tutorial begint. U kunt op elk punt in de zelfstudie relevante delen van de animatie bekijken.
Raadpleeg deze sleutel terwijl u de animatie bekijkt:
Na+ = kleine gele bolletjes
K+ = rode diamanten
ATP = starbursts
ADP = grote gele ovalen
gebieden met netto positieve (+) lading = blauwe gebieden boven of onder het axonmembraan
gebieden met netto negatieve (-) lading = gele gebieden boven of onder het axonmembraan

Het onderstaande diagram toont de vijf belangrijkste transporteiwitten die de verdeling van Na+- en K+-ionen over het plasmamembraan van een axon regelen. Neem aan dat het membraan in rustpotentiaal is --- het membraanpotentiaal van het axon blijft constant op ongeveer -70 mV.

Stel dat een kunstmatig niet-gated K+-kanaal zou kunnen worden ingebracht in het plasmamembraan van een axon op rustpotentiaal (membraanpotentiaal = -70 mV). Neem aan dat het axon niet recentelijk een actiepotentiaal heeft geproduceerd.

Wat zou er gebeuren als een kunstmatig K+-kanaal in rustpotentiaal in een axonmembraan wordt ingebracht?

Onder de meeste omstandigheden wordt, zodra het membraanpotentiaal van een axon de drempel bereikt (ongeveer -55 mV bij zoogdieren), automatisch een actiepotentiaal geactiveerd. De onderstaande grafiek toont de veranderingen in membraanpotentiaal die optreden in een axonmembraan dat aanvankelijk in rustpotentiaal is.
Als reactie op een stimulus depolariseert het membraan langzaam totdat het membraanpotentiaal een bepaalde waarde bereikt, de zogenaamde drempel. Bij de drempel vindt een snelle depolarisatie van het membraan plaats en wordt een actiepotentiaal geïnitieerd.

Het vaste patroon van veranderingen in membraanpotentiaal tijdens een actiepotentiaal wordt gecoördineerd door het achtereenvolgens openen en sluiten van spanningsafhankelijke ionenkanalen. Kun je de status (open/gesloten) van de spanningsafhankelijke Na+- en K+-kanalen identificeren tijdens elke fase van een actiepotentiaal?

(B) stijgende fase
Na+ kanalen open
K+ kanalen gesloten

(C) dalende fase
Na+ kanalen gesloten
k+ kanalen open

(D) onderschrijding
Na+ kanalen gesloten
K+ kanalen open

Diagram dat een actiepotentiaal toont die van links naar rechts langs een axonmembraan beweegt. Het axonmembraan is van links naar rechts gelabeld: a, b, c, d, e, f, g. De actiepotentiaal begint bij de voorrand, gelabeld (f), en eindigt bij de achterrand, gelabeld (a). Label g bevindt zich rechts van de voorrand. Labels b, c, d en e vallen binnen de actiepotentiaal. In rust is de lading buiten de cel positief en de lading binnen de cel negatief. Terwijl het actiepotentiaal van links naar rechts beweegt, keert het tijdelijk de ladingen binnen en buiten de cel om.

2. Op locatie (F) bereikt het axonmembraan de drempel en gaan de spanningsafhankelijke Na+-kanalen open.

3. Op locatie (A) worden de spanningsafhankelijke Na+-kanalen opnieuw geactiveerd.

4. Op locatie (D) worden de spanningsafhankelijke Na+ kanalen gedeactiveerd en openen de spanningsafhankelijke K+ kanalen.

5. Op locatie (G) bevindt het axonmembraan zich in rustpotentiaal.

6. Op locatie (B) sluiten de spanningsafhankelijke K+ kanalen.

In het diagram vertegenwoordigen (a), (b) en (c) drie punten langs een axon van gewervelde dieren waar elektroden werden geïmplanteerd om actiepotentialen te detecteren. Onder normale omstandigheden, wanneer dit neuron een actiepotentiaal produceert, gaat het actiepotentiaal eerst door punt (a), gevolgd door punt (b) en dan punt (c).

Diagram van een neuron, met het cellichaam (links), axon (midden) en synaptische terminals (rechts). Punten op het axon van links naar rechts worden aangeduid met a, b en c. Een actiepotentiaal wordt aangegeven door een rode pijl tussen de punten (a) en (b), maar dichter bij punt (b).
Stel echter dat een actiepotentiaal kunstmatig wordt geactiveerd op het punt dat wordt aangegeven door de rode pijl. In welke volgorde zou de actiepotentiaal door de punten (a), (b) en (c) gaan?


Referenties

Cain, S. M. & Snutch, T. P. T-type calciumkanalen in burst-firing, netwerksynchronisatie en epilepsie. Biochim. Biofysica. Acta 1828, 1572–1578 (2013).

Hook, S. S. & Means, A. R. Ca 2+ / CaM-afhankelijke kinasen: van activering tot functie. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 471–505 (2001).

Wheeler, D. B., Randall, A. & Tsien, R. W. Rollen van N-type en Q-type Ca2+ kanalen bij het ondersteunen van hippocampale synaptische transmissie. Wetenschap 264, 107–111 (1994).

Dolmetsch, R.E., Pajvani, U., Fife, K., Spotts, J.M. & Greenberg, M.E. Signalering naar de kern door een L-type calciumkanaal-calmodulinecomplex via de MAP-kinase-route. Wetenschap 294, 333–339 (2001).

Wheeler, D.G. et al. CaV1- en CaV2-kanalen gebruiken verschillende modi van Ca2+-signalering om CREB-afhankelijke genexpressie te regelen. Cel 149, 1112–1124 (2012).

Tanabe, T., Beam, K.G., Adams, B.A., Niidome, T. & Numa, S. Regio's van de dihydropyridine-receptor van de skeletspier die cruciaal zijn voor de koppeling van excitatie-contractie. Natuur 346, 567–569 (1990).

Simms, B. A. & Zamponi, G. W. Neuronale spanningsafhankelijke calciumkanalen: structuur, functie en disfunctie. neuron 82, 24–45 (2014).

Catterall, W.A., Perez-Reyes, E., Snutch, T.P. & Striessnig, J. Internationale unie voor farmacologie. XLVIII. Nomenclatuur en structuur-functierelaties van spanningsafhankelijke calciumkanalen. Pharmacol. ds. 57, 411–425 (2005).

Lipscombe, D., Andrade, A. & Allen, S.E. Alternatieve splicing: functionele diversiteit tussen spanningsafhankelijke calciumkanalen en gedragsgevolgen. Biochim. Biofysica. Acta 1828, 1522–1529 (2013).

Dolphin, A. C. Calciumkanaal-hulp-2δ- en β-subeenheden: mensenhandel en een stap verder. nat. Rev. Neurosci. 13, 542–555 (2012).

Lory, P. & Mezghrani, A. Calciumkanalopathieën bij erfelijke neurologische aandoeningen: relevantie voor het screenen van geneesmiddelen op verworven kanaalaandoeningen. IDrugs 13, 467–471 (2010).

Felix, R. Calciumkanalopathieën. Neuromoleculair Med. 8, 307–318 (2006).

Bean, B. P. Klassen van calciumkanalen in cellen van gewervelde dieren. Ann. Rev. Fysiol. 51, 367–384 (1989).

Nowycky, M.C., Fox, A.P. & Tsien, R.W. Drie soorten neuronaal calciumkanaal met verschillende gevoeligheid voor calciumagonisten. Natuur 316, 440–443 (1985).

Perez-Reyes, E. Moleculaire fysiologie van laagspannings-geactiveerde t-type calciumkanalen. Fysiol. ds. 83, 117–161 (2003).

Bourinet, E. et al. Splicing van het α1A-subeenheidgen genereert fenotypische varianten van P- en Q-type calciumkanalen. nat. neurosci. 2, 407–415 (1999).

Richards, K.S., Swensen, A.M., Lipscombe, D. & Bommert, K. Nieuwe CaV2.1-kloon repliceert veel eigenschappen van Purkinje-cel CaV2.1-stroom. EUR. J. Neurosci. 26, 2950–2961 (2007).

Catterall, W. A. ​​Ionenkanaalspanningssensoren: structuur, functie en pathofysiologie. neuron 67, 915–928 (2010).

Bladen, C. & Zamponi, G.W. Gemeenschappelijke mechanismen van geneesmiddelinteracties met natrium- en T-type calciumkanalen. Mol. Pharmacol. 82, 481–487 (2012).

Sinnegger, M.J. et al. Negen aminozuurresiduen van het L-type verlenen volledige 1,4-dihydropyridine-gevoeligheid aan de neuronale calciumkanaal-α1A-subeenheid. Rol van L-type Met 1188 J. Biol. Chem. 272, 27686–27693 (1997).

Striessnig, J. et al. Structurele basis van geneesmiddelbinding aan L Ca2+-kanalen. Trends Pharmacol. Wetenschap. 19, 108–115 (1998).

Catterall, W. A. ​​Spanningsafhankelijke calciumkanalen. Koude Lente Harb. Perspectief. Biol. 3, a003947 (2011).

Pragnell, M. et al. Calciumkanaal -subeenheid bindt aan een geconserveerd motief in de I-II cytoplasmatische linker van de α1-subeenheid. Natuur 368, 67–70 (1994).

Dolphin, A.C. De α2δ-subeenheden van spanningsafhankelijke calciumkanalen. Biochim. Biofysica. Acta 1828, 1541–1549 (2012).

Altier, C. et al. De Cavβ-subeenheid voorkomt RFP2-gemedieerde ubiquitinatie en proteasomale afbraak van L-type kanalen. nat. neurosci. 14, 173–180 (2011). Dit artikel laat zien dat aanvullende Cavβ-subeenheden de handel in calciumkanalen reguleren door de alomtegenwoordigheid van de kanalen te verstoren.

Tran-Van-Minh, A. & Dolphin, A.C. Het α2δ-ligand gabapentine remt de Rab11-afhankelijke recycling van de calciumkanaalsubeenheid α2δ-2. J. Neurosci. 30, 12856–12867 (2010).

Kang, M.G. & Campbell, K.P. Gamma-subeenheid van door spanning geactiveerde calciumkanalen. J. Biol. Chem. 278, 21315–21318 (2003).

Lipscombe, D., Andrade, A. & Allen, S.E. Alternatieve splicing: functionele diversiteit tussen spanningsafhankelijke calciumkanalen en gedragsgevolgen. Biochim. Biofysica. Acta 1828, 1522–1529 (2012).

Sinnegger-Brauns, M.J. et al. Expressie en 1,4-dihydropyridine-bindende eigenschappen van isovormen van het L-type calciumkanaal in de hersenen. Mol. Pharmacol. 75, 407–414 (2009).

Hell, J.W. et al. Identificatie en differentiële subcellulaire lokalisatie van de neuronale klasse C en klasse D L-type calciumkanaal α1-subeenheden. J. Cell Biol. 123, 949–962 (1993).

Hutchinson, T.E., Zhong, W., Chebolu, S., Wilson, S.M. & Darmani, N.A. L-type calciumkanalen dragen bij aan door 5-HT3-receptor opgewekte CaMKIIα- en ERK-activering en inductie van braken bij de minste spitsmuis (Cryptotis parva). EUR. J. Pharmacol. 755, 110–118 (2015).

Ramirez-Latorre, J.A. Functionele opregulatie van Ca2+-geactiveerde K+-kanalen bij de ontwikkeling van substantia nigra dopamine-neuronen. PLoS ONE 7, e51610 (2012).

Brandt, A., Khimich, D. & Moser, T. Weinig CaV1.3-kanalen reguleren de exocytose van een synaptisch blaasje bij de synaps van het haarcellint. J. Neurosci. 25, 11577–11585 (2005).

Platzer, J. et al. Congenitale doofheid en sinusknoopdisfunctie bij muizen zonder klasse D L-type Ca2+-kanalen. Cel 102, 89–97 (2000). Dit elegante artikel betrekt Cav1.3-kanalen bij zowel de cardiovasculaire functie als de detectie van auditieve stimuli.

Baig, S.M. et al. Verlies van CaV1.3 (CACNA1D) functie in een menselijke channelopathie met bradycardie en aangeboren doofheid. nat. neurosci. 14, 77–84 (2011).

Lodha, N. et al. Aangeboren stationaire nachtblindheid bij muizen - een verhaal van twee Cacna1f mutanten. Adv. Exp. Med. Biol. 664, 549–558 (2010).

Lodha, N., Loucks, C.M., Beaulieu, C., Parboosingh, J.S. & Bech-Hansen, N.T. Congenitale stationaire nachtblindheid: mutatie-update en klinische variabiliteit. Adv. Exp. Med. Biol. 723, 371–379 (2012).

Zamponi, G.W. Regulatie van presynaptische calciumkanalen door synaptische eiwitten. J. Pharmacol. Wetenschap. 92, 79–83 (2003).

Cao, Y.Q. et al. Presynaptische Ca2+-kanalen strijden om kanaaltype-prefererende slots in veranderde neurotransmissie die voortkomt uit Ca2+-kanaalopathie. neuron 43, 387–400 (2004).

Hatakeyama, S. et al. Differentiële nociceptieve reacties bij muizen die de α1B-subeenheid van N-type Ca2+-kanalen missen. neurorapport 12, 2423–2427 (2001).

Jun, K. et al. Ablatie van P/Q-type Ca2+ kanaalstromen, veranderde synaptische transmissie en progressieve ataxie bij muizen zonder de alfa1A-subeenheid. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 96, 15245–15250 (1999).

Sutton, K.G., McRory, J.E., Guthrie, H., Murphy, T.H. & Snutch, T.P. P/Q-type calciumkanalen mediëren de activiteitsafhankelijke feedback van syntaxin-1A. Natuur 401, 800–804 (1999).

Vecchia, D., Tottene, A., van den Maagdenberg, A. M. & Pietrobon, D. Abnormale corticale synaptische transmissie in CaV2.1 knockin-muizen met de S218L missense-mutatie die bij mensen een ernstig familiaal hemiplegisch migrainesyndroom veroorzaakt. Voorkant. Cel Neurosci. 9, 8 (2015).

Nachbauer, W. et al. Episodische ataxie type 2: fenotypekenmerken van een roman CACNA1A mutatie en overzicht van de literatuur. J. Neurol. 261, 983–991 (2014).

Saegusa, H. et al. Eigenschappen van humaan Cav2.1-kanaal met een spinocerebellaire ataxie type 6-mutatie tot expressie gebracht in Purkinje-cellen. Mol. Cel Neurosci. 34, 261–270 (2007).

Groen, J.L. et al. CACNA1B mutatie is gekoppeld aan het unieke myoclonus-dystoniesyndroom. Brommen. Mol. Genet. 24, 987–993 (2015).

Wu, L.G., Borst, J.G. & Sakmann, B. R-type Ca2+-stromen roepen zendervrijgave op bij een centrale synaps van een rat. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 95, 4720–4725 (1998).

Ricoy, U. M. &. Frerking, M.E. Verschillende rollen voor Cav2.1-2.3 in activiteitsafhankelijke synaptische dynamiek. J. Neurofysiol. 111, 2404–2413 (2014).

Zaman, T. et al. Cav2.3-kanalen zijn van cruciaal belang voor oscillerende burst-ontladingen in de reticulaire thalamus en absentie-epilepsie. neuron 70, 95–108 (2011).

Coulter, D.A., Huguenard, J.R. & Prince, D.A. Calciumstromen in thalamocorticale relaisneuronen van de rat: kinetische eigenschappen van de voorbijgaande, laagdrempelige stroom. J. Fysiol. 414, 587–604 (1989).

Molineux, M.L. et al. Specifieke T-type calciumkanaal-isovormen zijn geassocieerd met verschillende burst-fenotypen in diepe cerebellaire nucleaire neuronen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 103, 5555–5560 (2006).

Chemin, J., Monteil, A., Bourinet, E., Nargeot, J. & Lory, P. Alternatief gesplitste α1G (Cav3.1) intracellulaire lussen bevorderen specifieke T-type Ca2+ kanaalgating-eigenschappen. Biofysica. J. 80, 1238–1250 (2001).

Weiss, N. et al. Een Cav3.2/syntaxin-1A-signaleringscomplex regelt de T-type kanaalactiviteit en laagdrempelige exocytose. J. Biol. Chem. 287, 2810–2818 (2012).

Fleckenstein, A., Kammermeier, H., Doring, H.J. & Freund, H.J. [Over de werkingsmethode van nieuwe soorten coronaire dilatators met gelijktijdige zuurstofbesparende myocardiale effecten, prenylamine en iproveratril. 2]. Z. Kreislaufforsch. 56, 839–858 (1967).

Doering, C. J. & Zamponi, G. W. Moleculaire farmacologie van door hoogspanning geactiveerde calciumkanalen. J. Bioenerg. Biolid. 35, 491–505 (2003).

Glossmann, H., Ferry, D.R., Lubbecke, F., Mewes, R. & Hofmann, F. Identificatie van spanningsgestuurde calciumkanalen door bindingsstudies: differentiatie van subklassen van calciumantagonisten met 3H-nimodipine radioligand binding. J. Ontvangst. Onderzoek 3, 177–190 (1983).

Glossmann, H., Ferry, DR, Goll, A. & Rombusch, M. Moleculaire farmacologie van het calciumkanaal: bewijs voor subtypen, meerdere geneesmiddelreceptorplaatsen, kanaalsubeenheden en de ontwikkeling van een radioactief gejodeerd 1,4-dihydropyridinecalcium kanaallabel, [125I]iodipine. J. Cardiovasc. Pharmacol. 6 (Suppl. 4), 608-621 (1984).

Benjamin, E.R. et al. Farmacologische karakterisering van door recombinant N-type calciumkanaal (Cav2.2) gemedieerde calciummobilisatie met behulp van FLIPR. Biochem. Pharmacol. 72, 770–782 (2006).

Xie, X. et al. Validatie van high-throughput screening-assays tegen drie subtypes van Cav3 T-type kanalen met behulp van moleculaire en farmacologische benaderingen. Test Drug Dev. technologie. 5, 191–203 (2007).

Vetter, I. Ontwikkeling en optimalisatie van FLIPR high-throughput calciumassays voor ionkanalen en GPCR's. Adv. Exp. Med. Biol. 740, 45–82 (2012).

Tao, H. et al. Efficiënte karakterisering van gebruiksafhankelijke ionkanaalblokkers door realtime monitoring van de kanaalstatus. Test Drug Dev. technologie. 4, 57–64 (2006).

Dai, G. et al. Een high-throughput-assay voor het evalueren van toestandsafhankelijkheid en subtypeselectiviteit van Cav2-calciumkanaalremmers. Test Drug Dev. technologie. 6, 195–212 (2008).

Belardetti, F. et al. Een op fluorescentie gebaseerde screeningstest met hoge doorvoer voor de identificatie van T-type calciumkanaalblokkers. Test Drug Dev. technologie. 7, 266–280 (2009).

Balasubramanian, B. et al. Optimalisatie van Cav1.2-screening met een geautomatiseerd planair patchklemplatform. J. Pharmacol. Toxicol. Methoden: 59, 62–72 (2009).

Kraus, R. et al. Identificatie van benz(othi)azepine-bindende gebieden binnen L-type calciumkanaal α1-subeenheden. J. Biol. Chem. 271, 20113–20118 (1996).

Stotz, S.C., Jarvis, S.E. & Zamponi, G.W. Functionele rollen van cytoplasmatische lussen en poriën die transmembraanhelices bekleden bij de spanningsafhankelijke inactivering van HVA-calciumkanalen. J. Fysiol. 554, 263–273 (2004).

Zamponi, G.W. et al. Unieke structuur-activiteitsrelatie voor 4-isoxazolyl-1,4-dihydropyridines. J. Med. Chem. 46, 87–96 (2003).

Catterall, W.A. & Swanson, T.M. Structurele basis voor farmacologie van spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen. Mol. Pharmacol. 88, 141–150 (2015).

Bladen, C., Gunduz, M.G., Simsek, R., Safak, C. & Zamponi, G.W. Synthese en evaluatie van 1,4-dihydropyridinederivaten met calciumkanaalblokkerende activiteit. Pflugers Arch. 466, 1355–1363 (2014).

Fujii, S., Kameyama, K., Hosono, M., Hayashi, Y. & Kitamura, K. Effect van cilnidipine, een nieuwe dihydropyridine Ca ++ -kanaalantagonist, op N-type Ca ++ -kanaal in de dorsale wortel van de rat ganglion neuronen. J. Pharmacol. Exp. daar. 280, 1184–1191 (1997).

Kumar, P.P. et al. Synthese en evaluatie van een nieuwe klasse van nifedipine-analogen met T-type calciumkanaalblokkerende activiteit. Mol. Pharmacol. 61, 649–658 (2002).

Basbaum, A.I., Bautista, D.M., Scherrer, G. & Julius, D. Cellulaire en moleculaire mechanismen van pijn. Cel 139, 267–284 (2009).

Bourinet, E. et al. Calciumdoorlatende ionenkanalen bij pijnsignalering. Fysiol. ds. 94, 81–140 (2014).

Waxman, S. G. & Zamponi, G. W. Reguleren van de prikkelbaarheid van perifere afferenten: opkomende ionkanaaldoelen. nat. neurosci. 17, 153–163 (2014).

Cizkova, D. et al. Lokalisatie van N-type Ca2+-kanalen in het ruggenmerg van de rat na chronische constrictieve zenuwbeschadiging. Exp. Hersenonderzoek. 147, 456–463 (2002).

Marger, F. et al. T-type calciumkanalen dragen bij aan overgevoeligheid van de dikke darm in een ratmodel van het prikkelbare darm syndroom. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 11268–11273 (2011). Dit artikel laat op elegante wijze zien dat het prikkelbare darm syndroom een ​​opregulatie van Cav3.2-kanalen veroorzaakt in DRG-neuronen die de dikke darm innerveren.

Jagodic, M.M. et al. Opregulatie van de T-type calciumstroom in sensorische neuronen van kleine ratten na chronische constrictieve verwonding van de heupzenuw. J. Neurofysiol. 99, 3151–3156 (2008).

Tedford, H.W. & Zamponi, G.W. Directe G-eiwitmodulatie van Cav2-calciumkanalen. Pharmacol. ds. 58, 837–862 (2006).

Jiang, Y. Q., Andrade, A. & Lipscombe, D.Spinale morfine maar niet ziconotide of gabapentine analgesie wordt beïnvloed door alternatieve splicing van spanningsafhankelijke calciumkanaal Cav2.2 pre-mRNA. Mol. Pijn 9, 67 (2013).

Kuo, A., Wyse, B.D., Meutermans, W. & Smith, M.T. In vivo profilering van zeven veel voorkomende opioïden voor antinociceptie, constipatie en ademhalingsdepressie: geen twee opioïden hebben hetzelfde profiel. Br. J. Pharmacol. 172, 532–548 (2015).

Luo, Z.D. et al. Opregulatie van de dorsale wortelganglion α2δ calciumkanaalsubeenheid en de correlatie ervan met allodynie bij ratten met spinale zenuwletsel. J. Neurosci. 21, 1868–1875 (2001).

Bauer, C.S. et al. Het verhoogde transport van de calciumkanaalsubeenheid α2δ-1 naar presynaptische uiteinden bij neuropathische pijn wordt geremd door het α2δ-ligand pregabaline. J. Neurosci. 29, 4076–4088 (2009). Dit artikel laat zien dat gabapentinoïden synaptische targeting van calciumkanalen voorkomen.

Bauer, C.S. et al. Het anti-allodynische α2δ-ligand pregabaline remt het transport van de calciumkanaal α2δ-1-subeenheid naar presynaptische uiteinden in vivo. Biochem. soc. Trans. 38, 525–528 (2010).

Hendrich, J., Bauer, C.S. & Dolphin, A.C. Chronische pregabaline remt synaptische transmissie tussen dorsale wortelganglion van de rat en dorsale hoornneuronen in cultuur. Kanalen 6, 124–132 (2012).

Johnson, R.W. & Rice, A.S. Klinische praktijk. Postherpetische neuralgie. N. Engl. J. Med. 371, 1526–1533 (2014).

Miljanich, G. P. Ziconotide: neuronale calciumkanaalblokker voor de behandeling van ernstige chronische pijn. Curr. Med. Chem. 11, 3029–3040 (2004).

Rauck, R.L., Wallace, M.S., Burton, A.W., Kapural, L. & North, J.M. Intrathecale ziconotide voor neuropathische pijn: een overzicht. Pijn Praktijk. 9, 327–337 (2009).

Staats, P.S. et al. Intrathecaal ziconotide bij de behandeling van ongevoelige pijn bij patiënten met kanker of aids: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. JAMA 291, 63–70 (2004). Dit belangrijke artikel valideert het gebruik van N-type calciumantagonisten als therapeutische strategie voor de behandeling van pijn bij mensen.

Smith, H. S. & Deer, T. R. Veiligheid en werkzaamheid van intrathecale ziconotide bij de behandeling van ernstige chronische pijn. daar. clin. Risicobeheer 5, 521–534 (2009).

Rauck, R.L. et al. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van intrathecaal ziconotide bij volwassenen met ernstige chronische pijn. J. Pijn Symptoom Beheer. 31, 393–406 (2006).

Wallace, M.S. et al. Intrathecaal ziconotide bij de behandeling van chronische niet-maligne pijn: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie. Neuromodulatie 9, 75–86 (2006).

Feng, Z.P. et al. Determinanten van remming van tijdelijk tot expressie gebrachte spanningsafhankelijke calciumkanalen door ω-conotoxinen GVIA en MVIIA. J. Biol. Chem. 278, 20171–20178 (2003).

Zamponi, G.W. et al. Op een steiger gebaseerd ontwerp en synthese van krachtige N-type calciumkanaalblokkers. Bioorg. Med. Chem. Let. 19, 6467–6472 (2009).

Swensen, A.M. et al. Karakterisering van het gesubstitueerde N-triazool-oxindool TROX-1, een toestandsafhankelijke remmer van CaV2-calciumkanalen met een klein molecuul. Mol. Pharmacol. 81, 488–497 (2012).

Ryder, T.R. et al. Meerdere parallelle synthese van N,N-dialkyldipeptidylaminen als N-type calciumkanaalblokkers. Bioorg. Med. Chem. Let. 9, 1813–1818 (1999).

Subasinghe, N.L. et al. Een nieuwe reeks pyrazolylpiperidine N-type calciumkanaalblokkers. Bioorg. Med. Chem. Let. 22, 4080–4083 (2012).

Shao, P.P. et al. Aminopiperidinesulfonamide Cav2.2-kanaalremmers voor de behandeling van chronische pijn. J. Med. Chem. 55, 9847–9855 (2012).

Hu, L.Y. et al. Synthese en biologische evaluatie van gesubstitueerde 4-(OBz)fenylalaninederivaten als nieuwe N-type calciumkanaalblokkers. Bioorg. Med. Chem. Let. 9, 1121–1126 (1999).

Yamamoto, T. et al. Ontdekking en evaluatie van selectieve N-type calciumkanaalblokkers: 6-ongesubstitueerde-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuurderivaten. Bioorg. Med. Chem. Let. 22, 3639–3642 (2012).

Scott, V.E. et al. A-1048400 is een nieuwe, oraal actieve, toestandsafhankelijke neuronale calciumkanaalblokker die dosisafhankelijke antinociceptie produceert zonder de hemodynamische functie bij ratten te veranderen. Biochem. Pharmacol. 83, 406–418 (2012).

Cheng, J.K., Lin, C.S., Chen, C.C., Yang, J.R. & Chiou, L.C. Effecten van intrathecale injectie van T-type calciumkanaalblokkers in de formalinetest bij ratten. Gedraag je. Pharmacol. 18, 1–8 (2007).

Bourinet, E. et al. Het tot zwijgen brengen van het Cav3.2 T-type calciumkanaalgen in sensorische neuronen toont zijn belangrijke rol bij nociceptie. EMBO J. 24, 315–324 (2005). Dit artikel laat zien dat in vivo siRNA-knockdown van Cav3.2-kanalen bemiddelt analgesie in inflammatoire en neuropathische pijnmodellen, waardoor deze kanalen worden gevalideerd als belangrijke medicijndoelen voor pijn.

Berger, N.D. et al. NMP-7 remt chronische inflammatoire en neuropathische pijn via blokkering van Cav3.2 T-type calciumkanalen en activering van CB2-receptoren. Mol. Pijn 10, 77 (2014).

Bladen, C. et al. Karakterisering van nieuwe op cannabinoïde gebaseerde T-type calciumkanaalblokkers met analgetische effecten. ACS Chem. neurosci. 6, 277–287 (2015).

Gadotti, V.M. et al. Pijnstillend effect van een gemengde T-type kanaalremmer/CB2-receptoragonist. Mol. Pijn 9, 32 (2013).

Bladen, C. et al. 1,4-dihydropyridinederivaten met T-type calciumkanaalblokkerende activiteit verminderen inflammatoire en neuropathische pijn. Pflugers Arch. 467, 1237–1247 (2014).

Lee, M.J. et al. KST5468, een nieuwe T-type calciumkanaalantagonist, heeft een antinociceptief effect op inflammatoire en neuropathische pijnmodellen. Pharmacol. Biochem. Gedraag je. 97, 198–204 (2010).

Choe, W. et al. TTA-P2 is een krachtige en selectieve blokker van T-type calciumkanalen in sensorische neuronen van ratten en een nieuw antinociceptief middel. Mol. Pharmacol. 80, 900–910 (2011).

Chemin, J., Monteil, A., Perez-Reyes, E., Nargeot, J. & Lory, P. Directe remming van T-type calciumkanalen door de endogene cannabinoïde anandamide. EMBO J. 20, 7033–7040 (2001).

Gilmore, A.J., Heblinski, M., Reynolds, A., Kassiou, M. & Connor, M. Remming van menselijke recombinante T-type calciumkanalen door N-arachidonoyl 5-HT. Br. J. Pharmacol. 167, 1076–1088 (2012).

Hildebrand, M.E. et al. Een nieuwe langzame inactivatie-specifieke ionkanaalmodulator verzwakt neuropathische pijn. Pijn 152, 833–843 (2011).

Lee, M. Z944: een primeur in zijn klasse T-type calciumkanaalmodulator voor de behandeling van pijn. J. Perifere zenuw. Syst. 19 (Bijlage 2), 11-12 (2014).

Ziegler, D., Duan, WR, An, G., Thomas, JW & Nothaft, W. Een gerandomiseerde dubbelblinde, placebo- en actief-gecontroleerde studie van T-type calciumkanaalblokker ABT-639 bij patiënten met diabetes perifere neuropathische pijn. Pijn 156, 2013–2020 (2015).

Terashima, T., Xu, Q., Yamaguchi, S. & Yaksh, T. L. Intrathecale P / Q − en R-type calciumkanaalblokkade van spinale substantie P-afgifte en c-Fos-expressie. Neurofarmacologie 75, 1–8 (2013).

Matthews, E.A., Bee, L.A., Stephens, G.J. & Dickenson, A.H. De Cav2.3 calciumkanaalantagonist SNX-482 vermindert de neuronale reacties van de dorsale hoorn in een rattenmodel van chronische neuropathische pijn. EUR. J. Neurosci. 25, 3561–3569 (2007).

Murakami, M. et al. Antinociceptief effect van verschillende soorten calciumkanaalremmers en de verdeling van verschillende calciumkanaal-α1-subeenheden in de dorsale hoorn van het ruggenmerg bij muizen. Hersenonderzoek. 1024, 122–129 (2004).

Saegusa, H. et al. Veranderde pijnreacties bij muizen zonder α1E-subeenheid van het spanningsafhankelijke Ca2+-kanaal. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 97, 6132–6137 (2000).

Bourinet, E. et al. Interactie van SNX482 met domeinen III en IV remt activatiegating van α1E (Cav2.3) calciumkanalen. Biofysica. J. 81, 79–88 (2001).

Ide, S. et al. Associatie tussen genetische polymorfismen in Cav2.3 (R-type) Ca2+-kanalen en fentanylgevoeligheid bij patiënten die pijnlijke cosmetische chirurgie ondergaan. PLoS ONE 8, e70694 (2013).

Herman, S. T. Epilepsie na hersenbeschadiging: gericht op epileptogenese. Neurologie 59, S21-S26 (2002).

Blumenfeld, H. Cellulaire en netwerkmechanismen van spike-wave-aanvallen. epilepsie 46 (Bijlage 9), 21-33 (2005).

Noebels, J. L. De biologie van epilepsie-genen. Ann. Rev. Neurosci. 26, 599–625 (2003).

Heron, S.E., Scheffer, I.E., Berkovic, S.F., Dibbens, L.M. & Mulley, J.C. Channelopathieën bij idiopathische epilepsie. Neurotherapeutica 4, 295–304 (2007).

Khosravani, H. & Zamponi, G.W. Spanningsafhankelijke calciumkanalen en idiopathische gegeneraliseerde epilepsie. Fysiol. ds. 86, 941–966 (2006).

Luttjohann, A. & van Luijtelaar, G. Dynamiek van netwerken tijdens aan- en compensatie van afwezigheden bij knaagdieren en de mens. Voorkant. Fysiol. 6, 16 (2015).

Cheong, E. & Shin, H. S. T-type Ca2+-kanalen bij afwezigheid van epilepsie. Pflugers Arch. 466, 719–734 (2014).

Tscherter, A. et al. Minimale veranderingen in calciumkanaalgating van het T-type wijzigen de fysiologische afvuurdynamiek aanzienlijk. J. Fysiol. 589, 1707–1724 (2011).

Song, I. et al. De rol van het α1G T-type calciumkanaal bij aanvallen van spontane afwezigheid bij gemuteerde muizen. J. Neurosci. 24, 5249–5257 (2004). Dit artikel onthult een opregulatie van T-type calciumkanalen in verschillende muismodellen van epilepsie, en laat zien dat deletie van Cav3.1-kanalen beschermt tegen afwezigheidsaanvallen.

Powell, K.L. et al. Een Cav3.2 T-type calciumkanaalpuntmutatie heeft splice-variant-specifieke effecten op de functie en segregeert met epileptische expressie in een polygeen ratmodel van afwezigheidsepilepsie. J. Neurosci. 29, 371–380 (2009). Dit belangrijke artikel onthult dat Cav3.2-mutaties die verband houden met epilepsie hun fysiologische effecten manifesteren op een isovormafhankelijke manier van kanaalsplitsing.

Zamponi, G.W., Lory, P. & Perez-Reyes, E. De rol van spanningsafhankelijke calciumkanalen bij epilepsie. Pflugers Arch. 460, 395–403 (2010).

Heron, S.E. et al. Uitgebreid spectrum van idiopathische gegeneraliseerde epilepsie geassocieerd met CACNA1H functionele varianten. Ann. neurol. 62, 560–568 (2007).

Khosravani, H. et al. Gating-effecten van mutaties in het Cav3.2 T-type calciumkanaal geassocieerd met epilepsie bij kinderen. J. Biol. Chem. 279, 9681–9684 (2004).

Vitko, I. et al. De I-II-lus regelt plasmamembraanexpressie en poorting van Cav3.2 T-type Ca2+-kanalen: een paradigma voor mutaties in epilepsie bij afwezigheid van kinderen. J. Neurosci. 27, 322–330 (2007).

Eckle, V.S. et al. Mechanismen waarmee a CACNA1H mutatie bij epilepsiepatiënten verhoogt de gevoeligheid voor aanvallen. J. Fysiol. 592, 795–809 (2014).

Ernst, W.L., Zhang, Y., Yoo, J.W., Ernst, S.J. & Noebels, J.L. Genetische verbetering van de thalamocorticale netwerkactiviteit door het verhogen van α1g-gemedieerde laagspannings-geactiveerde calciumstroom induceert pure afwezigheidsepilepsie. J. Neurosci. 29, 1615–1625 (2009).

Kim, D. et al. Gebrek aan burst-vuren van thalamocorticale relaisneuronen en weerstand tegen absentie-aanvallen bij muizen zonder α1G T-type Ca2+-kanalen. neuron 31, 35–45 (2001).

Cain, S. M. & Snutch, T. P. Bijdragen van T-type calciumkanaal-isovormen aan neuronaal vuren. Kanalen 4, 475–482 (2010).

Astori, S. et al. Het Cav3.3 calciumkanaal is de belangrijkste slaapspil-pacemaker in de thalamus. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 108, 13823–13828 (2011).

Lee, S.E. et al. Rebound burst-vuren in de reticulaire thalamus is niet essentieel voor farmacologische afwezigheidsaanvallen bij muizen. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 11828–11833 (2014).

Huguenard, J.R. Blokkering van T-type Ca2+-kanalen is een belangrijke werking van succinimide-anti-absentiegeneesmiddelen. Epilepsie Curr. 2, 49–52 (2002).

Gomora, J.C., Daud, A.N., Weiergraber, M. & Perez-Reyes, E. Blokkering van gekloonde menselijke T-type calciumkanalen door succinimide anti-epileptica. Mol. Pharmacol. 60, 1121–1132 (2001).

Todorovic, S. M. & Lingle, C. J. Farmacologische eigenschappen van T-type Ca2+-stroom in sensorische neuronen van volwassen ratten: effecten van anticonvulsiva en anesthetica. J. Neurofysiol. 79, 240–252 (1998).

Ziyatdinova, S. et al. Spontane epileptiforme ontladingen in een muismodel van de ziekte van Alzheimer worden onderdrukt door anti-epileptica die natriumkanalen blokkeren. Epilepsie res. 94, 75–85 (2011).

Gottlicher, M. et al. Valproïnezuur definieert een nieuwe klasse van HDAC-remmers die differentiatie van getransformeerde cellen induceren. EMBO J. 20, 6969–6978 (2001).

Matar, N. et al. Zonisamideblok van gekloonde menselijke T-type spanningsafhankelijke calciumkanalen. Epilepsie res. 83, 224–234 (2009).

Tanabe, M., Murakami, T. & Ono, H. Zonisamide onderdrukt pijnsymptomen van formaline-geïnduceerde inflammatoire en streptozotocine-geïnduceerde diabetische neuropathie. J. Pharmacol. Wetenschap. 107, 213–220 (2008).

Tringham, E. et al. T-type calciumkanaalblokkers die thalamische burst-vuren afzwakken en afwezigheidsaanvallen onderdrukken. Wetenschap. Vert. Med. 4, 121ra19 (2012). Dit elegante artikel identificeert nieuwe T-type calciumkanaalblokkers en beoordeelt hun werkzaamheid in aanvalsmodellen.

Johannessen Landmark, C., Beiske, G., Baftiu, A., Burns, M.L. & Johannessen, S.I. Ervaring met het monitoren van therapeutische geneesmiddelen en genderaspecten van gabapentine en pregabaline in de klinische praktijk. Hartinfarct 28, 88–91 (2015).

Iyer, A. & Marson, A. Farmacotherapie van focale epilepsie. Deskundige mening. apotheker. 15, 1543–1551 (2014).

Glauser, T.A. et al. Ethosuximide, valproïnezuur en lamotrigine bij absentie-epilepsie bij kinderen: initiële monotherapie-resultaten na 12 maanden. epilepsie 54, 141–155 (2013).

Hainsworth, A.H., McNaughton, N.C., Pereverzev, A., Schneider, T. & Randall, A.D. Acties van sipatrigine, 202W92 en lamotrigine op R-type en T-type Ca 2+ kanaalstromen. EUR. J. Pharmacol. 467, 77–80 (2003).

Dibue, M. et al. Cav 2.3 (R-type) calciumkanalen zijn van cruciaal belang voor het mediëren van anticonvulsieve en neuroprotectieve eigenschappen van lamotrigine in vivo. epilepsie 54, 1542–1550 (2013).

Kuzmiski, J.B., Barr, W., Zamponi, G.W. & MacVicar, B.A. Topiramaat remt de initiatie van plateaupotentialen in CA1-neuronen door R-type calciumkanalen te onderdrukken. epilepsie 46, 481–489 (2005).

Radzicki, D. et al. Temperatuurgevoelige Cav1.2-calciumkanalen ondersteunen intrinsiek vuren van piramidale neuronen en vormen een doelwit voor de behandeling van koortsstuipen. J. Neurosci. 33, 9920–9931 (2013).

Furukawa, T. et al. Vijf verschillende profielen van dihydropyridines bij het blokkeren van T-type Ca2+ kanaalsubtypes (Cav3.1 (α1G), Cav3.2 (α1H) en Cav3.3 (α1I)) uitgedrukt in Xenopus eicellen. EUR. J. Pharmacol. 613, 100–107 (2009).

Sirven, J.I., Noe, K., Hoerth, M. & Drazkowski, J. Anti-epileptica 2012: recente ontwikkelingen en trends. Mayo Clin. Proc. 87, 879–889 (2012).

Sulzer, D. & Surmeier, D. J. Neuronale kwetsbaarheid, pathogenese en de ziekte van Parkinson. Verplaats. Wanorde. 28, 715–724 (2013).

Zahodne, L. B. & Fernandez, H. H. Pathofysiologie en behandeling van psychose bij de ziekte van Parkinson: een overzicht. Drugs veroudering 25, 665–682 (2008).

Connolly, B. S. & Lang, A. E. Farmacologische behandeling van de ziekte van Parkinson: een overzicht. JAMA 311, 1670–1683 (2014).

Kalia, L.V., Kalia, S.K., McLean, P.J., Lozano, A.M. & Lang, A.E. α-synucleïne-oligomeren en klinische implicaties voor de ziekte van Parkinson. Ann. neurol. 73, 155–169 (2013).

Nuytemans, K., Theuns, J., Cruts, M. & Van Broeckhoven, C. Genetische etiologie van de ziekte van Parkinson geassocieerd met mutaties in de SNCA, PARK2, ROZE1, PARK7, en LRRK2 genen: een mutatie-update. Brommen. Mutaat. 31, 763–780 (2010).

Abdel-Salam, O. M. De paden naar neurodegeneratie bij de genetische ziekte van Parkinson. CNS Neurol. Wanorde. Drugsdoelen 13, 1485–1512 (2014).

Putzier, I., Kullmann, P.H., Horn, J.P. & Levitan, E.S. Cav1.3 kanaalspanningsafhankelijkheid, niet Ca2+-selectiviteit, stimuleert de activiteit van de pacemaker en versterkt bursts in nigrale dopamine-neuronen. J. Neurosci. 29, 15414–15419 (2009).

Guzman, J.N., Sánchez-Padilla, J., Chan, C.S. & Surmeier, D.J. Robuuste pacemaker in substantia nigra dopaminerge neuronen. J. Neurosci. 29, 11011–11019 (2009).

Chan, C. S., Gertler, T. S. & Surmeier, D. J. Een moleculaire basis voor de verhoogde kwetsbaarheid van substantia nigra dopamine-neuronen bij veroudering en de ziekte van Parkinson. Verplaats. Wanorde. 25 (Bijlage 1), 63-70 (2010).

Guzman, J.N. et al. Oxidante stress veroorzaakt door pacemaking in dopaminerge neuronen wordt verzwakt door DJ-1. Natuur 468, 696–700 (2010). Deze belangrijke studie koppelt pacemakeractiviteit in dopaminerge substantia nigra-neuronen aan L-type calciumkanaal-gemedieerde verhogingen van oxidatieve stress en celbeschadiging.

Hurley, M.J., Brandon, B., Gentleman, S.M. & Dexter, D.T. De ziekte van Parkinson wordt geassocieerd met veranderde expressie van Cav1-kanalen en calciumbindende eiwitten. Brein 136, 2077–2097 (2013).

Dragicevic, E. et al. Cav1.3-kanalen regelen D2-autoreceptorreacties via NCS-1 in substantia nigra dopamine-neuronen. Brein 137, 2287–2302 (2014).

Anzalone, A. et al. Dubbele controle van de synthese en afgifte van dopamine door presynaptische en postsynaptische dopamine D2-receptoren. J. Neurosci. 32, 9023–9034 (2012).

Parkinson Studiegroep. Fase II onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en dosisselectie van isradipine als een mogelijke ziektemodificerende interventie bij de vroege ziekte van Parkinson (STEADY-PD). Verplaats. Wanorde. 28, 1823–1831 (2013). Deze klinische studie ondersteunt de toediening van de L-type kanaalblokker isradipine als een mogelijke therapeutische strategie voor de ziekte van Parkinson.

Striessnig, J., Pinggera, A., Kaur, G., Bock, G. & Tuluc, P. L-type Ca2+-kanalen in hart en hersenen. Wiley Interdiscipel. ds. lid. Transp. Signaal 3, 15–38 (2014).

Kang, S. et al. CaV1.3-selectieve L-type calciumkanaalantagonisten als potentiële nieuwe therapieën voor de ziekte van Parkinson. nat. gemeenschappelijk. 3, 1146 (2012).

Huang, H. et al. Bescheiden CaV1.342-selectieve remming door verbinding 8 is afhankelijk van de β-subeenheid. nat. gemeenschappelijk. 5, 4481 (2014).

Ortner, N.J. et al. Pyrimidine-2,4,6-trionen zijn een nieuwe klasse van spanningsafhankelijke L-type Ca2+-kanaalactivatoren. nat. gemeenschappelijk. 5, 3897 (2014).

Tai, C.H., Yang, Y.C., Pan, M.K., Huang, C.S. & Kuo, C.C. Modulatie van subthalamische T-type Ca2+-kanalen verhelpt locomotorische gebreken in een ratmodel van de ziekte van Parkinson. J. Clin. Investeren. 121, 3289–3305 (2011).

Scott, C.K., Dennis, M.L., Laudet, A., Funk, R.R. & Simeone, R.S. Overlevende drugsverslaving: het effect van behandeling en onthouding op de mortaliteit. Ben. J. Publ. Gezondheid 101, 737–744 (2011).

Buttner, A. Review: de neuropathologie van drugsmisbruik. Neuropathie. toepassing neurobiol. 37, 118–134 (2011).

Fowler, J.S., Volkow, N.D., Kassed, C.A. & Chang, L. Beeldvorming van het verslaafde menselijke brein. Wetenschap. Praktijk. Perspectief. 3, 4–16 (2007).

Nestler, E.J. De neurobiologie van cocaïneverslaving. Wetenschap. Praktijk. Perspectief. 3, 4–10 (2005).

Kosten, T.R. & George, T.P. De neurobiologie van opioïdenafhankelijkheid: implicaties voor de behandeling. Wetenschap. Praktijk. Perspectief. 1, 13–20 (2002).

Pierce, R. C. & Kumaresan, V. Het mesolimbische dopaminesysteem: de laatste gemeenschappelijke route voor het versterkende effect van drugsmisbruik? neurosci. Biobehav ds. 30, 215–238 (2006).

Chen, B.T., Hopf, F.W. & Bonci, A. Synaptische plasticiteit in het mesolimbische systeem: therapeutische implicaties voor middelenmisbruik. Ann. NY Acad. Wetenschap. 1187, 129–139 (2010).

Adinoff, B. Neurobiologische processen bij beloning en verslaving van medicijnen. Harv. Rev. Psychiatrie 12, 305–320 (2004).

Koob, G.F. & Volkow, N.D. Neurocircuit van verslaving. Neuropsychofarmacologie 35, 217–238 (2010).

Rosse, R.B. et al. Farmacotherapeutische adjuvante therapie met nimodipine voor intramurale behandeling van cocaïneverslaving. clin. Neurofarmacol. 17, 348–358 (1994).

Reimer, A.R. & Martin-Iverson, M.T. Nimodipine en haloperidol verminderen gedragsgevoeligheid voor cocaïne, maar alleen nimodipine blokkeert de totstandkoming van geconditioneerde voortbeweging veroorzaakt door cocaïne. Psychofarmacol. 113, 404–410 (1994).

Pierce, R.C., Quick, E.A., Reeder, D.C., Morgan, Z.R. & Kalivas, P.W. Calcium-gemedieerde tweede boodschappers moduleren de expressie van gedragssensibilisatie voor cocaïne. J. Pharmacol. Exp. daar. 286, 1171–1176 (1998).

De Beun, R., Schneider, R., Klein, A., Lohmann, A. & De Vry, J. Effecten van nimodipine en andere calciumkanaalantagonisten bij AA-ratten die de voorkeur geven aan alcohol. Alcohol 13, 263–271 (1996).

Giordano, T.P., Satpute, S.S., Striessnig, J., Kosofsky, B.E. & Rajadhyaksha, A.M.Opregulatie van dopamine D2L-mRNA-niveaus in het ventrale tegmentale gebied en dorsale striatum van voor amfetamine gesensibiliseerde C57BL/6-muizen: rol van Cav1.3 L-type Ca2+-kanalen. J. Neurochem. 99, 1197–1206 (2006).

Giordano, T.P. et al. Moleculaire omschakeling van L-type Cav1.3 naar Cav1.2 Ca2+-kanaalsignalering ligt ten grondslag aan langdurige psychostimulantia-geïnduceerde gedrags- en moleculaire plasticiteit. J. Neurosci. 30, 17051–17062 (2010). Dit artikel koppelt op elegante wijze L-type calciumkanalen aan drugsverslaving.

Schierberl, K. et al. Cav1.3 L-type Ca 2 + -kanalen bemiddelen op lange termijn aanpassing in dopamine D2L-gemedieerde GluA1-handel in het dorsale striatum na blootstelling aan cocaïne. Kanalen 6, 11–17 (2012).

Schierberl, K. et al. Cav1.2 L-type Ca2+-kanalen mediëren door cocaïne geïnduceerde GluA1-handel in de nucleus accumbens, een aanpassing op lange termijn die afhankelijk is van Cav1.3-kanalen van het ventrale tegmentale gebied. J. Neurosci. 31, 13562–13575 (2011).

Rajadhyaksha, A. et al. L-type Ca2+-kanalen mediëren aanpassing van extracellulaire signaal-gereguleerde kinase 1/2-fosforylering in het ventrale tegmentale gebied na chronische amfetaminebehandeling. J. Neurosci. 24, 7464–7476 (2004).

Liu, Y. et al. Cav1.2 en Cav1.3 L-type calciumkanalen reguleren de dopaminerge vuuractiviteit in het ventrale tegmentale gebied van de muis. J. Neurofysiol. 112, 1119–1130 (2014).

Shulman, A., Jagoda, J., Laycock, G. & Kelly, H. Calciumkanaalblokkerende medicijnen bij de behandeling van drugsverslaving, ontwenning en hunkering. Een klinische pilotstudie met nifedipine en verapamil. Oostenrijk fam. Arts 27 (Bijlage 1), 19-24 (1998).

Jimenez-Lerma, J.M. et al. Nimodipine bij opiaatontgifting: een gecontroleerde studie. Verslaving 97, 819–824 (2002).

Newton, P.M. et al. Een blokker van N- en T-type spanningsafhankelijke calciumkanalen verzwakt door ethanol geïnduceerde intoxicatie, plaatsvoorkeur, zelftoediening en herstel. J. Neurosci. 28, 11712–11719 (2008). Dit artikel koppelt de blokkade van T-type en N-type kanalen aan verlichting van alcoholverslaving.

Bhutada, P. et al. Cilnidipine, een L/N-type calciumkanaalblokker, voorkomt acquisitie en expressie van door ethanol geïnduceerde locomotorische sensibilisatie bij muizen. neurosci. Let. 514, 91–95 (2012).

Ferreira, M.A. et al. Collaboratieve genoombrede associatieanalyse ondersteunt een rol voor ANK3 en CACNA1C bij een bipolaire stoornis. nat. Genet. 40, 1056–1058 (2008). Deze belangrijke studie identificeert Cav1.2-kanalen als een risicofactor bij psychiatrische stoornissen.

Cross-Disorder Group van het Psychiatric Genomics Consortium. Identificatie van risicoloci met gedeelde effecten op vijf belangrijke psychiatrische stoornissen: een genoombrede analyse. Lancet 381, 1371–1379 (2013).

Wang, F., McIntosh, A.M., He, Y., Gelernter, J. & Blumberg, H.P. De associatie van genetische variatie in CACNA1C met structuur en functie van een frontotemporaal systeem. Bipolaire stoornis. 13, 696–700 (2011).

Paulus, F.M. et al. Vereniging van rs1006737 in CACNA1C met veranderingen in prefrontale activering en fronto-hippocampale connectiviteit. Brommen. Hersenen kaart. 35, 1190–1200 (2014).

Erk, S. et al. Replicatie van hersenfunctie-effecten van een genoom-brede ondersteunde psychiatrische risicovariant in de CACNA1C gen en nieuwe multi-locus effecten. Neurobeeld 94, 147–154 (2014).

Ament, S.A. et al. Zeldzame varianten in neuronale prikkelbaarheidsgenen beïnvloeden het risico op een bipolaire stoornis. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 112, 3576–3581 (2015).

Gershon, E.S. et al. Een zeldzame mutatie van CACNA1C bij een patiënt met een bipolaire stoornis en verminderde genexpressie geassocieerd met een bipolair-geassocieerde gemeenschappelijke SNP van CACNA1C in de hersenen. Mol. Psychiatrie 19, 890–894 (2014).

Yoshimizu, T. et al. Functionele implicaties van een psychiatrische risicovariant binnen CACNA1C in geïnduceerde menselijke neuronen. Mol. Psychiatrie 20, 284 (2015).

Ostacher, M.J. et al. Pilotonderzoek van isradipine bij de behandeling van bipolaire depressie gemotiveerd door genoombrede associatie. Bipolaire stoornis. 16, 199–203 (2014).

Splawski, I. et al. CaV1.2 calciumkanaaldisfunctie veroorzaakt een multisysteemstoornis waaronder aritmie en autisme. Cel 119, 19–31 (2004). Dit manuscript rapporteert over de verwoestende effecten van a de novo mutatie in Cav1.2-kanalen bij patiënten met het Timothy-syndroom.

Splawski, I. et al. Ernstige aritmiestoornis veroorzaakt door cardiale L-type calciumkanaalmutaties. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 102, 8089-8096 discussie 8086-8088 (2005).

Tian, ​​Y. et al. Verandering in basaal en depolarisatie-geïnduceerd transcriptioneel netwerk in iPSC-afgeleide neuronen van het Timothy-syndroom. Genoom Med. 6, 75 (2014).

Krey, J.F. et al. Timothy-syndroom wordt geassocieerd met activiteitsafhankelijke dendritische terugtrekking in knaagdier- en menselijke neuronen. nat. neurosci. 16, 201–209 (2013).

Pinggera, A. et al. CACNA1D nieuw mutaties in autismespectrumstoornissen activeren Cav1.3 L-type calciumkanalen. Biol. Psychiatrie 77, 816–822 (2015).

Breitenkamp, ​​A.F. et al. Zeldzame mutaties van CACNB2 gevonden in door autisme aangetaste families veranderen de calciumkanaalfunctie. PLoS ONE 9, e95579 (2014).

Lu, A.T., Dai, X., Martinez-Agosto, J.A. & Cantor, R.M. Ondersteuning voor calciumkanaal-gendefecten bij autismespectrumstoornissen. Mol. Autisme 3, 18 (2012).

Splawski, I. et al. CACNA1H mutaties in autismespectrumstoornissen. J. Biol. Chem. 281, 22085–22091 (2006).

Duval, E.R., Javanbakht, A. & Liberzon, I. Neurale circuits bij angst- en stressstoornissen: een gerichte beoordeling. daar. clin. Risicobeheer 11, 115–126 (2015).

Fox, A.S., Oler, J.A., Tromp, D.P., Fudge, J.L. & Kalin, N.H. De amygdala uitbreiden in theorieën over de verwerking van bedreigingen. Trends Neurosci. 38, 319–329 (2015).

Felix-Ortiz, A.C. et al. BLA naar vHPC-ingangen moduleren angstgerelateerd gedrag. neuron 79, 658–664 (2013).

Ricord, M. Academie voor Geneeskunde: Parijs. Prov. Med. Surg. J. 2, 96–97 (1841).

Nasca, C. et al. Blootstelling aan predatorgeur en resulterende angst verbetert de expressie van de α2δ-subeenheid van spanningsgevoelige calciumkanalen in de amygdala. J. Neurochem. 125, 649–656 (2013).

Strawn, J.R. & Geracioti, T.D. Jr. De behandeling van gegeneraliseerde angststoornis met pregabaline, een atypische anxiolyticum. Neuropsychiater. Dis. Traktatie. 3, 237–243 (2007).

Shinnick-Gallagher, P., McKernan, M.G., Xie, J. & Zinebi, F. L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn betrokken bij de in vivo en in vitro uitdrukking van angstconditionering. Ann. NY Acad. Wetenschap. 985, 135–149 (2003).

Lee, A.S. et al. Voorhersenen eliminatie van cacna1c bemiddelt angstachtig gedrag bij muizen. Mol. Psychiatrie 17, 1054–1055 (2012).

Dao, D.T. et al. Gevoeligheidsgen voor stemmingsstoornissen CACNA1C modificeert stemmingsgerelateerd gedrag bij muizen en interageert met seks om het gedrag bij muizen en diagnose bij mensen te beïnvloeden. Biol. Psychiatrie 68, 801–810 (2010).

Fulga, I.G. & Stroescu, V. Experimenteel onderzoek naar het effect van calciumkanaalblokkers nifedipine en verapamil op de angst bij muizen. Rom. J. Fysiol. 34, 127–136 (1997).

Busquet, P. et al. CaV1.3 L-type Ca2+-kanalen moduleren depressie-achtig gedrag bij muizen, onafhankelijk van het dove fenotype. Int. J. Neuropsychopharmacol. 13, 499–513 (2010).

Saegusa, H. et al. Onderdrukking van inflammatoire en neuropathische pijnsymptomen bij muizen zonder het N-type Ca2+-kanaal. EMBO J. 20, 2349–2356 (2001).

Cassidy, J.S., Ferron, L., Kadurin, I., Pratt, W.S. & Dolphin, A.C. Functionele exofaciaal gelabelde N-type calciumkanalen verduidelijken de interactie met hulp-α2δ-1-subeenheden. Proc. Natl Acad. Wetenschap. VS 111, 8979–8984 (2014).

Murakami, M. et al. Gewijzigde gedragskenmerken na ablatie van de spanningsafhankelijke calciumkanaal β3-subeenheid. Hersenonderzoek. 1160, 102–112 (2007).

Lee, J. & Shin, H. S. T-type calciumkanalen en thalamocorticale ritmes in de slaap: een perspectief uit studies van T-type calciumkanaal knock-out muizen. CNS Neurol. Wanorde. Drugsdoelen 6, 63–69 (2007).

Amer, A. & Maher, T. J. Nasale toediening van de calciumkanaalblokker diltiazem vermindert de voedselinname en vermindert de gewichtstoename bij ratten. Pharmacol. Biochem. Gedraag je. 82, 379–387 (2005).

Bell, T.J., Thaler, C., Castiglioni, A.J., Helton, T.D. & Lipscombe, D. Celspecifieke alternatieve splicing verhoogt de stroomdichtheid van calciumkanalen in de pijnroute. neuron 41, 127–138 (2004).

Altier, C. et al. Differentiële rol van N-type calciumkanaalsplitsing isovormen bij pijn. J. Neurosci. 27, 6363–6373 (2007). Deze studie volgt op bevindingen in referentie 232 en laat zien dat een unieke Cav2.2-splitsingsvariant die selectief tot expressie wordt gebracht in nociceptieve vezels van cruciaal belang is voor pijnoverdracht.

Chang, S.Y. et al. Leeftijd- en geslachtsafhankelijke alternatieve splicing van P/Q-type calciumkanaal EF-hand. neurowetenschap 145, 1026–1036 (2007).

Michailidis, I.E. et al. Leeftijdsgebonden homeostatische midchannel proteolyse van neuronale L-type voltage-gated Ca2+ kanalen. neuron 82, 1045–1057 (2014).

Schrauwen, I. et al. Een mutatie in CABP2, uitgedrukt in cochleaire haarcellen, veroorzaakt autosomaal recessieve gehoorbeschadiging. Ben. J. Hum. Genet. 91, 636–645 (2012).

Yang, P.S. et al. Omschakeling van Ca2+-afhankelijke inactivering van Cav1.3-kanalen door calciumbindende eiwitten van auditieve haarcellen. J. Neurosci. 26, 10677–10689 (2006).

Kuryshev, Y.A., Brown, A.M., Duzic, E. & Kirsch, G.E. Evaluatie van toestandsafhankelijkheid en subtypeselectiviteit van calciumkanaalmodulatoren in geautomatiseerde elektrofysiologische testen. Test Drug Dev. technologie. 12, 110–119 (2014).

Brittain, J.M. et al. Onderdrukking van inflammatoire en neuropathische pijn door CRMP-2 te ontkoppelen van het presynaptische Ca2+-kanaalcomplex. nat. Med. 17, 822–829 (2011).

Garcia-Caballero, A. et al. Het deubiquitinerende enzym USP5 moduleert neuropathische en inflammatoire pijn door de Cav3.2-kanaalactiviteit te verbeteren. neuron 83, 1144–1158 (2014). Deze studie identificeert deubiquitylering van Cav3.2-kanalen als een kritische factor in de ontwikkeling van chronische pijn, en laat zien dat interferentie met dit proces kan worden benut om nieuwe analgetica te ontwikkelen.

Gadotti, V.M. et al. Ontregelaars van kleine organische moleculen van Cav3.2-USP5-interacties keren inflammatoire en neuropathische pijn om. Mol. Pijn 11, 12 (2015).

Inagaki, A., Frank, C.A., Usachev, Y.M., Benveniste, M. & Lee, A. Farmacologische correctie van poortdefecten in het spanningsafhankelijke Cav2.1 Ca2+-kanaal als gevolg van een familiale hemiplegische migrainemutatie. neuron 81, 91–102 (2014).

Fischer, T.Z. et al. Een nieuwe Nav1.7-mutatie die op carbamazepine reagerende erytromelalgie veroorzaakt. Ann. neurol. 65, 733–741 (2009). De auteurs van dit artikel identificeren een natriumkanaalmutatie bij een patiënt met erythromelalgie, bestuderen het effect van de mutatie in een recombinant expressiesysteem en gebruiken deze informatie vervolgens om een ​​aangepaste behandeling van de patiënt te ontwerpen.


Calcium-geactiveerde kaliumkanalen met grote geleiding en exocytose

Aangezien BK-kanalen, gecodeerd door een enkel gen, een sleutelrol spelen bij het moduleren van het calciumsignaal dat leidt tot vesikelfusie (18 �), is er veel moeite gedaan om de afstanden tussen Ca2+- en K+-kanalen te schatten, hun interacties tussen kanalen (fysiek en functioneel) (16, 30, 63), VGCC- en BK-interacties met de exocytotische machinerie zelf, in het bijzonder met syntaxin1 (21, 31 �), en in de afstanden tussen deze kanalen en grote dichte - gevulde blaasjes (64). Wiskundige modellering van calciumconcentratie-nanodomeinen nabij de intracellulaire monding van kanalen, gecombineerd met de bepaling van de Ca2+-gevoeligheid van de secretoire machinerie (dwz synaptotagmin) hebben geleid tot het concept dat secretoire vesicles zich zeer dicht bij VGCC's in het membraan bevinden , en iets verder weg van BK-kanalen (34 �, 64). Het bepalen van de precieze concentratie van Ca2+ die nodig is om exocytose op te wekken wordt vertroebeld door ruimtelijke heterogeniteit in de cel die tot op heden onmogelijk nauwkeurig te meten was, maar het is waarschijnlijk dat fusie-competente blaasjes in secretoire cellen op de een of andere manier zijn gericht op de plaatsen op het membraan hoge Ca2+-concentraties ervaart, dwz zeer dicht bij de monding van een calciumkanaal (34).


De meerdere evolutionaire routes naar spanningsafhankelijke natriumkanalen

neeVs zijn verantwoordelijk voor de initiatie en verspreiding van elektrische signalering in exciteerbare cellen en worden gekenmerkt door spanningsafhankelijke activering, snelle inactivatie en natriumselectieve ionengeleiding. Het snelle-inactivatieproces bleek gekoppeld te zijn aan de buitenwaartse beweging van de spanningssensor in DIV (Chen et al., 1996 Cha et al., 1999 Kühn en Greeff, 1999 Sheets et al., 1999), wat leidt tot occlusie van de porie door het inactiveringsdeeltje (West et al., 1992 Rohl et al., 1999) vanaf de intracellulaire zijde in een scharnierend dekselmechanisme enkele milliseconden na kanaalactivering (Vassilev et al., 1988 Stühmer et al., 1989 Patton et al., 1992).

in de NaV1-familie die in de meeste bilaterianen wordt aangetroffen, wordt de selectiviteit voor natriumionen mogelijk gemaakt door het sterk geconserveerde selectiviteitsfilter dat bestaat uit de vier residuen Asp-Glu-Lys-Ala (DEKA), waarbij Asp zich bevindt op de p-lus van DI, Glu in DII, Lys in DIII en Ala in DIV (Heinemann et al., 1992). De Lys bij DIII bleek cruciaal te zijn voor natriumselectiviteit, aangezien het vervangen van dit residu de kalium- en calciumgeleiding verhoogde (Schlief et al., 1996 Favre et al., 1996). Bovendien is de positie van de residuen cruciaal voor natriumselectiviteit en het verwisselen van hun positie in de domeinen bleek te resulteren in het verlies van natriumselectiviteit (Schlief et al., 1996).

De genomische revolutie van het afgelopen decennium onthulde dat homologen van NaVs zijn aanwezig in de eencellige eukaryoten Thecamonas trahens van de Apusozoa (Cai, 2012) en in M. brevicollis (Liebeskind et al., 2011). Deze bevindingen impliceren dat NaV-achtige kanalen ontstonden voordat het zenuwstelsel of zelfs multicellulariteit zich ontwikkelde, meer dan een miljard jaar geleden. Onderzoek van de selectiviteitsfilters van de monosiga en Thecamonas kanalen toonden aan dat ze respectievelijk bestaan ​​uit de residuen DEEA en DEES (Liebeskind et al., 2011 Cai, 2012). In Trichoplax en Mnemiopsis, allemaal NaV kanalen bleken de selectiviteitsfilter DEEA te hebben (Liebeskind et al., 2011 Gur Barzilai et al., 2012). In sponzen echter geen NaV kanaal homologen aanwezig zijn. neeVs met het selectiviteitsfilter DEEX (NaV2 kanalen) worden gevonden in de meeste dierlijke Phyla, met uitzondering van gewervelde dieren, die alleen Na . hebbenV1-kanalen (Fig. 4) (Liebeskind et al., 2011 Gur Barzilai et al., 2012). Heterologe expressie van insect en zeeanemoon NaV2 kanalen in Xenopus eicellen toonden aan dat ondanks hun sequentieovereenkomst met NaV1, zijn deze kanalen relatief niet-selectief, geleidende natrium- en kalium- en calciumionen, met een duidelijke voorkeur voor de calciumionen (Zhou et al., 2004 Zhang et al., 2011 Gur Barzilai et al., 2012).

In tegenstelling tot het calciumgeleidende NaV2 kanalen, die verschenen vóór de splitsing van schimmel en metazoa, zoals we weten van hun aanwezigheid in Thecamonas, de natrium-selectieve NaV1-kanalen zijn exclusief te vinden in Bilateria. Interessant, in Nematostella, vijf genen die coderen voor NaVEr zijn 2 homologen aanwezig (Putnam et al., 2007 Gur Barzilai et al., 2012), waarvan drie met het selectiviteitsfilter DEEA, één met DEET en één met DKEA (de NvNaV2.5 kanaal). Ter vergelijking: in het genoom van de fruitvlieg D. melanogaster, slechts één NaV1 en een NaV2-coderend gen aanwezig is (Littleton en Ganetzky, 2000) en elk van deze genen geeft aanleiding tot tientallen isovormen met verschillende functionele eigenschappen door uitgebreide alternatieve splicing en RNA-editing (Thackeray en Ganetzky, 1994 Tan et al., 2002 Song et al. , 2004 Olson et al., 2008 Zhang et al., 2011). In het menselijk genoom zijn er 10 genen die coderen voor NaVs (NaV1.1–NaV1.9 en Nax). Er wordt gedacht dat in de gemeenschappelijke voorouder van gewervelde dieren slechts één NaV1-gen aanwezig was, dat twee rondes van duplicatie onderging in de basale gewervelde en verdere duplicatie en diversificatie in teleosten en tetrapoden (Widmark et al., 2011 Zakon et al., 2011). Zoals in het geval van KVZoals eerder besproken, was de vondst van een dergelijke diversiteit aan natriumkanalen in een zeeanemoon hoogst onverwacht (Gur Barzilai et al., 2012). Heterologe expressie van NvNaV2.5 toonde aan dat dit kanaal natriumselectief is, vergelijkbaar met NaV1-kanalen (Gur Barzilai et al., 2012). Bovendien vervangt het selectiviteitsfilter van NvNaV2.5 (DKEA) met die van NaV1 (DEKA) resulteerde in het verlies van natriumselectiviteit (Gur Barzilai et al., 2012), terwijl het selectiviteitsfilter van Na werd vervangenV1 met die van NvNaV2.5 resulteerde ook in het verlies van natriumselectiviteit (Schlief et al., 1996). Deze resultaten suggereren dat natriumselectiviteit in NvNaV2.5 wordt op een andere manier bereikt dan in NaV1 kanalen.

Fylogenie van spanningsafhankelijke natriumkanalen. Een maximale waarschijnlijkheidsboom werd geconstrueerd met behulp van het LG (+F +G +I) -model (aangepast van Gur Barzilai et al., 2012). De bootstrap-ondersteuning van 100 wordt aangegeven bij de takken. Een Bayesiaanse analyse met behulp van het WAG-model resulteerde in een identieke topologie. Posterior kansen van 1,0 worden aangegeven met een rode asterisk en die van 0,95<x<1.0 worden aangegeven met een blauwe asterisk. Alle sequenties zijn van gekloond cDNA, tenzij anders vermeld. Eiwitmodellen van genomische sequenties werden alleen gebruikt na bioinformatische verificatie dat de voorspelling voldoende nauwkeurig is. Dierlijke clades worden aangegeven met kleuren. ac, Aplysia californica (zeeslak Mollusca) Ag, Anopheles gambiae (muggen geleedpotigen) Ap, Aiptasia pallida (zeeanemoon Cnidaria) Bf, Branchiostoma floridae (lancet Cephalochordata) Bg, Blatella germanica (kakkerlak geleedpotigen) Cb, Kanker borealis (krab geleedpotigen) Cc, Cyanea capillata (kwal Cnidaria) Ch, Clytia hemisphaerica (hydrozoan kwal Cnidaria) Ct, Capitella teleta [gesegmenteerde worm Annelida (voorspelde eiwitten)] Dm, Drosophila melanogaster (fruitvlieg Arthropoda) Dr, Danio rerio (zebravis, Vertebrata) h, mens (Vertebrata) Hm, Hydra magnipapillata (hydra Cnidaria) Hr, Halocynthia roretzi (zeeschede Urochordata) Lb, Loligo bleekeri (inktvis weekdier) Lo, Loligo opleans (inktvis Mollusca) m, muis (vertebrata) Mb, Monosiga brevicollis (choanoflagellaat Choanoflagellida) Ml, Mnemiopsis leidyi [kammengelei Ctenophora (voorspeld eiwit)] Nv, Nematostella vectensis (zeeanemoon Cnidaria) Pp, Polyorchis penicillatus (kwal Cnidaria) r, rat (Vertebrata) Spi, Stylophora-pistillaat (koraal Cnidaria) Spu, Strongylocentrotus purpuratus [zee-egel Echinodermata (voorspeld eiwit)] Ta, Trichoplax adhaerens (Placozoa) Tp, Thalassiosira pseudonana [diatomeeën Heterokontophyta (voorspeld eiwit)] Tt, Thecamonas trahens [Apusozoa (voorspeld eiwit)] Vd, Varroa destructor (mijt geleedpotigen).

Fylogenie van spanningsafhankelijke natriumkanalen. Een maximale waarschijnlijkheidsboom werd geconstrueerd met behulp van het LG (+F +G +I) -model (aangepast van Gur Barzilai et al., 2012). De bootstrap-ondersteuning van 100 wordt aangegeven bij de takken. Een Bayesiaanse analyse met behulp van het WAG-model resulteerde in een identieke topologie. Posterior kansen van 1,0 worden aangegeven met een rode asterisk en die van 0,95<x<1.0 worden aangegeven met een blauwe asterisk. Alle sequenties zijn van gekloond cDNA, tenzij anders vermeld. Eiwitmodellen van genomische sequenties werden alleen gebruikt na bioinformatische verificatie dat de voorspelling voldoende nauwkeurig is. Dierlijke clades worden aangegeven met kleuren. ac, Aplysia californica (zeeslak Mollusca) Ag, Anopheles gambiae (muggen geleedpotigen) Ap, Aiptasia pallida (zeeanemoon Cnidaria) Bf, Branchiostoma floridae (lancet Cephalochordata) Bg, Blatella germanica (kakkerlak geleedpotigen) Cb, Kanker borealis (krab geleedpotigen) Cc, Cyanea capillata (kwal Cnidaria) Ch, Clytia hemisphaerica (hydrozoan kwal Cnidaria) Ct, Capitella teleta [gesegmenteerde worm Annelida (voorspelde eiwitten)] Dm, Drosophila melanogaster (fruitvlieg Arthropoda) Dr, Danio rerio (zebravis, Vertebrata) h, mens (Vertebrata) Hm, Hydra magnipapillata (hydra Cnidaria) Hr, Halocynthia roretzi (zeeschede Urochordata) Lb, Loligo bleekeri (inktvis weekdier) Lo, Loligo opleans (inktvis Mollusca) m, muis (vertebrata) Mb, Monosiga brevicollis (choanoflagellaat Choanoflagellida) Ml, Mnemiopsis leidyi [kammengelei Ctenophora (voorspeld eiwit)] Nv, Nematostella vectensis (zeeanemoon Cnidaria) Pp, Polyorchis penicillatus (kwal Cnidaria) r, rat (Vertebrata) Spi, Stylophora-pistillaat (koraal Cnidaria) Spu, Strongylocentrotus purpuratus [zee-egel Echinodermata (voorspeld eiwit)] Ta, Trichoplax adhaerens (Placozoa) Tp, Thalassiosira pseudonana [diatomeeën Heterokontophyta (voorspeld eiwit)] Tt, Thecamonas trahens [Apusozoa (voorspeld eiwit)] Vd, Varroa destructor (mijt geleedpotigen).

Fylogenetische analyse met een brede dataset van natriumkanaalsequenties toonde aan dat terwijl natriumselectief NaV1 kanalen verschenen voor het eerst in de urbilaterian, natrium-selectieve NaV2.5-kanalen ontstonden uitsluitend bij neteldieren, zoals NvNaV2.5 vormt een subcluster binnen het DEEX-dragende NaV2 kanalen samen met meerdere NaVs van hydrozoën (Spafford et al., 1998) en scyphozoan-kwallen (Anderson et al., 1993) (Fig. 4). Alle kanalen van dit subcluster dragen het unieke DKEA-ionenselectiviteitsfilter (Gur Barzilai et al., 2012), wat suggereert dat de NaV2.5 subtype divergeerde van een kanaal met een DEEA-selectiviteitsfilter na een genduplicatiegebeurtenis in de gemeenschappelijke voorouder van alle bestaande cnidarians meer dan 540 miljoen jaar geleden (Park et al., 2012). Opmerkelijk is dat elk van de cnidariërs waarvan het genoom of transcriptoom tot nu toe is gesequenced, ten minste één NaV2.1 en één NaV2.5 kanaal.

NaChBac is een familie van bacteriële natriumselectieve spanningsafhankelijke kanalen (Ren et al., 2001 Yue et al., 2002 Koishi et al., 2004). Hun selectiviteitsfilter is echter samengesteld uit de residuen EEEE, die lijkt op die van CaVs (Durell en Guy, 2001 Ren et al., 2001 Koishi et al., 2004 Payandeh et al., 2011). Het selectiviteitsfilter in het zoogdier Na . vervangenV1 hersenkanaal met EEEE, de CaVs selectiviteitsfilter bleek het natriumkanaal calcium selectief te maken (Heinemann et al., 1992). als zowel CaV en NaV2 kanalen lijken ouder te zijn dan de bilateraal-specifieke NaV1, kunnen we aannemen dat natriumselectiviteit in spanningsafhankelijke ionenkanalen onafhankelijk evolueerde in ten minste drie lijnen op de levensboom: in bacteriële NaChBac-kanalen, in de cnidarian NaV2.5 onderfamilie en in de NaV1 kanalen. De voor de hand liggende vraag is waarom calciumgeleidend NaV2 kanalen domineerden in Metazoa tot de opkomst van de natriumselectieve NaV1-kanalen in bilaterianen, en waarom cnidarians ook een natriumselectief kanaal ontwikkelden. De algemene opvatting is dat natriumselectiviteit gunstig is voor de evolutie van het zenuwstelsel, voornamelijk vanwege de scheiding van intracellulaire calciumsignalering van neuronale signalering (Hille, 2001 Petersen et al., 2005 Meech en Mackie, 2007). Bovendien, zoals KVs genereert de dalende fase van de actiepotentiaal, terwijl NaVs verantwoordelijk is voor de stijgende fase, is er een duidelijk functioneel voordeel bij het scheiden van de natrium- en kaliumionenfluxen en het verhogen van de selectiviteit van NaV kanalen naar natriumionen. Het is daarom waarschijnlijk dat de poriegebieden in zowel de urbilaterian NaV1 en de oorspronkelijke NaV2.5 cnidarian kanaal evolueerde onder selectieve druk om de kalium- en calciumionengeleiding te stoppen, wat resulteerde in natrium-selectieve kanalen.

Ondanks de voordelen van natriumselectiviteit, Nematostella neeV2.5 bleek alleen tot expressie te worden gebracht in een subset van cellen, terwijl veel andere vermeende neuronen calciumgeleidend Na tot expressie brengenV2-kanalen (Gur Barzilai et al., 2012), wat aangeeft dat cnidarian-signalering sterk gebaseerd is op calcium. Daarom is het waarschijnlijk dat toen vroege neuronale netwerken ontstonden, hun signalering op calcium was gebaseerd, zoals wordt geïllustreerd door hedendaagse ctenophores (Hille, 2001 Meech en Mackie, 2007). Bovendien lijken verschillende dierlijke geslachten met eenvoudige zenuwstelsels (bijvoorbeeld nematoden en stekelhuidigen) onafhankelijk de Na te hebben verloren.V1-kanalen (Fig. 4) (Littleton en Ganetzky, 2000 Jegla et al., 2009 Widmark et al., 2011), en NaV2 kanalen met een calciumvoorkeur werden parallel behouden met natriumselectieve kanalen in veel diergroepen zoals ascidians, insecten en cnidarians (Fig. 4) (Nagahora et al., 2000 Liebeskind et al., 2011 Cui et al., 2012 ). In vliegen, de NaV2-kanaals DSC1 bleek in verschillende weefsels tot expressie te worden gebracht en er wordt gedacht dat het bijdraagt ​​aan de regulatie van neuronale prikkelbaarheid en aan de stabiliteit van de functie van het zenuwstelsel als reactie op omgevingsstress (Zhang et al., 2013). Bovendien vertoonden vliegen gemuteerd op het DSC1-gen een olfactorische stoornis (Kulkarni et al., 2002 Zhang et al., 2013) en waren ze vatbaarder voor hitteschok en uithongering in vergelijking met wildtype (Zhang et al., 2013). Daarom lijkt het erop dat op calcium gebaseerde actiepotentialen niet alleen een evolutionair overblijfsel zijn, maar voordelig kunnen zijn in eenvoudige neuronale circuits. Interessant is dat alle neteldieren zeer snel kunnen reageren op stimuli en sommige zelfs in staat zijn om visuele input te voelen en op te nemen of gedragspatronen vertonen die complexer zijn dan welke ctenofoor, stekelhuidige of nematode dan ook (Meech en Mackie, 2007 Garm et al., 2011). Het is mogelijk dat deze hogere gedragscomplexiteit, althans gedeeltelijk, het resultaat is van integratie van de natriumselectieve NaV2,5 kanalen in geselecteerde neuronale circuits, die snellere signalering en hogere precisie vereisen, zoals motorneuronen of neuronen die polieptentakels besturen die betrokken zijn bij het vangen van bewegende prooien.


Wat bepaalt de instroom van calciumionen in de spanningsafhankelijke ionenkanalen? - Biologie

een afdeling Medische Fysica en Biomedische Technologie, Faculteit der Geneeskunde, Shahid Beheshti Universiteit voor Medische Wetenschappen, Teheran, Iran
E-mailadres: [email protected]
Fax: +98 21-22439941
tel: +98 21-22439941

b Afdeling Toegepaste Wiskunde, School of Mathematical Sciences, Tarbiat Modares University, Teheran, Iran

Abstract

Activering van spanningsafhankelijke calciumkanalen door actiepotentialen leidt tot de instroom van Ca 2+ ionen. In deze studie zijn de ionenpermeatiekenmerken in bacteriële spanningsafhankelijke calcium (CaVAb) kanalen werden onderzocht met behulp van moleculaire dynamische simulaties. Verder werd het potentieel van gemiddelde kracht (PMF) berekeningen geëvalueerd om het vrije energieprofiel voor de permeatie van kationen (Ca 2+ en Na + ) en anionen (Cl ) in de CaVAb kanaal. De resultaten toonden aan dat zowel Ca 2+ en Na + kationen ervaren een diepe energiebron, terwijl de Cl anion ondervond een relatief hoge energiebarrière in het midden van het selectiviteitsfilter (locatie 2). In overeenstemming met de experimentele gegevens tonen de resultaten van dit onderzoek aan dat sites 2 en 3 de hoogste en laagste affiniteiten voor Ca vertoonden. 2+ , respectievelijk. Deze bevindingen geven ook aan dat Na + kan gemakkelijk en snel door de CaVAb-kanaal bij afwezigheid van Ca 2+ , terwijl Cl ionen missen dit vermogen.


Vraag : 1. Een zee-egel-ei wordt gebruikt in een spanningsklem-experiment, dat wil zeggen dat de waarde van de transmembraanspanning wordt bepaald door de onderzoeker, niet door de eigenschappen van het membraan. De transmembraanspanning wordt gedurende één minuut op +10 mV gehouden. Aan het einde van die tijdA. de spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn allemaal open.B. de spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn allemaal

1. Een zee-egel-ei wordt gebruikt in een spanningsklem-experiment, dat wil zeggen de waarde van het transmembraan
spanning wordt ingesteld door de experimentator, niet door de eigenschappen van het membraan.
De transmembraanspanning wordt gedurende één minuut op +10 mV gehouden. Aan het einde van die tijd
A. de spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn allemaal open.
B. de spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn allemaal geïnactiveerd.
C. de spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn hersteld van inactivatie.
D. de spanningsafhankelijke calciumkanalen gaan door cycli van openen en inactiveren als de
cel genereert repetitieve actiepotentialen.
E. elk van de antwoorden A of D hierboven kan voorkomen, afhankelijk van de dichtheid van de kaliumkanalen.

2. In een calciumactiepotentiaal
A. de instroom van calciumionen depolariseert het plasmamembraan.
B. depolarisatie van het plasmamembraan opent spanningsafhankelijke calciumkanalen.
C. open spanningsafhankelijke calciumkanalen dragen een binnenwaartse stroom van calciumionen.
D. een binnenwaartse stroom van calciumionen voegt een positieve lading toe aan het cytosol.
E. al het bovenstaande komt voor.

3. Actiepotentialen in axonen van zenuwcellen gaan veel korter mee dan actiepotentialen in axonen
zee-egel eieren omdat
A. natrium heeft slechts een enkele positieve lading, terwijl calcium er twee heeft.
B. spanningsafhankelijke natriumkanalen zijn alleen te vinden op de knooppunten, terwijl spanningsafhankelijke calciumkanalen
bevinden zich over het gehele oppervlak van de eicel.
C. natriumionen worden snel uit het cytosol verwijderd door de Na+/K+ ATPase.
D. spanningsafhankelijke natriumkanalen inactiveren sneller dan spanningsafhankelijke calciumkanalen.
E. calcium heeft een hoger atoomgewicht dan natrium en diffundeert daarom langzamer.

4. Een actiepotentiaal wordt gegenereerd op de knoop van een gemyeliniseerd axon. Welke van de
volgende beweringen is onjuist?
A. Natrium komt het binnenste van het axon binnen via spanningsafhankelijke natriumkanalen.
B. Kalium verlaat het axoninterieur via kaliumkanalen.
C. Calcium komt het binnenste van het axon binnen via spanningsafhankelijke calciumkanalen.
D. Er stroomt een netto binnenwaartse stroom over het plasmamembraan van de knoop.
E. Stroom verlaat het gebied van de knoop axiaal, door het cytosol van de zenuwcel.

5. De knopen van een gemyeliniseerd axon bevinden zich op een afstand van ongeveer
A. 1 nm.
B. 1 ?m.
C. 1 mm.
D. 1 cm.
E. 1 m.

6. Een sperma kan een actiepotentiaal in een zee-egelei veroorzaken omdat
A. zijn cytosol bevat veel calciumionen die bij bevruchting het ei binnenstormen.
B. zijn membraan bevat ionenkanalen die bij bevruchting een binnenwaartse stroom doorlaten die depolariseert
het eiplasmamembraan.
C. zijn membraan bevat ionenkanalen die bij bevruchting een uitgaande stroom doorlaten die repolariseert
het eiplasmamembraan.
D. zijn cytosol bevat een chemische stof die de spanningsafhankelijke calciumkanalen in een
geopende staat.
E. zijn cytosol bevat een protease dat het gedrag van spanningsafhankelijke calciumkanalen in
het plasmamembraan van het ei.

7. Wanneer een axon van een zenuwcel gedepolariseerd is tot de drempel, stroomt er kalium door
kaliumkanalen in het plasmamembraan is
A. naar buiten, en met een grotere absolute amplitude dan bij de rustspanning.
B. naar binnen, en met een grotere absolute amplitude dan bij de rustspanning.
C. naar buiten, maar met een kleinere absolute amplitude dan bij de rustspanning.
D. naar binnen, maar met een kleinere absolute amplitude dan bij de rustspanning.
E. nul.


Sommige erfelijke ionkanaalziekten

Er is ontdekt dat een groeiend aantal menselijke ziekten wordt veroorzaakt door erfelijke mutaties in genen die coderen voor kanalen.

  • Chloride-kanaal ziekten
    • taaislijmziekte
    • erfelijke neiging tot nierstenen (veroorzaakt door een ander soort chloridekanaal dan het kanaal dat betrokken is bij cystische fibrose)
    • de meeste gevallen van lang QT-syndroom, een erfelijke aandoening van de hartslag
    • een zeldzame, erfelijke neiging tot epileptische aanvallen bij de pasgeborene
    • verschillende soorten erfelijke doofheid
    • erfelijke neiging tot bepaalde soorten spierspasmen
    • Liddle-syndroom. Onvoldoende natriumtransport uit de nieren, vanwege een gemuteerd natriumkanaal, leidt tot verhoogde osmotische druk van het bloed en resulterende hypertensie (hoge bloeddruk)

    Neuronale calciumsignalering

    In neuronen speelt calcium een ​​dubbele rol als ladingsdrager en als intracellulaire boodschapper. Calciumsignalen reguleren verschillende ontwikkelingsprocessen en spelen een sleutelrol bij apoptose, de afgifte van neurotransmitters en de prikkelbaarheid van het membraan. Hoe kan één alomtegenwoordige intracellulaire boodschapper zoveel verschillende vitale processen tegelijk reguleren, maar ook onafhankelijk werken? Het antwoord ligt in de veelzijdigheid van de calciumsignaleringsmechanismen in termen van amplitude en tijdruimtelijke patronen binnen een neuron. Hier beschrijven we enkele van de belangrijkste bijdragen aan neuronale calciumsignalering.

    Spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC's)

    Spanningsafhankelijke calciumkanalen zijn de primaire mediatoren van depolarisatie-geïnduceerde calciuminvoer in neuronen. Er is een grote diversiteit in calciumkanaalsubtypen vanwege meerdere genen die coderen voor calciumkanaalsubeenheden, alternatieve splicing en coassemblage met een verscheidenheid aan aanvullende calciumkanaalsubeenheden. Hierdoor kunnen VGCC's verschillende rollen vervullen in specifieke neuronale subtypen en op bepaalde subcellulaire loci.

    Onder rustomstandigheden liggen intracellulaire calciumconcentraties in het bereik van 100 nM als gevolg van calciumbufferende moleculen en sekwestratie in intracellulaire calciumvoorraden. Het openen van VGCC's resulteert in calciuminstroom langs de elektrochemische gradiënt, wat leidt tot een voorbijgaande, gelokaliseerde verhoging van de intracellulaire calciumconcentratie tot in het hoge micromolaire bereik. Dit veroorzaakt op zijn beurt een breed scala aan calciumafhankelijke processen, waaronder gentranscriptie, afgifte van neurotransmitters, neurietuitgroei en de activering van calciumafhankelijke enzymen zoals calmoduline-afhankelijk proteïnekinase II en proteïnekinase C.

    Calciumafgifte uit interne winkels

    Calciumopslag is een van de functies die gewoonlijk worden toegeschreven aan het endoplasmatisch reticulum (ER) via calciumafgiftekanalen, inositoltrifosfaatreceptoren (IP3Rs) en ryanodinereceptoren (RyRs). Calciumsignalen als gevolg van calciumafgifte uit interne winkels zijn gevonden in verschillende soorten neuronen in verschillende ontwikkelingsstadia. Terwijl IP3-gemedieerde calciumafgifte wordt meestal veroorzaakt door neurotransmitters zoals glutamaat (zie hieronder), RyR's kunnen worden geactiveerd door verhogingen van de cytosolische calciumconcentratie. Deze calcium-geïnduceerde calciumafgifte, gemedieerd door RyR, kan bijdragen aan de versterking van de calciuminstroom die wordt gegenereerd door actiepotentiaalvuren in neuronen. Beide IP 3Rs en RyRs worden gereguleerd door calcium zelf, samen met andere intracellulaire factoren. Deze afhankelijkheid van calcium zorgt voor een feedbacklus die de calciuminstroom van de interne opslag naar het cytosol coördineert. In het geval van IP3Rs, calciuminstroom speelt een essentiële rol bij het genereren van calciumgolven in neocorticale en andere soorten neuronen.

    NMDA-receptoren

    NMDA-receptoren zijn ionotrope glutamaatreceptoren en bemiddelen een groot deel van de postsynaptische calciuminstroom in de dendritische stekels van verschillende neuronale celtypen en cortex. Deze stijging van de spinale calciumconcentratie is vooral belangrijk voor de langetermijnmodificatie van de synaptische kracht. NMDA-receptorkanalen zijn niet-specifieke kationkanalen die permeabel zijn voor natrium-, kalium- en calciumionen.

    Calciumdoorlatende AMPA-receptoren

    Calciumpermeabele AMPA-receptoren zijn een andere klasse van ionotrope glutamaatreceptoren. Ze worden aangetroffen in vele vormen van aspiny GABAerge neuronen en worden gekenmerkt door het ontbreken van een GluR2-receptorsubeenheid. GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren zijn permeabel voor natrium-, calcium-, kalium- en zinkionen. Calciumpermeabele AMPA-receptoren hebben een hoge geleiding als reactie op tetanische stimulatie en stellen individuele neuronen in staat verschillende soorten reacties te produceren op verschillende synaptische inputs. Belangrijk is dat de aanwezigheid van GluR2-bevattende (natieve AMPA-receptoren) en GluR2-ontbrekende AMPA-receptoren (calcium-permeabele AMPA-receptoren) niet statisch is, maar sterk gereguleerd is, vooral als reactie op neuronale activiteit. De permeabiliteit van AMPA-receptoren voor calcium is dus dynamisch binnen een bepaald neuron en kan daarom bijdragen aan synaptische plasticiteitsmechanismen in aspiny-neuronen.

    Directe calciuminvoer via AMPA-receptoren kan neuronale dood veroorzaken. Daarom zou de divergentie in relatieve calciumpermeabiliteit van AMPA-receptoren tussen verschillende neuronale celtypen een belangrijke determinant kunnen zijn van selectieve neuronale kwetsbaarheid.

    Metabotrofe glutamaatreceptoren (mGluR's)

    mGluR's zijn 7-transmembraan G-eiwit-gekoppelde receptoren die breed verspreid zijn in het centrale en perifere zenuwstelsel. Ze worden ingedeeld in mGluR's van groep I, II en III, worden op een celtype-specifieke manier tot expressie gebracht en oefenen diverse fysiologische rollen uit. De receptorklassen verschillen in hun stroomafwaartse signaleringsmechanismen, mGluR1 is bijvoorbeeld gekoppeld aan het Gq-eiwit. In expressiesystemen medieert het mGluR1-subtype van deze groep zowel een toename van intracellulair calcium als een TRPC3-afhankelijke inwaartse stroom. Na activering van mGluR1 bemiddelt fosfolipase C het genereren van IP3, die zich bindt aan receptoren in het ER en calciumafgifte induceert. Daarentegen induceert een activering van natief mGluR5 in neuronen verschillende cellulaire effecten. In hippocampale neuronen wekt mGluR5 een intracellulaire calciumrespons met enkele piek op, terwijl het in de neocortex intracellulaire calciumoscillaties induceert.

    Samenvatting

    De grootste uitdaging bij de analyse van de verschillende bronnen van neuronale calciumsignalering is dat ze over het algemeen niet één voor één actief zijn, maar overlappende activiteiten hebben met sterke interacties. Daarom is calciumbeeldvorming van onschatbare waarde voor het decoderen van de specifieke signaleringsmechanismen in neuronen.


    Bekijk de video: Энергия приливов для чайников (November 2021).