Informatie

Hoeveel van de genotype-fenotype-kaart begrijpen we bij HIV?


Van wat ik begrijp, hebben virussen zeer kleine genomen in vergelijking met die van standaardmodelorganismen die in biologisch onderzoek worden gebruikt. Volgens Wikipedia "bevat het hiv-genoom bijvoorbeeld negen genen die coderen voor vijftien virale eiwitten". Dit is enkele ordes van grootte lager dan de complexiteit van het muizengenoom bijvoorbeeld, met meer dan 20.000 genen die coderen voor meer dan 50.000 eiwitten.

Als student bio-informatica (van een niet-biologische achtergrond) die werkt met het genoom van zoogdieren, vind ik het verband tussen genotype en fenotype vaak vrij abstract en kan ik niet volledig een idee krijgen van hoe genomen de instructies (of het recept met behulp van Dawkins' analogie) voor het creëren van complexe fenotypes.

Met dit in gedachten vroeg ik me af of virussen, met name HIV, waarvan ik weet dat ze goed zijn bestudeerd, de eenvoudigste modellen bieden om de principes te begrijpen van hoe genen kunnen coderen voor de volledige fenotypen van een functionerende biologische entiteit. Met zo'n klein aantal genen, neem ik aan dat het haalbaar is om de transcriptie, translatie en interactie van alle genen en eiwitten te volgen? Zo ja, is het zo dat we begrijpen hoe alle genen en eiwitten werken bij hiv? Zo niet, wat is volgens ons de belangrijkste barrière?

Excuses voor deze slecht gedefinieerde vraag. Ik vind het moeilijk om te begrijpen hoe moleculaire/cellulaire biologie past in de complexe fenotypes die ik heb bestudeerd in ontwikkelingsbiologie/fysiologie en ik hoopte dat een eenvoudiger soort/biologisch systeem zou kunnen helpen om te verduidelijken hoe het allemaal samenkomt! Om het even welke wijzers aan verdere middelen zouden zeer gewaardeerd worden.


Ik weet zeker dat hiv goed is bestudeerd, want zoals je weet heeft het een klein genoom en is het zeer relevant voor therapeutisch onderzoek, maar virusregulatie kan ingewikkeld zijn en niet representatief voor wat er in normale cellen gebeurt. Dit is de reden waarom modelorganismen bestaan. De gist Saccharomyces cerevisiae heeft ongeveer 6.000 genen en onderzoekers hebben bijna elk gen systematisch verwijderd en gekeken wat er met de cel gebeurt. Deze informatie is beschikbaar in de saccharomyces-genoomdatabase. Als u bijvoorbeeld SNF1 (die een menselijke homoloog heeft) zoekt op SGD (https://www.yeastgenome.org/locus/S000002885). U kunt de fenotypes zien die verband houden met verwijdering, overexpressie, evenals een samenvatting van wat het doet en hoe het wordt gereguleerd (met originele referenties). Ik denk niet dat het er beter op wordt. Veel van wat er bekend is over genetica en moleculaire biologie is afkomstig van studies in gist, dus ik denk dat het de moeite waard is om over gistgenetica te leren om een ​​beter begrip te krijgen van wat er in cellen gebeurt.


Op bewijs gebaseerde patiëntgerichte conceptkaart

Conceptmaps zijn een belangrijk hulpmiddel bij de planning van de patiëntgerichte zorg. Een conceptmap helpt bij het synthetiseren van feiten over de gezondheidsbehoeften en persoonlijke omstandigheden van een patiënt met beschikbaar bewijs en analyse. Een dergelijk hulpmiddel wordt nuttiger wanneer een patiënt complexe gezondheids-, economische en culturele behoeften heeft.

In deze simulatie kiest u een patiënt (KEITH ROGERS), voert u een kort interview en stelt u vervolgens een conceptmap samen voor gebruik in het zorgplan van die patiënt.


Er is een leger nodig om de keizer te doden

Dit verhaal is oorspronkelijk gepubliceerd in mei 2017. Het is bijgewerkt voor Wereldkankerdag voor een kijkje achter de schermen van de voortdurende strijd tegen kanker.

I. Precisiegeneeskunde: wat is kanker eigenlijk?

Wanneer je het St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, Tennessee bezoekt, verwacht je je verwoest te voelen. Het begint in de wachtkamer. Oh, daar gaan we met de kleine rode wagons, denk je, kijkend naar de kudde vee die bij de ingang van het Patiëntenzorgcentrum is verzameld. Oh, daar gaan we met de krijttekeningen van naalden. De jeuk begint achter in je keel, en je begint heel snel te knipperen en mentaal te onderzoeken hoeveel geld je zou kunnen doneren zonder honger te lijden. Bij een rij arcadespellen krult een preteen zijn gezicht in de schouder van zijn moeder terwijl ze zijn hoofd aait. O, daar gaan we.

Maar hoe meer tijd je in St. Jude doorbrengt, hoe meer dat gevoel wordt vervangen door verwondering. In een wrede wereld heb je een gratis kinderziekenhuis gevonden, opgericht door een Hollywood-entertainer als een heiligdom voor de beschermheilige van verloren zaken. Er is geen andere plek zoals deze. Bedrijven die niets met kanker en niets met medicijnen te maken hebben, hebben zelfs enorme sommen geld gedoneerd om er deel van uit te maken. Er is een Chili's Care Center. De cafetaria is vernoemd naar Kay Juweliers.

Het kantoor van Scott Newman bevindt zich in het Brooks Brothers Computational Biology Center, waar een team van onderzoekers computerwetenschap en wiskunde toepast op de vraag waarom kanker bij kinderen voorkomt. Zoals veel computermensen is Newman erg slim en een beetje stil en niet altijd precies ontmoet je ogen als hij tegen je spreekt. Hij werkt aan het St. Jude's Genomes for Kids-project, dat nieuw gediagnosticeerde patiënten uitnodigt om zowel hun gezonde als tumorcellen genetisch te laten sequensen, zodat onderzoekers rond kunnen snuffelen.

'Heb je eerder een cirkeldiagram gezien?' vraagt ​​Newman, terwijl hij een diagram tevoorschijn haalt van de genen in de kanker van een kind. "Als ik een tatoeage zou krijgen, zou het een van deze zijn." Rond de buitenkant van de cirkel is iets dat lijkt op een kleurrijke streepjescode. Binnenin een reeks skylines van de stad. Door het midden lopen gekleurde bogen zoals die nagel-en-snarige kunstprojecten die studenten maken in de meetkundeles op de middelbare school. Het diagram geeft alles weer wat er mis is gegaan in de cellen van een kind om kanker te veroorzaken. Het is mooi.

"Dit zijn de genen in deze specifieke tumor die zijn getroffen", zegt Newman met een Yorkshire-accent dat de nadruk legt op de... t aan het einde van het woord raken op een stille, gewelddadige manier. "En dat is slechts één soort ding dat aan de hand is. Chromosomen worden gewonnen of verloren bij kanker. Deze heeft die, die, die, die, die ene gekregen", tikt hij keer op keer op de pagina. "En dan zijn er structurele herschikkingen waarbij kleine stukjes genoom worden verwisseld." Hij wijst naar de bogen die over de pagina vegen. "Er zijn geen duidelijk gedefinieerde regels."

Het is niet alsof je geen kanker hebt en op een dag wel. Kanker&mdashor, eigenlijk, kankers, want kanker is geen enkele ziekte&mdash gebeurt wanneer glitches in genen ervoor zorgen dat cellen ongecontroleerd groeien totdat ze het lichaam inhalen, zoals een kudzu-plant. Genen ontwikkelen voortdurend glitches: er zijn ongeveer twintigduizend genen in het menselijk lichaam, die allemaal verkeerd kunnen worden gespeld of in stukjes kunnen worden gehakt. Bits kunnen worden ingevoegd of verwijderd. Hele kopieën van genen kunnen verschijnen en verdwijnen, of combineren om mutanten te vormen. Het cirkeldiagram dat Newman me heeft laten zien, is niet eens het ergste dat het lichaam kan doen. Hij haalt er nog een tevoorschijn, een snauw van lijnen en blokken en kleuren. Deze zou geen goede tatoeage zijn.

"Als een tumor kankerachtig wordt en groeit, kan hij vele duizenden genetische mutaties accumuleren. Als we hele genoomsequencing doen, zien we ze allemaal", zegt Newman. Om de complexiteit te verminderen, past hij algoritmen toe die genmutaties tevoorschijn halen die waarschijnlijk kankergerelateerd zijn, gebaseerd op een database van alle mutaties die onderzoekers al hebben gevonden. Vervolgens bepaalt een genoomanalist handmatig of elke specifieke verandering die het algoritme heeft gevonden problemen lijkt te veroorzaken. Ten slotte brengt de afdeling haar lijst met potentieel belangrijke wijzigingen naar een commissie van St. Jude's topwetenschappers om te bespreken en een triagescore toe te kennen. De mutaties die het meest waarschijnlijk belangrijk lijken, worden eerst onderzocht.

Het duurde dertien jaar en kostte $ 2,7 miljard om het eerste genoom te sequensen, dat in 2003 werd voltooid. Tegenwoordig kost het $ 1.000 en duurt het minder dan een week. In de afgelopen twee decennia, terwijl onderzoekers zoals Newman steeds meer van de individuele genetische defecten hebben ontdekt die kanker veroorzaken, zijn teams van onderzoekers begonnen te sleutelen aan die mutaties, in een poging de chaos die ze veroorzaken om te keren. (Het eerste grote succes in precisiegeneeskunde was Gleevec, een medicijn dat leukemieën behandelt die positief zijn voor een gemeenschappelijke structurele herschikking, het Philadelphia-chromosoom genaamd. De lancering in 2001 was revolutionair.) Tegenwoordig zijn er elf genen die het doelwit kunnen zijn van hyperspecifieke kanker therapieën, en ten minste dertig andere die worden bestudeerd. In het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City komt 30 tot 40 procent van de binnenkomende patiënten nu in aanmerking voor onderzoeken naar precisiegeneeskunde.

Charles Mullighan, een lange, serieuze Australiër die ook in St. Jude werkt, is misschien de ideale persoon om te illustreren hoe moeilijk het zal zijn om kanker te genezen met precisiegeneeskunde. Nadat de kankercellen van patiënten zijn gesequenced en de wankele mutaties zijn geïdentificeerd, repliceert Mullighan's lab die mutaties in muizen, en belt vervolgens de chemische bibliotheek van St. Jude om moleculen op te sporen en enkele daarvan goedgekeurde medicijnen van over de hele wereld, andere verbindingen die de biologie kunnen verlichten van tumoren & mdash om te zien of er iets zou kunnen helpen.

Als Mullighan geluk heeft, zal een van de verbindingen die hij vindt de muizen ten goede komen en krijgt hij de kans om het op mensen te testen. Dan hoopt hij dat er geen onverwachte bijwerkingen zijn en dat de kanker geen resistentie ontwikkelt, wat vaak het geval is als je met genetica speelt. Er zijn ongeveer twintig subtypes van de leukemie Mullighan-onderzoeken, en die leukemie is een van de honderd verschillende subtypes van kanker. Dit is het soort precisie dat nodig is bij nauwkeurige kankerbehandeling, zelfs als Mullighan erin slaagt een behandeling te identificeren die net zo goed werkt als Gleevec, met de hulp van een heel, goed gefinancierd ziekenhuis, zal het nog steeds werken voor slechts een klein deel van de patiënten.

Kanker is geen gewone ziekte. Kanker is de ziekte & mdasha-fenomeen dat de hele genetica en biologie en het menselijk leven in een enkele cel bevat. Er zal een leger van onderzoekers nodig zijn om het te verslaan.

Intermezzo

"Vroeger deed ik dit werk in L.A.", zegt de bediende aan de Hertz-balie op de George Bush Intercontinental Airport in Houston. "Daar gaat iedereen op vakantie. Ze gaan naar het strand of Disneyland of Hollywood of waar dan ook.

"Vanwege MD Anderson zie ik hier meer kankerpatiënten. Ze zijn zo mager. Als ze door deze toonbank komen, leunen ze op iemands arm. Ze kunnen niet zelf rijden. Je denkt, deze persoon kan niet zullen overleven. En dan zijn ze terug in drie weken, en in zes maanden, en een jaar. Ik weet zeker dat ik er een paar zal missen, die niet meer doorkomen omdat ze dood zijn. Maar de rest? Ze komen terug ."

II. Checkpoint-remmertherapie: jij hebt de kracht in jezelf!

Op een boekenplank in het kantoor van Jim Allison in het MD Anderson Cancer Center in Houston (en op de vloer eromheen) staan ​​zoveel onderscheidingen dat sommigen nog steeds in de dozen zitten waarin ze binnenkwamen. De Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award ziet eruit als de Gevleugelde overwinning standbeeld in het Louvre. De Breakthrough Prize in Life Sciences, waarvan Sergey Brin, Anne Wojcicki en Mark Zuckerberg weldoeners zijn, leverde $ 3 miljoen op.

'Dat moet ik een keer opruimen,' zegt Allison.

Allison is net terug op kantoor van een rugoperatie waarbij zijn L3-, L4- en L5-wervels zijn samengesmolten, waardoor zijn onstuimigheid in Texas enigszins is afgenomen. Maar zelfs over pijnstillers kan hij het werk uitleggen waarvan veel van zijn tijdgenoten denken dat het hem de Nobelprijs zal opleveren: hij ontdekte hoe hij het immuunsysteem tegen tumoren kon keren.

"Op een dag zullen de wonderen helemaal geen wonderen zijn. Ze zullen gewoon zijn wat er gebeurt."

Allison is een fundamentele wetenschapper. Hij heeft een doctoraat in plaats van een arts, en werkt voornamelijk met cellen en moleculen in plaats van met patiënten. Toen T-cellen, de krachtigste 'killercellen' in het immuunsysteem, eind jaren zestig beter werden begrepen, raakte Allison er door gefascineerd. Hij wilde weten hoe het mogelijk was dat een cel die door je lichaam zwierf geïnfecteerde cellen doodde, maar geen gezonde. Halverwege de jaren negentig merkten zowel het laboratorium van Allison als het laboratorium van Jeffrey Bluestone aan de Universiteit van Chicago op dat een molecuul genaamd CTLA-4 werkte als een rem op T-cellen, waardoor ze de lichaamseigen cellen niet wild konden aanvallen, zoals ze doen. bij auto-immuunziekten.

Allison's moeder stierf aan lymfoom toen hij een kind was en hij heeft sindsdien twee ooms en een broer verloren aan de ziekte. "Elke keer als ik iets nieuws ontdekte over hoe het immuunsysteem werkt, dacht ik: Ik vraag me af hoe dit werkt bij kanker?" zegt hij. Toen de wetenschappelijke wereld ontdekte dat CTLA-4 een rem was, vroeg Allison zich alleen af ​​of het belangrijk zou kunnen zijn bij de behandeling van kanker. Hij lanceerde een experiment om te zien of het blokkeren van CTLA-4 het immuunsysteem in staat zou stellen kankertumoren aan te vallen in Niet alleen verdwenen de tumoren van de muizen, de muizen waren daarna immuun voor kanker van hetzelfde type.

Ipilimumab ("ipi" in het kort) was de naam die een klein farmaceutisch bedrijf genaamd Medarex de verbinding gaf die het maakte om CTLA-4 bij mensen uit te schakelen. Vroege proeven met het medicijn, bedoeld om te laten zien of ipi veilig was, waren zo succesvol dat Bristol Myers Squibb Medarex kocht voor $ 2,4 miljard. Ipilimumab (nu op de markt gebracht als Yervoy) werd de eerste "checkpoint-remmer": het blokkeert een van de remmen, of checkpoints, die het immuunsysteem heeft om te voorkomen dat het gezonde cellen aanvalt. Zonder de remmen kan het immuunsysteem plotseling, ongelooflijk, kanker herkennen als de vijand.

'Zie je de foto van die vrouw daar?' Allison wijst naar zijn bureau. Voorbij zijn stoel met lendensteun is het bureau bedekt met papieren en onderscheidingen en prullaria en lijsten, waaronder een met een zwarte kaart met de woorden "Never never never give up" erop gedrukt. Eindelijk onthult de foto zich, op een klein stukje blauw karton.

"Dat is de eerste patiënt die ik ontmoette", zegt Allison. "Ze was ongeveer vierentwintig jaar oud. Ze had uitgezaaid melanoom. Het zat in haar hersenen, haar longen, haar lever. Ze had alles in de steek gelaten. Ze was net afgestudeerd, net getrouwd. Ze gaven haar een maand."

De vrouw, Sharon Belvin, nam deel aan een fase twee studie van ipilimumab bij Memorial Sloan Kettering, waar Allison op dat moment werkte. Vandaag is Belvin vijfendertig, kankervrij en moeder van twee kinderen. Toen Allison in 2015 de Lasker-prijs won, vloog de commissie Belvin met haar man en haar ouders naar New York City om hem die te zien ontvangen. "Ze pakte me op en begon me te knijpen", zegt Allison. "Ik liep terug naar mijn lab en dacht: Wauw, ik genees muizen van tumoren en het enige wat ze doen is me bijten."Hij voegt er droogjes aan toe: "Natuurlijk hebben we ze de tumoren in de eerste plaats gegeven."

Na ipi had Allison een pauze kunnen nemen en op zijn Nobel kunnen wachten, in zijn Porsche Boxster met het kenteken CTLA-4 door Houston kunnen rijden en af ​​en toe een mondharmonica-optreden kunnen spelen. (Allison, die opgroeide op het platteland van Texas, speelt al sinds zijn tienerjaren en speelde ooit "Blue Eyes Crying in the Rain" op het podium met Willie Nelson.) In plaats daarvan is zijn focus een van de twee ernstige problemen met immunotherapie geworden: werkt voor sommige mensen.

Tot nu toe lijken de begunstigden van immuuncontrolepunttherapie degenen te zijn met kanker die zich ontwikkelt na herhaalde genetische mutaties en mdashmetastatisch melanoom, niet-kleincellige longkanker en blaaskanker, bijvoorbeeld. Dit zijn kankers die vaak het gevolg zijn van slechte gewoonten zoals roken en blootstelling aan de zon. Maar zelfs binnen deze vormen van kanker verbeteren immuuncontrolepunttherapieën de overleving op lange termijn bij slechts ongeveer 20 tot 25 procent van de patiënten. Voor de rest faalt de behandeling, en onderzoekers hebben geen idee waarom.

De laatste tijd beschouwt Allison immuuncontrolepunttherapie als een "platform" en mdasha-menu van behandelingen die kunnen worden aangepast en gecombineerd om het percentage mensen voor wie het werkt te vergroten. Een nieuwer medicijn genaamd Keytruda dat inwerkt op een ander immuuncontrolepunt, PD-1, zorgde ervoor dat het gemetastaseerde melanoom van voormalig president Jimmy Carter in 2015 in remissie raakte. Recente onderzoeken die zowel PD-1 als CTLA-4 in combinatie blokkeerden, verbeterden de overleving op lange termijn in 60 procent van de melanoompatiënten. Nu combineren artsen checkpoint-therapieën met precisiemedicijnen tegen kanker, of met bestraling of met chemotherapie. Allison noemt dit 'een uit kolom A en een uit kolom B'.

Het ding over therapie met checkpointremmers dat zo opwindend is, ondanks de beperkte groep patiënten voor wie het werkt, en ondanks soms dodelijke bijwerkingen van het immuunsysteem dat op hol slaat zodra de remmen loskomen, is de tijd die het mensen kan geven. Vóór therapieën waarbij het immuunsysteem werd uitgebuit, werden de responspercentages gemeten in een paar extra levensmaanden. Checkpoint-remmerstherapie helpt extreem zieke mensen om voor te leven jaar. Dus wat als het niet voor iedereen werkt? Elke kankerpatiënt die u aan de successtapel kunt toevoegen, is in wezen genezen.

Jennifer Wargo is een andere onderzoeker bij MD Anderson die probeert te voorspellen wie zal reageren op therapie met checkpointremmers en wie niet. Wargo, die oorspronkelijk verpleegster was, raakte zo geïnteresseerd in biologie dat ze terug naar school ging voor een bachelor, daarna een medische graad en daarna een chirurgische opleiding aan Harvard. Het was tijdens haar eerste faculteitsaanstelling, ook aan Harvard, rond 2008, dat ze zich begon af te vragen hoe het microbioom en de bacteriën die in het menselijk lichaam leven, waarvan er ongeveer 40 biljoen zijn in de gemiddelde man van 155 pond, de behandeling van kanker zouden kunnen beïnvloeden. Wargo deed onderzoek naar de bacteriën die leefden in de buurt van de plaats van alvleesklierkanker en mdashin en rond de tumor. Kun je die bacteriën met medicijnen aanpakken en de kanker sneller laten verdwijnen?

Begin 2010 kreeg onderzoek naar het microbioom in de menselijke darm en de bacteriën in de magen en darmen van mensen die onder andere de immuunfunctie, genexpressie en stemming lijken te beïnvloeden, aandacht in tijdschriften. Het duurde niet lang voordat twee afzonderlijke onderzoekers hadden aangetoond dat je de reactie van een muis op therapie met immuuncheckpointremmers kon veranderen door hem bepaalde soorten bacteriën te geven. Wargo voegde het microbioom toe aan haar reeks experimenten. Samen met haar team verzamelde ze darmmicrobioommonsters van meer dan driehonderd kankerpatiënten die vervolgens checkpointremmers kregen als behandeling. De resultaten waren, zegt Wargo, 'dag en nacht'. Mensen met een grotere diversiteit aan darmbacteriën hadden een sterkere respons op therapie met checkpointremmers.

Nu transplanteert Wargo ontlastingsmonsters van patiënten in kiemvrije muizen met melanoom, om te zien of ze kan voorspellen of de muizen de behandelingsreacties zullen nabootsen van de mensen van wie ze de bacteriën hebben ontvangen."Kunnen we het darmmicrobioom veranderen om de respons op therapie&thinsp.&thinsp.&thinsp.&thinspor zelfs helemaal te voorkomen?" ze zegt. "Ah god, dat zou de heilige graal zijn, nietwaar?" fluistert ze, alsof ze geen ongeluk wil brengen. "Het zal veel werk vergen om daar te komen, maar ik denk dat het antwoord ja zal zijn."

Immunotherapieën hebben nog een ander probleem dat de moeite waard is om je zorgen over te maken, een probleem dat ten grondslag ligt aan de meest frustrerende ervaring van het hebben van kanker. Wanneer een patiënt wordt gediagnosticeerd, is de eerste therapie nog steeds een van de standaarden: chirurgie, bestraling of chemotherapie. Snijden, verbranden of vergiftigen, zoals de dokters zeggen. Artsen kunnen veelbelovende immuuntherapieën nog niet als eerstelijnsbehandelingen gebruiken omdat immuuntherapieën nog steeds gevaarlijk zijn: niemand weet wat er op de lange termijn zal gebeuren als je de remmen van het immuunsysteem uitschakelt. Overleeft een patiënt kanker alleen maar om over vijftien jaar nog een vreselijke ziekte te krijgen, zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS)?

Intermezzo

"Gewoon om advocaat van de duivel te spelen", zegt een vrouw in een margaritabar en restaurant in Santa Fe, New Mexico. 'Denk je niet dat het geneesmiddel al ergens bestaat en dat het medisch-industriële complex het verbergt? Mensen dreigen miljarden dollars te verliezen. Denk je niet dat ze dat geld willen houden?'

Ik praat al twintig minuten met deze vrouw. Ze is bekend met kanker. Ze werkt met natuurlijke geneeswijzen, is een grote fan van neurowetenschappen en kent enkele van de prominente namen in medisch onderzoek. Ik vertel haar dat de complottheorie waarnaar ze verwijst en dat de overheid of de farmaceutische industrie de genezing van kanker verbergt, niet waar kan zijn. Natuurlijk is het moeilijk te geloven dat Richard Nixon in 1971 de oorlog tegen kanker begon en dat de ziekte nog steeds 595.690 mensen per jaar doodt. En dat de meest briljante geesten van onze tijd hiv in een chronische ziekte hebben veranderd, maar kanker blijft relatief ongecontroleerd. En toch heb ik met vijfendertig onderzoekers en beleidsmakers gesproken en zeven kankercentra bezocht en ik heb geen greintje bewijs gezien dat artsen die zeer zieke mensen behandelen en wiens taak het is om mensen soms te vertellen dat ze zullen sterven t proberen met hun ziel om te slagen in hun werk.

'Het is gewoon moeilijk,' zeg ik.

De vrouw zucht. Er zit een interessanter iemand aan de andere kant van haar. En daarmee is het afgelopen.

De magische isotoop

De aantrekkingskracht van actinium-225 als kankermedicijn zit in de alfadeeltjes die het afgeeft. Alfadeeltjes hebben zo'n lage weefselpenetratie dat ze niet eens door een vel papier kunnen, dus in theorie zouden ze kankercellen kunnen doden zonder veel bijwerkingen te veroorzaken. Als een farmaceutisch bedrijf een richtmechanisme aan actinium-225 zou kunnen koppelen, zou de isotoop kankercellen aanvallen met alfadeeltjes terwijl het vervalt in francium-221, astatine-217 en bismut-213. Het vierde verval kan via twee verschillende routes plaatsvinden, waarbij elk pad één alfadeeltje en één bètadeeltje vrijgeeft voordat het lood-209 bereikt. De kleine hoeveelheid stabiel bismut-209 die aan het einde achterblijft, wordt uitgescheiden in de urine.

III. CAR-T-cellen: kleine machines

Op een plank in het kantoor van Crystal Mackall aan de Stanford University in Palo Alto, Californië, in de hoek van een raam dat uitkijkt op een prachtig Californisch struikgewas, staat een teddybeer die ooit toebehoorde aan een jongen genaamd Sam.* Sam, die Mackall die meer dan tien jaar geleden door het National Cancer Institute werd behandeld, Ewing-sarcoom had, een zeldzame vorm van kanker die meestal kinderen treft en in of rond botten groeit.

Mackall is een kinderoncoloog met een donkerblonde bob en een wrang gevoel voor humor. Ze werkt al sinds de jaren tachtig aan kanker, dus ze heeft heel veel heel, heel zieke kinderen ontmoet. De manier waarop Mackall het verhaal van Sam vertelt, alsof ze een snuifje met een vies smakend medicijn neemt, kun je zien hoeveel afstand ze heeft moeten leggen tussen haar emoties en haar werk. 'We zijn Sam kwijt. Hij was tien', zegt ze. "We gaven hem immunotherapie en het werkte niet."

Daarmee gaat Mackall verder met het verhaal van een meisje genaamd Lisa, die is afgebeeld op een foto niet ver van de beer. Lisa had rond dezelfde tijd dezelfde ziekte als Sam, maar haar therapie deed werk. Lisa's verhaal duurt meer dan een minuut, met Mackall aan het einde bijna juichen. "Dus ze bleef vruchtbaar en dat is haar zoontje!" roept ze, gebarend naar Lisa's foto. Mackall lacht de gepijnigde, verwarde glimlach van iemand die op onverklaarbare wijze een auto-ongeluk heeft overleefd. "Je hebt je ups en je downs", zegt ze.

Over het algemeen is kinderkanker een van de grote succesverhalen geweest bij de behandeling van kanker. In de jaren zeventig brachten dramatische vorderingen in chemotherapie de meeste patiënten met bepaalde soorten leukemie (met name acute lymfoblastische leukemie in B-cellen, ook wel bekend als B-ALL) in remissie. Tegenwoordig kan 84 procent van de kinderen die ALL krijgen, worden genezen. Maar toen stokte de behandeling. "We hebben in alle opzichten gestage vooruitgang geboekt", zegt Mackall. "Maar het is grotendeels incrementeel geweest. En er zijn van die plateaus die ons gek hebben gemaakt."

Bij die ongelukkige paar kinderen die een terugval kregen of niet reageerden op de chemo, of die een andere vorm van kanker kregen, zoals Ewing's sarcoom, waren er nog maar weinig behandelingen over om te proberen. Mackalls patiënten kwamen bij haar nadat ze een, twee, drie keer een operatie en daarna chemotherapie hadden ondergaan. "Je kunt gewoon zien, ze zijn in elkaar geslagen. Ze halen het, maar het enige wat ze doen is hun behandelingen krijgen", zegt ze. "Ze hadden niet genoeg energie om iets anders te doen." En toen, als ze lang genoeg duurden, kwamen ze in een proces terecht.

Er zijn verschillende manieren om het immuunsysteem tegen kanker te keren. Behandeling met checkpointremmers is daar een van. Maar het werkt niet bij alle patiënten, vooral niet bij kinderen, bij wie de kankers over het algemeen niet de enorme aantallen mutaties hebben die nodig zijn om de aandacht te trekken van een nieuw remvrij immuunsysteem. Een lange, donkere tijd probeerden immunotherapeuten andere soorten technieken om het immuunsysteem bij deze patiënten te laten reageren, en de patiënten zouden hoe dan ook sterven, zoals Sam deed. De behandelingen waren giftig of ze beschadigden de hersenen of ze werkten gewoon niet. De artsen zouden een hospice aanbevelen. hospice. hospice. hospice.

En toen begon al het onderzoek vruchten af ​​te werpen. In augustus 2010 liep een gepensioneerde correctionele officier genaamd Bill Ludwig het ziekenhuis van de Universiteit van Pennsylvania binnen om een ​​nieuwe therapie te proberen die was ontwikkeld door een onderzoeker genaamd Carl June. Ludwig had chronische lymfatische leukemie (CLL), een andere vorm van kanker die de B-cellen aantast. Meerdere chemotherapiebehandelingen hadden het niet genezen en hij kwam niet in aanmerking voor een beenmergtransplantatie. Het idee van June, dat zo riskant was dat de National Institutes of Health verschillende subsidieaanvragen had afgewezen om het te financieren, was de enige optie die Ludwig had. June had maar genoeg geld om het bij drie patiënten te proberen. Ludwig ging eerst.

Om te begrijpen hoe de therapie van June werkt, moet u eens kijken naar de T-cellen die Jim Allison fascinerend vond. Het zijn cellen die andere cellen doden, maar ze doden jou niet omdat ze een ingebouwd doelmechanisme hebben. Elke persoon heeft miljoenen T-cellen en elk van die T-cellen komt overeen met een enkel virus, zoals een slot en een sleutel. Als een virus het lichaam binnendringt, zal zijn eigen persoonlijke T-celsleutel het vinden en vernietigen, en vervolgens kopiëren en kopiëren en kopiëren totdat het virus bezwijkt. "Ik vergelijk het met een bloedhond", zegt Mackall. "Wat de markering tegen de T-cel zegt, is: alles wat dit ding erop heeft, dood het."

Eerder hadden onderzoekers een nepsleutel gemaakt, een chimere antigeenreceptor of CAR genaamd, die overeenkwam met een bepaald slot, CD19, op B-cellen, waar Ludwig's leukemie was. Tijdens de proef verwijderden de artsen van Ludwig zoveel mogelijk T-cellen van Ludwig, en het team van June bracht de CAR in met behulp van een gewijzigde vorm van HIV, die genen kan bewerken. Daarna gaven ze de T-cellen terug aan Ludwig.

Tien dagen later kreeg Ludwig koude rillingen en koorts, alsof hij griep had. Hij was zo ziek dat artsen hem naar de intensive care brachten. Maar toen, minder dan een maand later, was hij in remissie. De T-cellen hadden de kanker gelokaliseerd en vernietigd, op dezelfde manier als een virus.

Toen case-study's van de eerste drie patiënten in wetenschappelijke tijdschriften werden gepubliceerd, werden de reguliere media gek: "Kanker behandeld met HIV!" Zij riepen. Maar het was een latere studie die aantoonde dat de furore terecht was: toen het Penn-team samenwerkte met het Children's Hospital van Pennsylvania om CAR-T-celtherapie tegen B-ALL bij kinderen te proberen, verdween de kanker in vierentwintig van de twintig zeven patiënten.

Novartis was het geneesmiddelenbedrijf dat samenwerkte met de Universiteit van Pennsylvania om de behandeling van juni om te zetten in een geneesmiddel voor het grote publiek, en het bedrijf diende begin dit jaar de resultaten van alle drie de vereiste testniveaus in bij de Food and Drug Administration. Als de FDA het medicijn goedkeurt, kan elk kind dat B-ALL heeft en haar eerste therapie heeft gefaald, haar witte bloedcellen laten verwijderen, invriezen en verzenden naar de verwerkingsfaciliteit van Novartis in Morris Plains, New Jersey, waar moleculaire ingenieurs de nieuwe "sleutel" en stuur de T-cellen terug. De patiënt krijgt een eenmalige infusie en er is een kans van 83 procent dat ze zal genezen.

"We doen ook een tweede meting van remissies waarbij we kijken of er überhaupt een meetbare ziekte is", zegt David Lebwohl, het wereldwijde programmahoofd van Novartis voor CAR-T-behandelingen. "Een gevoeligere test dan alleen in het bloed kijken. En ook die was bij 83 procent van de patiënten negatief."

Een genezingspercentage van 83 procent bij kinderen die anders zouden sterven, is een monumentale prestatie. Als er een moment is waarop een cultuur op een idee komt dat een ziekte kan genezen & mdashvaccins bijvoorbeeld, of penicilline & mdash, zitten we erin. Het is moeilijk om dit te overdrijven: mensen proberen al generaties lang een celtherapie voor kankerpatiënten te creëren. "Mensen zeiden: dat kan niet, je kunt ze niet maken van kankerpatiënten, je kunt ze niet maken, je kunt ze niet krijgen, het is te ingewikkeld", zegt Crystal Mackall. "Maar het gebeurt." Hoewel Novartis geen officiële releasedatum kon bevestigen, vermoedt Mackall dat het medicijn dit jaar op grote schaal beschikbaar zal zijn.

Omdat kanker kanker is, zijn er natuurlijk beperkingen: totdat het verdere FDA-hindernissen heeft weggenomen, zal het medicijn van Novartis alleen beschikbaar zijn voor kinderen met B-ALL en niet voor een van de tientallen andere vormen van kanker die kinderen en volwassenen treffen. In solide tumoren zijn de CAR-T-cellen niet sterk genoeg om het hele ding te doden, of ze sterven voordat ze de klus hebben geklaard. Erger nog, als ze eenmaal zijn aangevallen, zullen sommige leukemiecellen hun CD19-eiwitten verwijderen en weer onderduiken. "Het ding met kanker is dat het nogal een vijand is", zegt Mackall. 'Zodra je denkt dat je er iets voor hebt, zal het je te slim af zijn.'

Langzaam maar zeker stapelen de successen zich op. In het City of Hope National Medical Center, net buiten Los Angeles, ontwikkelt Behnam Badie, een in Iran geboren hersenchirurg die het soort bedhouding heeft waarvan je zou dromen als je ooit een hersenchirurg nodig zou hebben, een chirurgisch apparaat ontwikkelen dat continu kan infuseren CAR-T-cellen in de hersentumoren van kankerpatiënten terwijl hij opereert. Hij werkte een tijdje samen met het California Institute of Technology om een ​​magnetische helm te bouwen die de cellen naar de juiste plaatsen kon brengen, maar het geld voor het project raakte op.

Ondertussen werkt Crystal Mackall aan een reservedoelwit voor de CAR-T-cellen, CD22, voor het geval de kanker van een kind weerstand biedt aan de kankercellen die op CD19 zijn gericht. Ook probeert ze de cellen langer te laten leven. Door te werken met vergelijkbare maar enigszins verschillende gemanipuleerde cellen, is ze erin geslaagd om haar therapie in leven te houden en tot twee jaar te laten werken bij patiënten met solide sarcomen. Een van haar patiënten is inmiddels getrouwd en heeft een boerderij gekocht. Een ander ging op vrijwilligersreis naar Afrika.

Mackall vergelijkt genetisch gemanipuleerde cellen met rudimentaire machines. In de komende tien jaar, zegt ze, zullen wetenschappers ze verfijnen totdat ze kunnen bepalen waar ze heen gaan en wat ze doen en wanneer. "We komen in een situatie terecht", zegt ze, "waarin een arts een patiënt kan vertellen dat hij de ene week pillen moet nemen om zijn cellen te activeren en ze de volgende week te laten rusten." In feite heeft een biotechbedrijf gevestigd in San Diego, genaamd BioAtla, al voorwaardelijk actieve markers ontwikkeld die een T-cel kunnen vertellen om te doden of niet te doden op basis van waar het zich in het lichaam bevindt.

Uiteindelijk zouden programmeerbare celmachines auto-immuunziekten of artritis kunnen bestrijden. Ze kunnen worden gebruikt om collageen in de knieën van atleten weer op te bouwen. Maar omdat zo'n krachtige nieuwe technologie een hoop risico's vereist om te proberen, zou niets van dit alles zijn ontwikkeld zonder een tegenstander zo gemeen als kanker om het te eisen. "We behandelden negenenveertig kinderen in het National Cancer Institute met refractaire leukemie. Al die kinderen hadden alle andere beschikbare therapieën uitgeput. Zonder de CAR-T-cellen zouden ze sterven", zegt Mackall. Zestig procent van die kinderen ging in remissie en een aanzienlijk deel daarvan lijkt genezen te zijn. "Je kunt het risico alleen nemen in die situatie, wanneer mensen geen andere opties hebben."

Mensen zullen sterven in afwachting van de CAR-T-therapie om echt, echt te gebeuren. In de Verenigde Staten mogen artsen niet experimenteren met patiënten die andere opties hebben, en het zal lang duren voordat CAR-T zichzelf beter bewijst dan de behandelingen die al beschikbaar zijn. Maar iemand moet ervoor kiezen om de eerste wandeling op het pad naar de toekomst te maken. In een laatste daad die gelijk is aan zelfbehoud en opoffering, is die persoon meestal een kankerpatiënt. En binnenkort zullen meer van hen zelf de beslissing kunnen nemen.

Intermezzo

'Waarom ben je hier beneden?' vraagt ​​een oudere heer aan de bar van een toeristenbarbecue bij mijn hotel in Memphis. Ik ben halverwege een bord augurken en drooggewreven ribben. Ik leg uit dat ik de hele dag in St. Jude heb doorgebracht.

'God zegene je,' zegt hij. "Ik zou het niet kunnen." De man komt uit Texas & mdashhe werkt in de scheepvaart of verpakking of zoiets.

De barman, een bruisende drieëntwintigjarige, biedt de heer nog een biertje aan. 'Weet je, ik ben in St. Jude behandeld. Om tien uur gediagnosticeerd. Om dertien jaar genezen,' zegt hij stralend.

"Was het verschrikkelijk?" Ik vraag. "Kanker krijgen als kind?"

'Nee, ik vond het heerlijk om naar St. Jude te gaan. Ik herinner me dat ik ernaar uitkeek dat de school voorbij was, zodat ik naar het ziekenhuis kon om chemo te krijgen. Je dokters zijn zo blij je te zien.'

De barman studeert voor vrachtwagenchauffeur zodat hij Californië kan bezoeken. Hij weet niet zeker of hij zich daar zal vestigen, maar het lijkt me leuk.

De man uit Texas kijkt de barman een minuut lang strak aan en zegt: 'Je hebt een geluksvogel, jongen.'

NS. Postmoderne straling: nog andere ideeën?

Om bij het Los Alamos National Laboratory in New Mexico te komen, rijd je van Santa Fe door perzik-parfait mesa's en de zonsondergang in. Ook op de openbare weg zijn er controleposten waar beveiligers naar je rijbewijs zullen vragen. Hoe dieper je gaat, hoe intenser de screening wordt, totdat je uiteindelijk terechtkomt op een plek die werknemers gewoon 'achter het hek' noemen.

Na de openbare weg, maar vóór 'achter het hek', bevinden zich de hete cellen: dozen van anderhalve meter bij drieënhalve meter waar werknemers robothanden gebruiken die worden bestuurd door joysticks om isotopen van niet-wapenkwaliteit te verwerken. De isotopen worden gemaakt op een andere mesa, door een lineaire deeltjesversneller die zeldzame metalen beschiet met protonenbundels.

Net buiten de hete cellen vraagt ​​Eva Birnbaum, de programmamanager van de isotopenproductiefaciliteit, of ik weet wat een vervalketen is. Ze wijst in de richting van een uitgebreid periodiek systeem dat, ondanks een jaar scheikunde op de universiteit, ongeveer net zoveel voor me betekent als een lijst met scheepsbouwbenodigdheden uit de 17e eeuw. Birnbaum lanceert een inleiding op radiochemie: isotopen zijn chemische elementen met te veel of te weinig neutronen in hun centra. Sommige hiervan zijn onstabiel en geven daarom energie af door verschillende soorten deeltjes eruit te schieten. Instabiele isotopen zijn radioactief en de deeltjes die ze uitstoten, staan ​​bekend als ioniserende straling.

Wat een vervalketen is: wanneer radioactieve isotopen straling afgeven, veranderen ze meestal in een andere radioactieve isotoop, die straling afgeeft totdat het in een andere radioactieve isotoop verandert, enzovoort, totdat het op iets stabiels terechtkomt. Het patroon waarmee een bepaalde isotoop verandert, is zijn vervalketen. Tegenwoordig is Los Alamos National Laboratory, naast alles wat zich achter het hek afspeelt, de belangrijkste producent van bepaalde isotopen waarvan de vervalketens ze bruikbaar maken voor medische scans, zoals PET-scans en hartbeeldvormingstechnieken. Wetenschappers van Los Alamos leveren de ouderisotoop in een container die een koe wordt genoemd. Terwijl de ouder afsterft, "melken" artsen de isotoop van de dochter af om de harten van patiënten in beeld te brengen.

Vervalketens bieden zowel een kans als een verantwoordelijkheid voor de Amerikaanse overheid. Je kunt rottende radioactieve isotopen niet zomaar op een stortplaats gooien, dus na het nucleaire tijdperk en een koude oorlog van een halve eeuw met de USSR, zijn er caches van radioactieve uranium- en plutoniumisotopen die rondhangen en geleidelijk veranderen in andere dingen. Een van deze caches is uranium-233, dat oorspronkelijk is gemaakt voor een reactorprogramma en momenteel wordt opgeslagen in het Oak Ridge National Laboratory in Tennessee. In de afgelopen veertig jaar is het langzaam veranderd in thorium-229.

De vervalketen van Thorium-229 leidt tot actinium-225, dat om verschillende redenen interessant is voor kankeronderzoekers. Om te beginnen gaat de vervalketen van actinium-225 meerdere generaties door. Het verandert in francium-221, dan astatine-217, dan bismut-213, dan meestal polonium-213, dan lood-209 voordat het uiteindelijk een harde stop bereikt bij bismut-209, wat stabiel is. Bij de meeste van deze generaties bestaat de straling die vrijkomt uit alfadeeltjes, die kankercellen kunnen vernietigen maar een lage weefselpenetratie hebben en ze laten de omliggende gezonde cellen meestal met rust. Momenteel geven alle radioactieve isotopen die bij de behandeling van kanker worden gebruikt, op één na, bètastraling af, wat aanzienlijk meer nevenschade veroorzaakt.

Als een farmaceutisch bedrijf een atoom van actinium-225 aan een targetingsysteem zou kunnen koppelen, zoals bijvoorbeeld het soort in CAR-T-cellen, zou actinium-225 kanker dagen achtereen continu kunnen aanvallen, zoals een kunstmatige, radioactieve versie van het immuunsysteem. Nieuwere geneesmiddelen voor chemotherapie die antilichaam-geneesmiddelconjugaten worden genoemd, maken al gebruik van deze techniek, waarbij chemotherapiemiddelen worden aangestuurd die te sterk zijn om intraveneus precies daar toe te dienen waar ze nodig zijn. Ten minste twee hiervan, Kadcyla en Adcetris, zijn al goedgekeurd door de FDA (respectievelijk voor HER2-positieve borstkanker en Hodgkin-lymfoom).

Het Amerikaanse systeem van nationale laboratoria is al in gesprek met farmaceutische bedrijven over het realiseren van op antilichamen gebaseerde radioactieve medicijnen. Ze lijken veelbelovend: in een krant die afgelopen juli in de Tijdschrift voor nucleaire geneeskunde, een patiënt met prostaatkanker in een laat stadium die werd behandeld met drie cycli van gerichte actinium-225 in het Universitair Ziekenhuis Heidelberg in Duitsland ging in volledige remissie en de tumoren van een ander verdwenen van scans.

Maar er is natuurlijk een probleem: nu het reactorprogramma en de Koude Oorlog beide voorbij zijn, maakt niemand uranium-233 in de VS (of waar dan ook). En omdat het meer dan veertig jaar duurt voordat uranium-233 in voldoende thorium-229 verandert om bruikbaar te zijn, zou het niet veel uitmaken, zelfs als ze dat deden. Er zijn momenteel slechts ongeveer vijftienhonderd tot zeventienhonderd millicurie actinium-225 overal in de wereld, die slechts honderd tot tweehonderd patiënten per jaar zouden behandelen.

Dat brengt ons bij de reden waarom Los Alamos zich helemaal met actinium-225 heeft beziggehouden: ze gaan uitzoeken hoe ze vanaf het begin meer kunnen maken.

Intermezzo

Een ruige man met bloeddoorlopen ogen rolt een sigaret buiten een coffeeshop in Taos, New Mexico. Ik weet niet zeker of hij de backpacker is die eerder een fluit speelde aan deze tafel of een nieuwe persoon. 'Ben jij een verslaggever?' hij vraagt.

'Eh, ja. Ik heb net gebeld met een farmaceutisch bedrijf dat denkt dat ze kanker kunnen genezen.'

"Er bestaat al een medicijn tegen kanker", zegt de man. "Meer mensen moeten naar marihuana kijken. Het kan allerlei soorten ziekten genezen, maar het punt is dat de overheid niet wil dat mensen ervan weten."

Een licht briesje ruist de windgong. We verschuilen ons voor de zon onder een pergola op de achterporch van de winkel. Een andere man probeert me te hulp te komen: "Maar probeerde Obama niet de regels over experimenteren te veranderen&mdash"

"Obama wil de regels niet veranderen omdat hij niet is zoals wij", zegt de eerste man. "Hij heeft farao-DNA dat ze vermengen met hagedissenbloed in de bergen." Hij buigt zijn kin naar Los Alamos.

'Dus hij is net een monster?' vraagt ​​de tweede man.

"Nee, ze zijn fysiek, net als wij, maar ze hebben maar drie chakra's, dus ze zijn niet zo uitgebalanceerd." Hij knikt, wijs. "Zeer vleesetend."

V. Beleidshervorming: Verdeeld vallen we

Stel je kankeronderzoekers voor als duizenden schepen die proberen de Stille Oceaan over te steken, allemaal met vaardigheden en hulpmiddelen die ze in hun thuisland hebben geperfectioneerd. Sommige hebben deskundige navigators. Anderen bouwen de meest waterdichte schepen. Als iemand de vaardigheden van de hele groep zou kunnen combineren, zouden ze een superschip kunnen bouwen dat nog nooit eerder is gezien. In plaats daarvan lijken ze vooral te communiceren door papieren vliegtuigjes naar elkaar te gooien.

"Het enige wat je kon doen met door de overheid gefinancierd academisch onderzoek, in het tijdperk van papier, was persoonlijk informatie delen, dus je had eenmaal per jaar deze enorme kankerbijeenkomsten waar iedereen zijn onderzoek houdt totdat ze er zijn", zegt Greg Simon, de uitvoerend directeur van Cancer Moonshot van voormalig vice-president Joseph Biden, een initiatief gelanceerd door de regering-Obama in 2016. "Sindsdien hebben we het niet veranderd."

Het systeem van medische tijdschriften, waarop abonnementen duizenden dollars kunnen kosten, is niet het enige ingebakken obstakel voor vooruitgang in kankeronderzoek. Klinische onderzoeken worden nog steeds op dezelfde manier opgezet als vijftig jaar geleden. Financiering, aangevraagd en ontvangen in krankzinnige round-robins van het schrijven van subsidies, heeft de neiging om experimenten met een laag risico te belonen. Er is geheimhouding en concurrentie en traagheid en inherente bureaucratie. Het systeem is niet gemaakt om inefficiënt te zijn, maar nu het dat wel is, is het dat wel.

Deze week is Simon door het hele land gevlogen om te proberen om koppige instellingen met onmogelijk enorme gegevensbestanden in een enkele kumbaya-cirkel van vooruitgang te brengen. Vanmorgen hield hij een toespraak op de 28e jaarlijkse kankervoortgangsconferentie. Nu vermaakt hij een journalist tijdens een sushilunch in de lobby van een hotel in Manhattan. Volgens de wet zou hij aan tafel moeten slapen met zijn gezicht op een bord. In plaats daarvan bestelt hij gewone vis, geen rijst, met een ontwapenend zuidelijk accent. (Simon komt uit Arkansas.)

Toen Simon achtentwintig was, speelde hij drums in een rockband genaamd de Great Zambini Brothers Band. Toen besloot hij iets met zijn leven te doen, "stopte met de band, wachtte op tafels, ging rechten studeren, kreeg een baan en haatte het", zegt hij. Een vriend vond hem werken in Washington en op eenenveertigste werkte Simon in het Witte Huis als assistent van de toenmalige vice-president Al Gore. Daarna was hij medeoprichter van een denktank in Washington genaamd FasterCures. Daarna werkte hij als senior vice-president voor patiëntenbetrokkenheid bij Pfizer. Als iemand op aarde weet hoe hij van hier naar daar moet komen, dan is Simon de man.

"Toekomst." Een lastig woord voor een kankerpatiënt.

Sinds hij het Witte Huis (opnieuw) in januari verliet, zijn Simon en zijn team begonnen met het ontwikkelen van een spin-off van de Cancer Moonshot die ze het Biden Cancer Initiative noemen, vanuit een WeWork-ruimte. Het zal zijn eigen aparte non-profitorganisatie zijn, los van de overheid of liefdadigheid. Het doel: Beleid vastleggen en verbindingen leggen, zodat degenen met de expertise om kanker te genezen een duidelijk pad naar de finish hebben.

Om zo'n prestatie te bereiken, zal Simon werken tegen een wetenschappelijke versie van de tragedie van de commons&mdashan economische theorie waarin elke persoon, handelend in zijn eigen belang, het geheel verknoeit voor alle anderen. Mensen en instellingen overtuigen om tegen hun eigen belang in te handelen, zal veel lijken op regeren, dat wil zeggen langzaam en onmogelijk. En toch is het moeilijk om niet te geloven in Biden, een man die hielp het machtigste land ter wereld te leiden en tegelijkertijd zijn eigen zoon verloor aan hersenkanker.

"We gaan geen onderzoek financieren. De wereld heeft geen nieuwe stichting met geld nodig", zegt Simon. "Wat het nodig heeft, is iemand als Biden, die bereid is om de koppen bij elkaar te kloppen & dunsp. & dunsp. & dun." Hij pauzeert. "Of koppen bij elkaar, om de veranderingen aan te brengen waar iedereen een excuus voor heeft om niet te doen: ik wil geld verdienen, ik wil een vaste aanstelling, ik wil gepubliceerd worden, ik wil dit, ik wil dat."

De versnippering in medisch onderzoek&mdashde eenzame schepen op de oceaan&mdash bestaat niet zo veel in andere wetenschappen, zegt Simon, omdat wetenschappers in andere disciplines geen andere keuze hebben dan apparatuur te delen: telescopen of seismologische sensoren of space shuttles. Industrieën die erin zijn geslaagd samen te werken, hebben mensen naar de maan gestuurd. "We weten niet eens hoeveel vooruitgang we zouden kunnen boeken in onze kankeronderneming, omdat we het nog nooit op een optimaal niveau hebben gehad", zegt hij.

Simon had zelf kanker. Drie jaar geleden. Het was CLL. "Ik vond het via een fysieke", zegt hij. "Ik heb nooit de razende symptomen gehad, zoals bloedingen. Tijdens de chemo merkte ik er helemaal niets van. Geen bijwerkingen. Ik dacht dat ik mijn haar zou verliezen, dus ik kreeg een baard. Maar dat deed ik niet."

Intermezzo

'Je bent aan het schrijven. Ben je een schrijver?' vraagt ​​de stewardess van Delta-vlucht 3866 van LaGuardia naar Memphis met een dik Oost-Europees accent. Het is een late vlucht&mdashpost-work&mdashand veel van de passagiers slapen. Mijn leeslampje is een van de slechts drie die branden.

"Ik had kanker", zegt ze. "Borstkanker. Ik heb nog steeds geen borsten. Na mijn operatie hebben ze een ballon ingebracht die ze stap voor stap opblazen. Na een paar weken zeg ik tegen de dokter: 'Ik ben nog steeds zo plat als een pannenkoek!' En hij zegt: 'Ah, er moet een gat zijn.'&thinsp"

De vlucht is turbulent, dus de stewardess strijkt neer op de armleuning van de stoel voor me. "Ik ga naar huis na de operatie en ik heb het koud, dus ik neem mijn medicatie en ze geven je zulke krachtige medicijnen en ik slaap. Godzijdank kwam mijn vriend langs en zei dat ik moest douchen, omdat ik het verband verwijderde en het was zo rood als dit!" Ze wijst naar het karmozijnrode deel van haar Delta-pin.

De stewardess, gediagnosticeerd met stadium 3a borstkanker, had een bloedinfectie ontwikkeld en moest naar het ziekenhuis voor intraveneuze antibiotica. Daarna had ze acht chemokuren en drieëndertig bestralingen.

"Er was zoveel pijn, maar ik moest door de pijn lopen. Ik heb mezelf gemaakt", zegt ze. "Ik heb met lippenstift 'I love you' op mijn spiegel geschreven. Als je vrijgezel bent en kanker hebt en je kijkt naar jezelf, dan moet je dat lezen. Wat kun je nog meer doen?"

CAR-T-cellen uitgelegd

Om een ​​CAR-T-cel te maken, verwijderen artsen een deel van de T-cellen van een patiënt met behulp van een proces dat vergelijkbaar is met dialyse. In een laboratorium gebruiken ze een techniek voor het bewerken van genen, zoals het infecteren van de T-cellen met een gemodificeerd virus, om een ​​nieuwe receptor toe te voegen (links). Deze nieuwe receptor, een chimere antigeenreceptor of CAR genoemd, is als een sleutel die past bij een heel specifiek slot op het oppervlak van kankercellen.

Wanneer artsen de gemuteerde T-cellen teruggeven aan de patiënt, stromen ze door het lichaam, hechten zich aan het kankerslot en proberen het op dezelfde manier te doden als een cel die door een virus is geïnfecteerd. Ten eerste geven de T-cellen een chemische stof af, perforine genaamd, die een klein gaatje in de kankercel maakt. Vervolgens geven de T-cellen cytotoxinen af, die door het gaatje naar binnen stromen totdat de kankercel sterft.

VI. Silicon Valley: het brein

Door de kamerhoge ramen van het Parker Institute for Cancer Immunotherapy in San Francisco zie je de winderige landtongen van de Golden Gate Bridge, de Stille Oceaan en een schuimige koraalrotonde die het Palace of Fine Arts wordt genoemd.

"Wil je water?" vraagt ​​de publicist van het centrum als ik op bezoek ben. "Stil of bruisend?"

Van alle kankercentra die ik bezocht, leek het Parker Institute het meest op de toekomst van de geneeskunde. Het kantoor, een paar deuren van Lucasfilm, heeft een van die ongerepte, met snacks gevulde technische startup-keukens met glazen potten en een magnetron die eruit trekt als een oven. Op een tafel in de receptieruimte ligt een set glinsterende zilveren pamfletten ter grootte van kleine jaarboekjes waarin de missie wordt uitgelegd.

De man achter het Parker Institute is seriële ondernemer Sean Parker, de medeoprichter van Napster en regelmatig ontvanger van rijkelijk verdiende roddels. Parker heeft niet de beste humanitaire reputatie: in de film Het sociale netwerk, Justin Timberlake portretteerde hem als een narcistische feestbeest die een van de medeoprichters van Facebook belazert en wordt gearresteerd wegens cocaïnebezit. Parker kreeg een boete van $ 2,5 miljoen van de California Coastal Commission voor het bouwen van de set van zijn $ 10 miljoen Lord of the Rings&ndashthema-bruiloft (compleet met nepruïnes, watervallen en een huisje) in een ecologisch gevoelig gebied. En toch, iets meer dan een jaar geleden, doneerde dezelfde man $ 250 miljoen om de studie van immunotherapie te financieren tijdens een uitbundig gala in de achtertuin met optredens van John Legend, Lady Gaga en de Red Hot Chili Peppers.

Het openbare verhaal over de filantropische inspanning van Parker is dat het voortkwam uit de dood van zijn goede vriend, filmproducent Laura Ziskin, aan terugkerende borstkanker. Volgens Jeff Bluestone, de president en CEO van het Parker Institute (en overigens de onderzoeker die CTLA-4 rond dezelfde tijd als Jim Allison karakteriseerde), was Parker al lang voordat hij Ziskin ontmoette geïnteresseerd in kanker. "Sean is al een groot deel van zijn leven geïnteresseerd in het immuunsysteem, omdat hij astma heeft, en hij heeft een ernstige immunologische onbalans", zegt hij, zittend aan een gepolijste, ruwhouten vergadertafel die weer half zo lang is als een normale vergadertafel. (Parker is extreem allergisch voor pinda's.) "Al in 2004, voordat Laura opnieuw ziek werd, dacht hij dat het immuunsysteem het antwoord zou zijn. Hij begrijpt heel veel van de wetenschap. We maken grapjes, is hij een tweede -jaars student? Een derdejaars postdoc? Moet hij gewoon gaan promoveren?"

Parker is niet de eerste zeer rijke persoon die zijn geld heeft gebruikt om ziekten te bestrijden. Verschillende mensen van het Instituut legden uit hoe ze verschilden van het Howard Hughes Medical Institute, een wetenschapsfinancierende organisatie die in 1953 door de teruggetrokken vlieger werd opgericht. Een meer invloedrijke voorganger zou Michael Milken kunnen zijn, de financier van Wall Street die een liefdadigheidsinstelling oprichtte wijdde zich in 1982 samen met zijn broer Lowell aan de huisartsgeneeskunde, die onder meer het onderzoek ondersteunde dat leidde tot Gleevec, het medicijn voor precisiemedicijnen. De fondsen van Milken steunden Jim Allison ook tijdens een belangrijke periode in zijn pre-checkpoint-remmer-therapie-onderzoek toen zijn National Institutes of Health-beurs kort was verlopen. In 2003 richtte Milken samen met Greg Simon FasterCures op met als doel het tempo van genezing van "alle ernstige ziekten" te verhogen.

Sommigen zouden beweren dat technologie-ondernemers precies de mensen zijn die zouden moeten bouwen aan de onberispelijke toekomst van kankeronderzoek, bedacht door mensen als Joe Biden en Greg Simon. Om te beginnen hebben tech-ondernemers al het andere verstoord. Ze begrijpen de snel bewegende, op munten jagende wereld van biotech-ontwikkeling. Parker is er zelf al in geslaagd om koppige instellingen te overtuigen om samen te werken. Terwijl hij een vroege investeerder en bestuurslid was in de muziekstreamingdienst Spotify, onderhandelde hij met Universal en Warner om hen te overtuigen om deel te nemen.

De fundamentele prestatie van het Parker Institute tot nu toe was om precies dit te doen in kankeronderzoek. Vanaf het begin hebben zes academische onderzoeksinstellingen zich aangemeld om samen te werken onder de paraplu van het Parker Institute: Memorial Sloan Kettering MD Anderson Penn Medicine Stanford Medicine University of California, Los Angeles en University of California, San Francisco. De zes komen, samen met onafhankelijke onderzoekers van een paar andere onderzoeksinstellingen, overeen om onderzoeksgegevens te delen en samen te werken aan doelen en projecten zonder vast te lopen aan institutionele beperkingen, zoals intellectueel eigendom. In ruil daarvoor krijgen ze twee dingen: geld, dat elke kankeronderzoeker nodig heeft en begeleiding, die even dringend is, maar niet per se zo vanzelfsprekend.

"Om een ​​leider op dit gebied te worden, om een ​​Carl June of een Jim Allison te zijn, moet je meestal een beetje en niet bijziend zijn, maar een beetje blind", zegt Fred Ramsdell, vice-president onderzoek van het Parker Institute. Dit is gebruikelijk in de wetenschap. Om een ​​ingewikkeld concept te begrijpen en eraan te werken, moet een onderzoeker het lawaai van alles buitensluiten, behalve zijn exacte vakgebied. Iemand die bijvoorbeeld werkt aan therapieën met checkpointremmers bij melanoom, ziet misschien niet veel nut in het lezen over eierstokkankerdetectoren gemaakt van nanokoolstof, totdat het plotseling de exacte brug is naar zijn eigen volgende niveau van vooruitgang.

Microsoft gelooft dat A.I. zal het beter doen om papieren te analyseren voor inzichten dan mensen kunnen.

"Als iemand niets weet over nanodeeltjes, kan ik tussenbeide komen en zeggen: Hé, dit ding met nanodeeltjes is misschien precies wat je nodig hebt", zegt Ramsdell. "Ik besteed veel tijd aan het ontwikkelen van relaties tussen mensen die dat misschien niet altijd alleen doen." Sommige van die relaties zijn tussen onderzoekers onderling. Anderen zijn tussen MD's en PhD's, of tussen onderzoekers en farmaceutische bedrijven, of technische bedrijven, of het Amerikaanse octrooibureau. Het maakt niet echt uit, zolang de regeling de kennis maar bevordert.

Aan de kust in Seattle probeert een ander technologiebedrijf kankeronderzoekers te helpen diepgewortelde scheidslijnen te overbruggen. Microsoft's Project Hanover heeft al aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het creëren van een gecombineerde, doorzoekbare opslagplaats van het wetenschappelijke nieuws dat elke maand door kankeronderzoekers over de hele wereld wordt vrijgegeven. Het idee is dat kunstmatige intelligentie het enorme landschap van wetenschappelijke artikelen (die papieren vliegtuigjes die tussen schepen vliegen) beter kan ontleden voor inzichten. In plaats van feilbare mensen die elk waardevol nieuw detail proberen te vangen terwijl papieren uit wetenschappelijke verrekenkamers vliegen, zal het systeem het voor hen doen, waarbij elke mogelijke combinatie van gerichte medicijnen en genetische interacties in minder tijd en meer detail wordt overwogen dan een team van opgeleide mensen.

Microsoft noemt dit de redeneringsbottleneck. In zekere zin pakken ze het op dezelfde manier aan als het Parker Institute. Op dezelfde manier als het menselijk lichaam: ze voegen een brein toe.

Intermezzo

San Francisco. Het is laat. In het restaurant zit een man aan de chef's table als ik aankom en drinkt een ballonglas rode wijn.

"Hoe is het eten?" vraagt ​​de man na een goed half uur. Het is heerlijk & mdasha boterachtige bucatini met lamsragout en paneermeel. De man woont al jaren in de straat van dit restaurant. Hij is een voormalig tech-ondernemer die nu projectmanager is voor een retailbedrijf. Ik vertel hem wat ik schrijf.

'Dat is heel toevallig', zegt de man. "Ik ben net naar huis gevlogen van het zien sterven van mijn vader aan kanker."

'Hij is er nog steeds. Met mijn zus. Hij vertelde me dat hij het beu was het gevoel te hebben dat hij op de doodswacht zat. Hij zei dat ik gewoon moest gaan. Dus ging ik.'

VII. Hoop

Wat je ziet nadat een persoon is verzwakt door kanker en heeft geleefd, zijn de littekens. De ontbrekende kaak of borst. De stomazak. Haar dat krullerig of grof of grijs is teruggegroeid in vlekken. Tatoeages die de paden van stralingsstralen markeren. De ziekte die alle menselijke biologie bevat, laat niemand onveranderd. Er is vóór kanker, en dan is er na.

Boven Patrick Garvey's bureau, op de bovenste plank van een boekenkast, staat een stapel bruine harskaakbeenderen en wel tientallen, meestal de onderkaak of onderkaak, die gewoonlijk wordt vervangen door een stukje onderbeenbot wanneer het moet worden verwijderd omdat het wordt doorgeschoten met kanker. Elk kaakbeen boven Garvey's bureau is een overblijfsel van een operatie die hij in de loop van drie jaar bij MD Anderson heeft uitgevoerd en meer dan tweehonderd patiënten heeft behandeld wier gezichten voor altijd veranderd zijn door hun interactie met de ziekte.

Later vandaag zal Garvey een man opereren met een moeilijker geval en een grote tumor in de bovenkaak, of bovenkaak en maakt deel uit van twee chirurgische teams. Het eerste team zal de tumor en het grootste deel van het bot verwijderen, inclusief het oog van de man, en dan zal het team van Garvey een stuk van de fibula van de man verwijderen, samen met zijn bloedtoevoer, en het gebruiken om het gezicht van de man te reconstrueren. 'We blijven hier tot diep in de nacht,' zegt Garvey.

Dit type operatie wordt microvasculaire reconstructiechirurgie genoemd. Het verbetert drastisch het leven van patiënten die anders, zoals wijlen filmcriticus Roger Ebert, niet meer zouden kunnen eten of praten zonder ondersteuning. Als het faalt, faalt het echter op indrukwekkende wijze: het overgebrachte bot moet de juiste bloedtoevoer hebben, anders zal het lichaam het gewoon weer opnemen, waardoor alleen de kale metalen steiger overblijft die de arts heeft geïmplanteerd. Menselijk bot is veel beter geschikt voor de langetermijnmechanica van kauwen en praten dan metaal, en een plaat zonder bot om het te beschermen zal uiteindelijk knappen, zoals een paperclip die steeds weer heen en weer wordt gebogen. Garvey moest kaken reconstrueren die eerder faalden, waardoor patiënten misvormd waren en niet in staat waren om goed te kauwen. Voor een patiënt die al een behandeling voor kanker heeft ondergaan, is de impact van het hebben van meerdere reconstructieve gezichtsoperaties schrijnend.

Om de operatie eenvoudiger te maken, gebruikt het team van Garvey 3D-geprinte snijgeleiders en robotgefreesde metalen platen om de meest nauwkeurige reconstructie mogelijk te maken. Zo ontstond het bruine hars kaakbot kerkhof boven zijn bureau.Nadat een patiënt een CT-scan heeft ondergaan, drukt een bedrijf genaamd Materialize in Plymouth, Michigan, de kaakmodellen af, evenals vastgeschroefde snijgeleiders die de chirurgen precies laten zien waar ze fibulabotten moeten zagen en opnieuw verbinden om overeen te komen met de oorspronkelijke botstructuur van de persoon. Een ander bedrijf, in New York, maakt een metalen steiger die minutieus wordt gebogen om de oorspronkelijke gezichtshoeken opnieuw te creëren, zodat de chirurgen van MD Anderson tijdens de reconstructie geen kant-en-klaar onderdeel op zijn plaats hoeven te buigen.

In alle opzichten is het gebruik van 3D-geprinte handleidingen om een ​​menselijk gezicht te reconstrueren een vooruitgang aan de rand van de kankergeneeskunde, en toch is het nog altijd ontmoedigend om naar de statistieken te kijken. Vorig jaar werd bij nog eens 1,7 miljoen Amerikanen kanker vastgesteld en stierven er bijna zeshonderdduizend. Volgens de laatste beschikbare gegevens is sinds 2004 de totale daling van het sterftecijfer jaar op jaar slechts 1,8 procent bij mannen en 1,4 procent bij vrouwen. Het overlevingspercentage van vijf jaar voor alvleesklierkanker, dat door de meeste artsen als het ergste van het ergste wordt beschouwd, ligt hardnekkig op slechts 8,2 procent.

Misschien lijkt de remedie voor kanker zo ongrijpbaar omdat het een gebrek aan semantiek is. "Kanker genezen" is onmogelijk, en de statistieken weerspiegelen dat: kanker doodt elke twee jaar meer Amerikanen dan degenen die stierven in elke oorlog die we ooit hebben gevochten. Het is echter niet alleen mogelijk om sommige kankerpatiënten, de gelukkigste van de ongelukkigen, jarenlang in een relatief normaal leven te helpen. Het is aan het gebeuren. Het totale overlevingspercentage van kanker gedurende vijf jaar is gestegen van 50 procent in 1975 tot 67 procent vandaag. Voor melanoom is dat 91,7 procent. Voor prostaatkanker is het 98,6. Het zal even duren voordat de meest veelbelovende behandelingen doorsijpelen naar iedereen die ze misschien kunnen helpen, maar in de tussentijd gaat de mars door.

Wat dit met Patrick Garvey te maken heeft, is dat, zelfs subtiel, het gebruik van 3D-snijgidsen om de plastische chirurgie te verbeteren de focus van kankerbehandeling verschuift van triage op het slagveld in noodgevallen naar zaken van esthetiek en psychologie die er maanden en jaren later toe doen. Zonder het te zeggen, erkent het veld van kankerbehandeling dat kanker op een dag een overleefbare ziekte kan worden en dat zelfs een patiënt met uitgezaaide kanker in stadium vier lang genoeg zou kunnen overleven om normaal te zijn.

Er zijn anderen in de frontlinie: in ziekenhuizen in het hele land kunnen vrouwen met borstkanker een hoofdhuidkoelingssysteem genaamd DigniCap dragen tijdens chemotherapiebehandelingen om de kans op haaruitval te verminderen. Bij MD Anderson traint een neurowetenschapper de hersenen van patiënten om de veranderde zenuwsensatie veroorzaakt door chemotherapie te verbeteren. St. Jude huurde een psycholoog in om tienerkankerpatiënten te helpen bij het plannen van het redden van hun eicellen of sperma, voor het geval hun behandelingen hen onvruchtbaar maken en ze in de toekomst een gezin willen stichten.

Toekomst. Een lastig woord voor een kankerpatiënt. Wie er een krijgt, is nog steeds een functie van blind fortuin. Maar al deze ideeën beginnen samen te komen en de vooruitgang versnelt plotseling. We zijn bij wat Crystal Mackall 'het einde van het begin' noemt, en de hoop is dat op een dag de wonderen geen wonderen meer zullen zijn. Ze zullen gewoon zijn wat er gebeurt. Tot die tijd vestigen we onze hoop op de stapsgewijze of onvoorspelbare verbeteringen en de halve maatregelen, de betere resultaten. Het zal altijd waar zijn dat als iemand eenmaal die meest angstaanjagende gesprekken met het toeval heeft gehad, het leven in twee delen zal worden gesplitst: de tijd vóór kanker en de tijd erna. Maar voor enkelen die gelukkig zijn, kan het tweede deel misschien net zo goed, en zelfs zo rijk en wonderbaarlijk en zo groots zijn als het eerste.

Dit artikel verscheen voor het eerst in het juni 2017 nummer van: Populaire mechanica.


Ontwikkeling van kankercellijnpanelen

Een belangrijke paradigmaverschuiving vond plaats aan het eind van de jaren tachtig als reactie op het beperkte succes in de kliniek van verbindingen die werden geïdentificeerd door middel van screening met transplanteerbare muriene neoplasmata voor solide tumoren (14). Daarom werd gezocht naar de ontwikkeling van een in vitro op mensen gebaseerd hulpmiddel voor het ontdekken van geneesmiddelen om het translationele succes van nieuw geïdentificeerde antikankerverbindingen te vergroten. Zo ontstond het idee om een ​​panel van cellijnen te ontwikkelen die de variabiliteit van de chemotherapierespons die in de kliniek voor een bepaald tumortype werd waargenomen, zou recapituleren. Op dat moment varieerde het waargenomen responspercentage van veel tumoren op conventionele chemotherapie van 25% tot 70%. Daarom werd aangenomen dat zes tot negen cellijnen per tumortype voldoende zouden zijn om deze variabiliteit vast te leggen. In de Verenigde Staten werd in 1990 het National Cancer Institute 60 (NCI-60) panel van kankercellijnen gelanceerd, dat 60 kankercellijnen omvatte die negen verschillende kankertypes vertegenwoordigen (15). Een paar jaar later ontwikkelde de Japanse Stichting voor Kankeronderzoek een eigen panel van 39 kankercellijnen, die ook negen kankertypes vertegenwoordigden (16). Hoewel dat panel 30 cellijnen gemeen had met de NCI-60, verschafte het ook een subpanel van zes maagkankercellijnen vanwege de prevalentie van maagkanker in de Japanse bevolking. Die platforms hebben geleid tot het genereren van een schat aan informatie, maar ook tot verdere verwarring over de oorsprong van sommige cellijnen en tot de ontwikkeling van nieuwe analytische methoden om gegevens met een hoge doorvoer te integreren (15,17). Desalniettemin zijn er recente inspanningen geleverd door de American Type Culture Collection Standards Development Organization Workgroup ASN-0002 om een ​​gestandaardiseerd protocol en een openbaar doorzoekbare database te ontwikkelen voor de authenticatie van menselijke cellijnen met behulp van short tandem repeat profiling (18�). Dit is een belangrijke stap om de verkeerde identificatie van de cellijn te minimaliseren, zo niet uit te roeien.


Inhoud

Hoewel de term 'mindmap' voor het eerst werd gepopulariseerd door de Britse auteur van populaire psychologie en televisiepersoonlijkheid Tony Buzan, gaat het gebruik van diagrammen die informatie visueel 'in kaart brengen' met behulp van vertakkende en radiale kaarten eeuwen terug. Deze picturale methoden registreren kennis en modelsystemen en hebben een lange geschiedenis in leren, brainstormen, geheugen, visueel denken en probleemoplossing door onderwijzers, ingenieurs, psychologen en anderen. Enkele van de vroegste voorbeelden van dergelijke grafische documenten werden ontwikkeld door Porphyrius van Tyros, een bekende denker uit de 3e eeuw, toen hij de conceptcategorieën van Aristoteles grafisch visualiseerde. Filosoof Ramon Llull (1235-1315) gebruikte ook dergelijke technieken.

Het semantische netwerk werd eind jaren vijftig ontwikkeld als een theorie om menselijk leren te begrijpen en werd begin jaren zestig verder ontwikkeld door Allan M. Collins en M. Ross Quillian. Mindmaps zijn qua structuur vergelijkbaar met conceptmaps, ontwikkeld door leerexperts in de jaren zeventig, maar verschillen doordat mindmaps worden vereenvoudigd door zich te concentreren op één centraal sleutelconcept.

Popularisering Bewerken

Buzan's specifieke benadering en de introductie van de term "mindmap", ontstond tijdens een BBC-tv-serie uit 1974 die hij presenteerde, genaamd Gebruik je hoofd. [4] [5] In deze show en de bijbehorende boekenreeks promootte Buzan zijn concept van de radiale boom, door sleutelwoorden in een kleurrijke, stralende, boomachtige structuur te diagrammen. [6]

Buzan zegt dat het idee werd geïnspireerd door de algemene semantiek van Alfred Korzybski, zoals gepopulariseerd in sciencefictionromans, zoals die van Robert A. Heinlein en A.E. van Vogt. Hij stelt dat terwijl 'traditionele' contouren lezers dwingen om van links naar rechts en van boven naar beneden te scannen, lezers eigenlijk de neiging hebben om de hele pagina op een niet-lineaire manier te scannen. Buzan's behandeling maakt ook gebruik van toen populaire veronderstellingen over de functies van de hersenhelften om de beweerde verhoogde effectiviteit van mindmapping ten opzichte van andere vormen van aantekeningen te verklaren.

  • Conceptkaarten: Mindmaps verschillen van conceptmaps doordat mindmaps zich richten op enkel en alleen één woord of idee, terwijl conceptmaps meerdere woorden of ideeën met elkaar verbinden. Ook hebben conceptkaarten meestal tekstlabels op hun verbindingslijnen/armen. Mindmaps zijn gebaseerd op radiale hiërarchieën en boomstructuren die relaties aangeven met een centraal regerend concept, terwijl conceptmaps zijn gebaseerd op verbindingen tussen concepten in meer diverse patronen. Beide kunnen echter deel uitmaken van een groter persoonlijk kennisbanksysteem.
  • Grafieken modelleren: Er is geen rigoureus goed of fout met mindmaps, gebaseerd op de willekeur van geheugensteuntjes. Een UML-diagram of een semantisch netwerk heeft gestructureerde elementen die relaties modelleren, met lijnen die objecten verbinden om de relatie aan te geven. Dit gebeurt over het algemeen in zwart-wit met een duidelijke en overeengekomen iconografie. Mindmaps dienen een ander doel: ze helpen bij het geheugen en bij de organisatie. Mindmaps zijn verzamelingen van woorden die gestructureerd zijn door de mentale context van de auteur met visuele geheugensteuntjes en, door het gebruik van kleur, iconen en visuele links, informeel en noodzakelijk zijn voor het goed functioneren van de mindmap.

Effectiviteit Bewerken

Cunningham (2005) voerde een gebruikersonderzoek uit waarin 80% van de studenten dacht dat "mindmapping hen hielp om concepten en ideeën in de wetenschap te begrijpen". [7] Andere studies rapporteren ook enkele subjectieve positieve effecten op het gebruik van mindmaps. [8] [9] Positieve meningen over hun effectiviteit waren echter veel prominenter aanwezig bij studenten kunst en design dan bij studenten computer- en informatietechnologie, waarbij 62,5% versus 34% (respectievelijk) het ermee eens was dat ze concepten konden begrijpen beter met mindmapping-software. [8] Farrand, Hussain en Hennessy (2002) ontdekten dat spiderdiagrammen (vergelijkbaar met conceptkaarten) een beperkte, maar significante invloed hadden op het geheugen bij niet-gegradueerde studenten (een toename van 10% ten opzichte van de basislijn voor alleen een tekst van 600 woorden) vergeleken met voorkeursonderzoeksmethoden (een stijging van 6% ten opzichte van baseline). [10] Deze verbetering was pas na een week robuust voor degenen in de diagramgroep en er was een significante afname in motivatie in vergelijking met de voorkeursmethoden van de proefpersonen voor het maken van aantekeningen. Een meta-onderzoek naar concept mapping concludeerde dat concept mapping effectiever is dan "tekstpassages lezen, colleges bijwonen en deelnemen aan klasdiscussies". [11] Dezelfde studie concludeerde ook dat concept mapping iets effectiever is "dan andere constructieve activiteiten zoals het schrijven van samenvattingen en schetsen". De resultaten waren echter inconsistent, waarbij de auteurs opmerkten dat "in de meeste subsets significante heterogeniteit werd gevonden". Bovendien concludeerden ze dat leerlingen met een laag vermogen meer baat kunnen hebben bij mindmapping dan leerlingen met een hoog vermogen.

Functies Bewerken

Joeran Beel en Stefan Langer voerden een uitgebreide analyse uit van de inhoud van mindmaps. [12] Ze analyseerden 19.379 mindmaps van 11.179 gebruikers van de mindmapping-applicaties SciPlore MindMapping (nu Docear) en MindMeister. Resultaten omvatten dat gemiddelde gebruikers slechts een paar mindmaps maken (gemiddelde = 2,7), gemiddelde mindmaps zijn vrij klein (31 knooppunten) waarbij elk knooppunt ongeveer drie woorden bevat (mediaan). Er waren echter uitzonderingen. Eén gebruiker heeft meer dan 200 mindmaps gemaakt, de grootste mindmap bestond uit meer dan 50.000 nodes en de grootste bevatte

7.500 woorden. De studie toonde ook aan dat er tussen verschillende mindmap-applicaties (Docear vs MindMeister) significante verschillen bestaan ​​met betrekking tot de manier waarop gebruikers mindmaps maken.

Automatisch aanmaken Bewerken

Er zijn enkele pogingen gedaan om automatisch mindmaps te maken. Brucks & Schommer maakte automatisch mindmaps van full-text streams. [13] Rothenberger et al. haalde het hoofdverhaal van een tekst eruit en presenteerde het als een mindmap. [14] En er is een patent over het automatisch aanmaken van subonderwerpen in mindmaps. [15]

Mindmapping-software kan worden gebruikt om grote hoeveelheden informatie te organiseren, waarbij ruimtelijke organisatie, dynamische hiërarchische structurering en knooppunten worden gecombineerd. Softwarepakketten kunnen het concept van mindmapping uitbreiden door individuen in staat te stellen meer dan gedachten en ideeën in kaart te brengen met informatie op hun computers en internet, zoals spreadsheets, documenten, internetsites en afbeeldingen. [16] Er is gesuggereerd dat mindmapping de leer-/studie-efficiëntie tot 15% kan verbeteren ten opzichte van conventionele notities. [10]

De volgende tientallen voorbeelden van mindmaps laten het scala aan stijlen zien die een mindmap kan hebben, van handgetekend tot computergegenereerd en van voornamelijk tekst tot zeer geïllustreerd. Ondanks hun stilistische verschillen delen alle voorbeelden een boomstructuur die subonderwerpen hiërarchisch met een hoofdonderwerp verbindt.


Claim: COVID-19 is gemaakt in een soort laboratorium zoals Nuclear Man in Superman IV, als je dat zag

Waarheid: COVID-19 is ontstaan ​​uit de natuur.

Hoewel Mikovits niet zegt dat het virus met opzet is gemaakt, zegt ze wel: "deze familie van virussen is gemanipuleerd en bestudeerd in een laboratorium, waar de dieren naar het laboratorium zijn gebracht en dit is wat werd vrijgegeven, al dan niet opzettelijk."

Maar in maart hebben onderzoekers die de genetica van het nieuwe coronavirus bestudeerden gepubliceerd anders in Natuur. De wetenschappers hebben COVID-19 gecontroleerd op kenmerken van andere coronavirussen die in de natuur voorkomen. "Onze analyses laten duidelijk zien dat SARS-CoV-2 geen laboratoriumconstructie of een doelbewust gemanipuleerd virus is", concludeerden ze.

De samenzweringstheorie is echter gemakkelijker te geloven, omdat we eerder bekend zijn met actiefilmplots dan met functionele polybasische splitsingssites. "De elementen van complottheorieën zijn ook elementen van andere genres, zoals mysteries en thrillers of soapseries", zegt Mark Fenster, professor in de rechten aan de UF en auteur van Samenzweringstheorieën: geheimhouding en macht in de Amerikaanse cultuur.

De complottheorie is ook gemakkelijker te verdragen dan de koude onverschilligheid van de natuur te accepteren. &ldquoIk denk dat het voor sommige mensen geruststellender is om te geloven dat er een menselijke agent is die verantwoordelijk is voor chaos en lijden dan de alternatieve verklaring: slechte dingen gebeuren willekeurig in het leven, en dat zullen we nooit kunnen veranderen,&rdquo, zei Joshua Hart, universitair hoofddocent psychologie aan het Union College.


Een mindmap maken

Dit artikel is mede-auteur van Paul Chernyak, LPC. Paul Chernyak is een gediplomeerd professioneel adviseur in Chicago. Hij studeerde in 2011 af aan de American School of Professional Psychology.

Er zijn 17 referenties geciteerd in dit artikel, die u onderaan de pagina kunt vinden.

wikiHow markeert een artikel als door de lezer goedgekeurd zodra het voldoende positieve feedback heeft ontvangen. Dit artikel ontving 23 getuigenissen en 85% van de lezers die hebben gestemd, vond het nuttig, waardoor het onze status als goedgekeurde lezer kreeg.

Dit artikel is 935.897 keer bekeken.

Mensen gebruiken al sinds de oudheid visuele methoden om informatie weer te geven, te organiseren en te begrijpen. In de jaren zeventig ontwikkelde onderzoeker en docent Tony Buzan formeel de mindmap. De kleurrijke, spin- of boomachtige vorm vertakt zich om relaties te tonen, problemen creatief op te lossen en je te helpen herinneren wat je hebt geleerd. Mindmapping kan je helpen dingen gemakkelijker te begrijpen. Dit artikel zal je helpen bij het plannen van een mindmap, deze met de hand construeren en kijken naar de voor- en nadelen van veel mindmapping-softwareprogramma's die nu op de markt zijn.


Is anale seks veilig?

Laten we het er maar meteen over hebben: anale seks kan volkomen veilig zijn en alle taboes erover moeten echt verdwijnen (zoals gisteren).

&ldquoAnale seks is een veelvoorkomend menselijk seksueel gedrag voor vrouwen in hetero- en homorelaties. Dit is geen zeldzame activiteit!&rdquo, zegt Stacy Tessler Lindau, M.D., professor aan de University of Chicago Medicine, die ook de site WomanLab.org beheert.

Hoewel ze zegt dat onderzoek naar de hele vraag "is anale seks veilig" beperkt is, heeft meer dan 20 procent van de vrouwen van 20 tot 39 jaar anale seks gehad. &ldquoAangezien het zo gewoon is, lijkt het erop dat de meeste mensen plezierige en veilige manieren vinden om het te krijgen,&rdquo, zegt ze.

Dat gezegd hebbende, zijn er enkele factoren die veilige anale seks in de weg kunnen staan. Dus of je het nu voor je plezier wilt proberen, om je seksleven op zijn kop te zetten, of omdat een medische reden betekent dat je vaginale seks kunt hebben, dit is wat je moet weten:

Is het mogelijk om je anus te verwonden?

Er is zeker een risico op scheuren, vooral als anale seks nieuw voor je is. Maar er zijn een paar simpele dingen die je kunt doen, zoals beginnen met een kleine buttplug en je een weg banen naar een penis, of glijmiddel gebruiken om de kans te verkleinen. (Bekijk onze Ultimate Anal Sex Guide voor alle tips.)

Houd er ook rekening mee dat het gebruik van zoiets als een klysma ter voorbereiding ontsteking of trauma aan de slijmvliesbarrière van het rectum kan veroorzaken, waardoor het risico op verwonding tijdens anale seks toeneemt, zegt Landau. Ga je gang en poep eerder, maar voel niet de behoefte om gek te worden door de leidingen door te spoelen.

Kun je een infectie krijgen van anaal?

Ja, er is geen plint omheen: er komt poep uit je anus en uitwerpselen zijn gevuld met bacteriën die een vaginale infectie kunnen veroorzaken, mocht de ontlasting naar je vrouwelijke delen reizen. (Daarom veeg je van voren naar achteren.) Een infectie geassocieerd met anale seks is bacteriële vaginose.

Om dit te voorkomen, moet u ervoor zorgen dat uw partner een condoom draagt ​​als u aan de ontvangende kant staat. Als je van anale naar vaginale seks gaat, laat hem dan het condoom afdoen en een nieuwe aantrekken, raadt Lindau aan. "Dit zal de overdracht van bacteriën verminderen", zegt ze. Zelfs als je een exclusieve relatie hebt en normaal gesproken geen condooms gebruikt, raadt ze aan om er een te dragen voor veilige anale seks. U kunt het dan verwijderen voor vaginaal of oraal.

En als je van oraal-anale stimulatie houdt, kun je een tandverdoving over het anale gebied gebruiken die "nog steeds het gevoel doorlaat en de blootstelling aan bacteriën vermindert", zegt Landau.

Zijn er meer ernstige langetermijnrisico's?

Het hebben van onbeschermde anale seks met een man verhoogt het risico op overdracht van hiv. Schaafwonden of kleine tranen tijdens anale seks maken de overdracht van het virus waarschijnlijk gemakkelijker, zegt Lindau. (Nogmaals, condooms zijn hier je vriend.)

Een ander mogelijk probleem is fecale incontinentie, wanneer de ontlasting onverwachts weglekt. Onderzoek uit 2016 wees uit dat anale seks geassocieerd was met een iets hogere kans op fecale incontinentie (FI) bij vrouwen (we hebben het over 2 procent). Volgens de auteurs van het onderzoek "kan anale geslachtsgemeenschap de interne en externe anale sluitspieren verwijden en uiteindelijk uitrekken, wat leidt tot schade aan deze structuren."

Dat gezegd hebbende, de studie keek niet naar hoe vaak de proefpersonen anale seks hadden, dus er is echt geen manier om te bevestigen hoeveel het je risico op FI verhoogt. Als je je echt zorgen maakt, kan het doen van kegeloefeningen je sluitspier helpen versterken (wie wist?).

Hoe dan ook, wees niet bang om met uw arts te praten als u merkt dat dit gebeurt, of dit nu verband houdt met anale seks of niet.

Zijn er tekenen dat ik geen anale seks zou moeten hebben?

Om jezelf te beschermen tegen problemen die verband houden met anale seks, volg je deze regel: Als het pijnlijk is, stop dan. Zo simpel is het, zegt Landau.

Ze raadt je ook aan om anaal te proberen met een veilige partner met wie je gemakkelijk kunt communiceren.Als je op dezelfde pagina staat, kun je allebei een goede, veilige anale sekservaring hebben.


Kun je te schoon zijn?

We leiden een superschoon leven waarin handdesinfecterende middelen en antibiotica de antwoorden zijn op alles. Maar wat als onze strijd tegen ziektekiemen averechts zou werken en ons niet alleen zieker maar ook dikker zou maken?

Half november 2010 vroeg Alex O. zich voor het eerst af of hij misschien stervende zou zijn. Al 6 weken leed de 27-jarige aan een spijsverteringsziekte die even gruwelijk als mysterieus was. Kort nadat hij het eind september van dat jaar met zijn vriendin had uitgemaakt, kreeg hij last van diarree, waarvan hij aanvankelijk dacht dat het te wijten was aan de stress van een liefdesverdriet. Na een maand was zijn diarree echter niet verbeterd en zat hij nu onder het bloed. Stekels van buikpijn begonnen hem 's nachts wakker te maken.

"Het aanhouden van de diarree," herinnert hij zich, "vertelde me een beetje dat het niet aan mijn mentale landschap lag."

Alex, een freelance grafisch ontwerper die parttime werkt bij een voedselcoöperatie in Minneapolis, had zichzelf lange tijd beschreven als "100 procent gemiddeld"&mdash5'10", 170 pond, bruin haar, bruine ogen. Maar zijn ziekte maakte hem hij zag er alles behalve gemiddeld uit. Hij kon in de spiegel zien hoe snel zijn gezicht mager en bleek werd. Hij voelde ook zijn vitaliteit wegvloeien, bijna alsof iemand een ader had afgetapt met een infuuslijn en vergeten was het andere uiteinde af te sluiten Hij was een gepassioneerde skateboarder die zijn hele leven lang niet meer de energie had voor zijn favoriete recreatie, hij kon amper een werkdag doorkomen.

De huisarts van Alex had alles geprobeerd wat hij maar kon bedenken, inclusief veranderingen in het dieet en een antibioticakuur van een week. Niets werkte. De dokter verwees Alex uiteindelijk door naar een gastro-enteroloog, die tests bestelde voor drie mogelijke boosdoeners: kanker, hiv/aids en een darminfectie veroorzaakt door een bacterie genaamd Clostridium difficile, of C. verschil, in het kort. Deze staafvormige bacterie werd voor het eerst geïdentificeerd als een oorzaak van darminfectie in de jaren zeventig en bewoont het spijsverteringskanaal van maximaal 8 procent van de gezonde mensen zonder symptomen te veroorzaken. Het kan onschadelijk zijn, op voorwaarde dat de populatie onder controle blijft.

Gezien de alternatieven, merkte Alex dat hij hoopte dat zijn probleem een ​​overgroei was van C. verschil. "Toen de gastro-enteroloog uitlegde waar hij op testte, achtte hij de ene mogelijkheid niet waarschijnlijker dan de andere, omdat hij me geen valse hoop wilde geven. Ik herinner me dat ik vooral op de hiv/aids-test wachtte, die hij had besteld omdat ik zo bloedarmoede had. Er was een nacht dat ik dacht dat het waarschijnlijk hiv was en dat ik eraan zou overlijden. Het is echt vreselijk om te zeggen, maar fysiek en mentaal had ik zoveel pijn dat ik bijna wenste dat ik waren dood."

Uiteindelijk sloten de artsen kanker en hiv uit. Alex was zo opgelucht toen de tests positief terugkwamen voor een infectie, dat het nieuws hem meer nieuwsgierig dan afschuwelijk overkwam. Wat hij toen nog niet wist, was dat het elimineren van deze buikgriep een van de moeilijkste gevechten is waarmee specialisten op het gebied van infectieziekten vandaag de dag worden geconfronteerd, en een gevecht dat ze vaak verliezen.

Elk jaar, C. verschil doodt meer Amerikanen dan HIV.

Kijk snel naar jezelf in een passpiegel. Wat terugkijkt is in de eerste plaats een mens: een enorm assortiment menselijke cellen georganiseerd in menselijke weefsels en menselijke organen.

Als deze conventionele beschrijving je redelijk lijkt, zet je dan schrap voor een fundamentele verschuiving in zelfconcept: voor elke cel in ons lichaam, minstens 10 microben & mdash van bacteriën tot schimmels tot virussen & mdash-piggyback bovenop en in ons. Dankzij krachtige nieuwe onderzoekstools, zoals de volgende generatie gen-sequencers, blijven wetenschappers een verbazingwekkende diversiteit aan soorten ontdekken. Tot op heden hebben ze zich geconcentreerd op bacteriën. Dit komt deels omdat dit onze meest voorkomende medereizigers zijn, en deels omdat technologieën voor het bemonsteren van virussen, schimmels en andere dergelijke organismen nog steeds worden verfijnd.

De cijfers zijn ronduit verbijsterend. Tot 100.000.000.000.000 (dat is 100 biljoen) individuele bacteriecellen van duizenden verschillende soorten koloniseren alles, van de slijmvliezen van je neusgaten tot de bekleding van je urethra en zorgen voor een groot aantal lichaamsnissen daartussen. Een oneindig klein beetje van deze bacteriën bestaat uit vijandige indringers, hun aantal wordt voor het grootste deel in toom gehouden. Een iets groter deel bestaat uit transiënten en mdashbugs waarvan de populaties stijgen en dalen afhankelijk van uw blootstelling aan het milieu. De overgrote meerderheid zijn echter permanente bewoners die 'commensalen' worden genoemd, dit zijn nuttige beestjes wiens leven sinds de oudheid samen met dat van ons is geëvolueerd. Dit collectieve assortiment staat bekend als het menselijk microbioom.

Een enkele vierkante centimeter huid bevat bijvoorbeeld 10.000 bacteriën die zich net op het buitenoppervlak bevinden. Schraap je vingernagel lichtjes over hetzelfde kleine gebied en je vindt er nog eens 50.000.

De huid is natuurlijk een ecologisch toetje in vergelijking met het echte onroerend goed van uw lichaam. "De meeste microben geven de voorkeur aan rijke omgevingen waar veel voedsel is", zegt George Weinstock, Ph.D., associate director van het Genome Institute aan de Washington University in St. Louis. "En de darm is duidelijk waar de voedingsstoffen zijn." Sommige schattingen suggereren dat tot 9 pond van micro-organismen koloniseren de voedselsnelweg die begint bij de mond van de gemiddelde man en eindigt bij zijn kont. Weerzinwekkend, ja, maar ook cruciaal.

"Hoe meer we leren, hoe meer we erkennen hoeveel essentiële bijdragen onze commensalen leveren", zegt Lita Proctor, Ph.D., projectdirecteur van het Human Microbiome Project van $ 175 miljoen, dat in 2007 werd gelanceerd door de National Institutes of Health.

Begin met de rol die ze spelen bij het activeren, trainen en onderhouden van ons immuunsysteem. Wanneer huidcommensalen bijvoorbeeld schadelijke bacteriën detecteren, triggeren ze hun menselijke gastheer om ontstekings- en immuuncellen te rekruteren om te helpen bij de verdediging. Evenzo suggereert nieuw onderzoek bij muizen dat wanneer commensalen in de darm griepvirussen detecteren, ze witte bloedcellen kunnen gebruiken om waarschuwingssignalen naar de longen te sturen, wat een tegenaanval uitlokt van respiratoire immuuncellen.

Ons microbioom helpt ons ook om componenten van plantaardig voedsel te verteren, zoals voedingsvezels en polysachariden (de koolhydraten met een lange keten in zetmeel), die we niet zelf kunnen afbreken. Onderzoekers hebben zelfs ontdekt dat de darmen van Japanners bacteriën bevatten die helpen bij het verteren van zeewier.

In het ultieme voorbeeld van mens-bacteriële symbiose bevat elke cel in ons lichaam mitochondriën, organellen die energie opnemen die is opgeslagen in eenvoudige suikers, vetzuren en aminozuren en deze afgeven in een vorm die alles wat we doen aandrijft. Onze mitochondriën zijn zo essentieel dat je zou denken dat ze altijd absoluut, 100 procent menselijk zijn geweest. Maar in feite waren de voorouders van de huidige mitochondriën ooit bacterieel en leefden ze een onafhankelijk leven. Een toevallige infectie van de voorouders van de mens leidde uiteindelijk tot de fusie van indringer en gastheer. Sindsdien zijn we onafscheidelijk gebleven.

Een andere bijdrage is te danken aan het buitengewone aantal metabolische bijproducten dat ons microbioom produceert. Bacteriën in de dikke darm produceren vitamine K. Een veel voorkomende huidbewoner, Propionibacterium acnes, breekt talg af, een olieachtige substantie die wordt geproduceerd door onze talgklieren, waardoor een natuurlijke huidbevochtiger ontstaat. Andere commensalen veranderen het zuurgehalte van hun favoriete habitat, waardoor deze gebieden minder gastvrij zijn voor destructieve microben.

Wanneer ziekteverwekkers een vijandige overname proberen, geven onze goede insecten natuurlijke antibiotica af die bekend staan ​​als bacteriocines om hun opmars te stoppen. Lactobacillus salivarius in onze mond scheidt bijvoorbeeld een toxine af dat dodelijk is voor Listeria monocytogenes&mdash de bug achter dodelijke voedselinfecties. Nog een lijfwacht, de skin commensal Staphylococcus epidermidis, produceert een peptide dat andere gevaarlijke stafylokokkiemen kan doden.

Ten slotte beschermen de enorme omvang van vriendelijke bacteriën ons tegen gevaarlijke insecten door middel van een proces dat bekend staat als 'kolonisatieresistentie'. Het is vergelijkbaar met een appartementencomplex dat stampvol zit met goede huurders die niet veel vragen en altijd hun huur op tijd betalen. Wanneer microbiële misdadigers & mdashC. verschil, bijvoorbeeld&mdashcom op zoek naar een plek om te groeien, die huurders zorgen ervoor dat ze geen vacatures vinden.

In ieder geval meestal niet en niet zonder hulp.

Op nieuwjaarsdag 2011 belde Alex zijn vader om een ​​lift naar het ziekenhuis te vragen. Een week eerder had hij zijn vijfde antibioticakuur achter de rug, dit keer met een krachtiger breedspectrummedicijn. Tien dagen lang had hij religieus vier pillen per dag geslikt, waarbij hij vrijwel alles in zijn spijsverteringskanaal had gedood.

Toen de pillenvoorraad stopte, schreef zijn gastro-enteroloog probiotische capsules voor, die verschillende stammen van levende bacteriën bevatten die veel voorkomen in een gezonde darm. De hoop was dat deze beestjes de herbevolking van een meer normaal darmmicrobioom zouden kunnen versnellen. En dit zou op zijn beurt kunnen voorkomen dat C. verschil om weer wild te worden.

Alex realiseerde zich binnen een paar dagen dat deze laatste strategie, net als alle voorgaande, faalde. Op nieuwjaarsdag bevond hij zich in een wereld vol pijn. "Als skateboarder", zegt hij, "had ik een behoorlijk hoge pijngrens ontwikkeld. In de loop der jaren heb ik vingers, een enkel, een pols en mijn arm gebroken." Maar deze verwondingen waren niets vergeleken met de pijn die nu in zijn kern steekt.

De diarree was ook de ergste die hij ooit had meegemaakt. Wat zijn lichaam produceerde, herinnert Alex zich, leek in geen enkel opzicht op normaal menselijk afval. "Het was felrood en volledig vloeibaar", zegt hij. "Het leek op exorcismebloed." Tegen de tijd dat zijn vader hem naar het ziekenhuis bracht, was hij zo bloedarmoede dat de ER-docs debatteerden om hem een ​​volledige bloedtransfusie te geven. In 3 maanden tijd was hij 27 pond afgevallen. Hij was uitgemergeld tot het punt van vermagering, en de pijn had hem dagenlang wakker gehouden.

De ER-docs schreven oxycodon voor en dienden meerdere eenheden zoutoplossing toe. Zodra de gastro-enteroloog arriveerde, begon hij meteen weer met een nieuwe antibioticakuur, dit keer met vancomycine, het krachtigste middel tot nu toe. De volgende maand ging Alex zelden het huis uit.

"Ik zou misschien drie uur kunnen werken", zegt hij. "Ik was op veel punten zo ziek dat ik niet veel meer kon doen dan onmiddellijk naar huis gaan en wat rondslingeren. Ik kreeg af en toe een overlevingshonger en dan at ik een beetje."

Vancomycine in pilvorm bleek helaas niet effectiever dan de andere antibiotica die Alex had ingenomen. Zijn arts probeerde vervolgens vloeibare vancomycine, waarvan hij hoopte dat het beter zou werken. Dit moest gekoeld worden, wat Alex nog dichter bij huis bracht. Hij begon te wanhopen dat hij nooit meer een normaal leven zou leiden.

Het vloeibare medicijn faalde ook. Zijn gastro-enteroloog doorzocht de medische literatuur, wanhopig op zoek naar iets dat zijn jonge patiënt een kans zou kunnen geven tegen de meedogenloze vijand die hem van binnenuit ruïneerde. De zoektocht leidde naar Alexander Khoruts, M.D., een gastro-enteroloog die bijna te mooi om waar te zijn succes had gemeld bij de behandeling van recidiverende C. verschil infectie. De interventie klonk zowel bizar als, eerlijk gezegd, walgelijk. Maar het had voor tientallen patiënten gewerkt.

Bovendien zou een verwijzing naar Dr. Khoruts niet eens vereisen dat Alex Minneapolis verlaat. Het kantoor van Dr. Khoruts, universitair hoofddocent geneeskunde aan de Universiteit van Minnesota, was slechts enkele straten verwijderd van Alex' appartement.

De enige keer in ons leven dat ons lichaam als volledig steriel wordt beschouwd, is tijdens de 9 maanden die we in de baarmoeder doorbrengen. Tijdens de zwangerschap hebben onderzoekers ontdekt dat de samenstelling van microben in de vagina van de moeder dramatische veranderingen ondergaat ter voorbereiding op de passage van de nieuwkomer door het geboortekanaal.

"Baby's zijn als microbe-magneten", zegt Proctor, "en we weten dat baby's een groot deel van hun microbioom oppikken tijdens vaginale bevalling." Onderzoekers noemen dit verticale transmissie omdat het van de ene generatie op de andere wordt doorgegeven.

Maar de geboorte is slechts het begin. In de eerste 2 tot 3 levensjaren blijven we op vele manieren nieuwe populaties optellen en aftrekken. We pikken nieuwe ziektekiemen op door huid-op-huidcontact met ouders en broers en zussen. We voegen anderen toe tijdens de overgang naar vast voedsel, kruipende verkenningen van de natuurlijke wereld, smaaktesten van vrijwel alles wat we in de mond van onze baby kunnen proppen, ontmoetingen met dieren en insecten en verhoogde blootstelling aan steeds meer mensen en hun microben.

"Je immuunsysteem moet worden opgeleid", zegt Julia Segre, Ph.D., een huidonderzoeker bij het National Human Genome Research Institute, "en de beste manier om dit te doen is om te worden blootgesteld aan veel verschillende microben die kunnen doen het leren."

Wat zorgwekkend is, is dat we onszelf misschien voor de gek houden. Het bewijs blijft groeien dat hoe jonger we zijn wanneer onze blootstelling aan antibiotica begint, des te ernstiger en langduriger de problemen zijn die worden veroorzaakt door de populaties van "goede insecten" in ons lichaam.

"Het gemiddelde kind in de Verenigde Staten heeft 10 tot 20 antibioticakuren gekregen tegen de tijd dat hij of zij 18 jaar oud is", zegt Martin Blaser, M.D., hoogleraar geneeskunde en microbiologie aan het Langone Medical Center van de New York University. Meestal worden de medicijnen voorgeschreven voor oorinfecties, verkoudheid, keelpijn en dergelijke. En antibiotica kunnen soms voorkomen dat een ernstige escalatie van een ziekte voorkomt en dat bijvoorbeeld keelontsteking kan veranderen in reumatische koorts. Toch zijn experts van mening dat de medicijnen enorm worden voorgeschreven en mogelijk meer worden verstrekt om bezorgde ouders te verzachten dan om hun kinderen te helpen.

Patiënten hebben lang aangenomen dat antibiotica misschien niet altijd helpen, maar het is onwaarschijnlijk dat ze ook geen kwaad doen & met andere woorden, "better safe than sorry".

Maar is dit waar? Een bekend gevolg is natuurlijk de opkomst van antibioticaresistente bacteriën zoals methicilline-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), die in 1968 voor het eerst in de VS verscheen in een ziekenhuis in Boston. In 2005 schatte de CDC dat MRSA 278.000 ziekenhuisopnames veroorzaakte en bijdroeg aan 17.000 sterfgevallen. De doelen zijn niet beperkt tot zieken en immuungecompromitteerde: nieuwsberichten in het hele land hebben atleten in topvorm gedocumenteerd die bezwijken aan MRSA door blootstelling van de huid in kleedkamers, sportscholen en contactsporten.

Nog een dodelijke kiem E coli O157:H7, heeft een griezelig vergelijkbaar traject gevolgd. Het werd voor het eerst geïdentificeerd als een door voedsel overgedragen ziekteverwekker in 1982, nadat besmette hamburger bij tientallen diners ernstige bloederige diarree veroorzaakte. Sindsdien is deze virulente neef van onze "normale" E coli darmbewoners hebben geleid tot sterfgevallen en spraakmakende terugroepacties van bedorven voedingsmiddelen en van de uitbraak in 10 staten van vorig jaar die verband houdt met sla, tot de 30-staten besmetting van 2009 die terug te voeren is op koekjesdeeg.

Maar zelfs als je dat koekjesdeeg eet en niet ziek wordt, is de kans groot dat je aankomt en geloof het of niet, antibiotica kan hier ook een van de boosdoeners zijn.

Sinds ten minste het begin van de jaren vijftig zijn laaggedoseerde antibiotica een routinetoevoeging in veevoer, een praktijk die bekend staat onder het acroniem STAT, voor subtherapeutische antibiotische therapie. "De meeste niet-boeren gaan ervan uit dat dit is om een ​​of andere ziekte in de kudde te voorkomen", zegt Dr. Khoruts. "Dat is het niet. De echte reden is de ontdekking dat antibiotica ervoor zorgen dat dieren sneller vet worden."

In 1954 hadden onderzoekers van de Naval Medical Research Unit gehoord over STAT. Ze wisten ook van verschillende kleine studies bij mensen die aantoonden dat antibiotica te vroeg geboren baby's en ondervoede kinderen hielpen om aan te komen. Er was echter zeer weinig gepubliceerd over gewichtseffecten bij volwassenen.

Strep-infecties kunnen zich snel door militaire rangen verspreiden, en marine-onderzoekers hadden aangetoond dat profylactische antibiotica bij het eerste teken van een uitbraak het aantal zieke mensen zou kunnen verminderen. Zouden deze medicijnen ook het gewicht van robuust gezonde jonge mannen kunnen verhogen?

Om daar achter te komen, hebben ze zes 55-man bedrijven van marine-rekruten willekeurig verdeeld in drie groepen. Elke ochtend bij reveille gedurende de volgende 7 weken, kreeg elke man een gele capsule met een antibioticum (penicilline of aureomycine) of een placebo waarvan hij niet wist welke hij nam.

Tegen het einde van week 7 waren alle drie de groepen aangekomen. Maar degenen die antibiotica gebruikten, waren gemiddeld aanzienlijk meer aangekomen, 4,8 pond van Aureomycin en 4,1 pond van penicilline, tegenover slechts 2,7 pond van de placebo. Deze met antibiotica versterkte vetmesting heeft misschien niet het niveau bereikt dat wordt gezien bij landbouwhuisdieren die antibiotica krijgen, maar nogmaals, de meeste mannen van die tijd hadden hun eerste antibioticadoses niet zo jong gekregen als gespeende kalveren en biggen. . "Kan het gebruik van antibiotica om onze kinderen te behandelen voor oorinfecties hen voorbereiden op obesitas op volwassen leeftijd?" vraagt ​​microbioloog Weinstock. "En zo ja, hoe?"

Een intrigerende mogelijkheid draait om de darmbacteriën Helicobacter pylori. Deze bug bereikte de medische radar enorm nadat twee Australische artsen hadden bewezen dat het de meeste maagzweren veroorzaakte die de artsen Nobelprijzen wonnen voor hun werk. Maar H. pylori is niet allemaal slecht&mdashintegendeel, eigenlijk. Als het in gezonde aantallen aanwezig is, H. pylori vermindert de maagproductie van ghreline, het zogenaamde hongerhormoon. Door dit te doen, H. pylori kan niet alleen de eetlustsignalen in de hersenen dempen, maar ook de vetopslag in vetweefsel verminderen. Dus H. pylori zou een natuurlijke bondgenoot kunnen zijn tegen gulzigheid.

Tot het begin van de 20e eeuw geloven onderzoekers dat H. pylori was de meest voorkomende bacteriesoort in de menselijke maag. Maar toen, plotseling en zonder waarschuwing, begon het te verdwijnen. "Tegen de eeuwwisseling", zegt Dr. Blaser, "had minder dan 6 procent van de kinderen in de Verenigde Staten, Zweden en Duitsland het organisme bij zich." Veel factoren, geeft hij toe, kunnen een rol spelen bij H. pylori's snelle ondergang, maar antibiotica zijn zijn hoofdverdachten. Een enkele antibioticakuur die bijvoorbeeld voor oorinfecties wordt gegeven, kan de hele H. pylori tot de helft van de jonge patiënten.

Opkomend onderzoek suggereert dat schade aan het darmmicrobioom gedeeltelijk de oorzaak kan zijn van het metabool syndroom, een cluster van aandoeningen waaronder een hoge bloedsuikerspiegel, hoge triglyceriden en een grote middelomtrek. Als het syndroom onbehandeld blijft, verhoogt het het risico op hartaandoeningen, beroertes en diabetes type 2. In een fascinerende studie die afgelopen herfst in het tijdschrift werd gepubliceerd Diabetologie, toonden Franse onderzoekers aan dat de bloedconcentraties van een specifiek bacterieel gen nauwkeurig voorspelden welke van de meer dan 3000 mensen 6 tot 9 jaar later diabetes zouden ontwikkelen. Dezelfde genconcentraties voorspelden ook welke patiënten met een normaal gewicht abdominale obesitas zouden ontwikkelen.

Een ander onderdeel van het metabool syndroom is ontsteking in vetcellen. Om nog niet begrepen redenen lijkt ontsteking de manier te veranderen waarop deze cellen vet opslaan en mobiliseren. "Dit is de basis voor een leidende hypothese over een microbioomrol bij het metabool syndroom", zegt Weinstock. "Bepaalde bacteriën die in de darm overgroeien, kunnen een ontstekingsreactie in vetweefsel verhogen, waardoor de vetopslag en gewichtstoename toenemen."

Het verontrustende uitsterven van H. pylori bij zoveel mensen was het onmogelijk voor wetenschappers om te missen. Maar hoe zit het met andere, minder zichtbare leden van onze microbiële ecologie? Onderzoekers blijven bij elke opeenvolgende sequentiebepaling nog nooit eerder vertoonde genen ontdekken. Zou het tagteam van moderne hygiëne en willekeurig antibioticagebruik kritieke commensalen kunnen uitroeien voordat we zelfs maar van hun bestaan ​​leren, laat staan ​​welke rol ze vervullen?

"De belangrijkste factor bij moderne allergische en metabole ziekten is misschien niet de verminderde bemonstering van micro-organismen in het voedsel, de lucht, het water en de bodem", zegt Dr. Blaser, "maar zou in plaats daarvan het verlies van onze voorouderlijke micro-organismen kunnen weerspiegelen. Antibiotica doden zowel de bacteriën die we willen als de bacteriën die we niet willen."

Dr. Khoruts heeft de fecale transplantatie niet uitgevonden, die in 1958 voor het eerst in de medische literatuur werd beschreven. Maar in de afgelopen 3 jaar is hij een van de meest ervaren beoefenaars en enthousiaste voorstanders van de procedure geworden. Ook eufemistisch bekend als "humane probiotische infusie", of HPI, geeft Dr. Khoruts toe dat, ongeacht de nomenclatuur, de meeste mensen het concept met afschuw begroeten.

De opmerkelijke uitzonderingen zijn degenen die te ziek zijn om te zorgen.

Dat was het geval bij Dr. Khoruts' eerste fecale transplantatiepatiënt, een 63-jarige vrouw die besmet was met C. verschil die tot hem kwam als haar laatste hoop. "Op dit punt," zegt hij, "was haar leven geruïneerd. Ze was 60 pond afgevallen en ik wist dat ze zou sterven. Ik gaf haar elke combinatie van antibiotica die ik kon bedenken, en geen van hen hielp."

Haar toestand verslechterde in ieder geval en dr. Khoruts vermoedde dat hij wist waarom. Een van de unieke eigenschappen van C. verschil is zijn vermogen om in moeilijke tijden te hurken. Het doet dit door zaadachtige sporen te vormen die het in een bijna gesuspendeerde animatie plaatsen. Daarom heeft elke antibioticabehandeling een inherente beperking: het doodt effectief actieve C. verschil evenals de meeste van de "good guy" commensale soorten die actief zijn in de darm. Maar C. verschil sporen doen niets actiefs, dus antibiotica hebben geen doelwit om aan te vallen. Zodra een patiënt stopt met het innemen van de medicijnen, "komen" de sporen uit en C. verschil keert massaal terug.

"Onze eerste en beste barrière tegen C. verschil is onze natuurlijke bacterie", zegt dr. Khoruts. "Zolang die microbiële wereld in evenwicht en intact is, is het erg moeilijk om geïnfecteerd te raken. Maar wanneer antibiotica onze natuurlijke bacteriën onderdrukken of verstoren, ontstaat er ruimte voor C. verschil te vermenigvuldigen."

Als je de balans van goede bacteriën in je darmen wilt herstellen, kun je normaal gesproken probiotische capsules gebruiken. Dit was niet echt een optie voor de eerste HPI-patiënt van Dr. Khoruts. Een enkele probiotische capsule bevat hoogstens miljarden levende bacteriën van slechts een handvol soorten die ze nodig had triljoenen van individuele microben van honderden van soorten.

Tot op heden hebben artsen maar één manier gevonden om dit te bereiken: na goedkeuring door de institutionele beoordelingsraad van de universiteit, haalde Dr. Khoruts een monster van 3 ons uit de ontlasting van de echtgenoot van de patiënt, deed het in een blender met zoutoplossing en creëerde een "speciale smoothie". Na filtering en screening op overdraagbare ziekten was het klaar voor transplantatie per colonoscoop.

Op basis van de verspreide casusrapporten die hij had gelezen, was Dr. Khoruts voorzichtig optimistisch dat de transplantatie zou helpen. Wat hij niet had verwacht, was hoeveel het hielp en hoe snel. Binnen een paar dagen was de vreselijke aandoening die de vrouw een jaar lang had gekweld, verdwenen.

Niet iedereen reageert zo snel, en soms duurt het meer dan één poging om de microbiële "transplantaat" te nemen.

Helaas, dit is precies wat er met Alex is gebeurd. Dr. Khoruts bood twee opties aan. Alex kan teruggaan op vancomycine om alles in zijn darmen opnieuw uit te roeien, en dan een tweede transplantatie proberen. Of hij kan kiezen voor een patstelling: 'in wezen voor altijd' op vancomycine blijven. De C. verschil zou slapend blijven, maar zijn natuurlijke darmmicrobioom zou permanent worden weggevaagd.

"Ik vertelde Dr. Khoruts dat ik absoluut niet de rest van mijn leven antibiotica wilde gebruiken", zegt Alex. "Ik zei dat ik bereid was zoveel transplantaties te ondergaan als ik nodig had om deze bug te elimineren."

Gelukkig had hij er nog maar één nodig. Binnen twee dagen na de tweede transplantatie voelde Alex dat er iets heel anders in hem aan de hand was. Op de 10e dag had hij zijn eerste solide eliminatie in bijna 9 maanden, die hij nu gekscherend noemt als zijn 'trotse vaders ontlasting'.

"Ik wilde foto's maken," herinnert hij zich, "en ze naar mijn ouders sturen met de woorden: 'Kijk eens wat ik heb gedaan!'"

Alex, die zich "krankzinnig gelukkig" voelt om zulke innovatieve medische zorg te hebben gekregen, heeft geen terugkerende symptomen gehad in het half jaar sinds het transplantaat "nam". Als er iets is, voelt hij zich zelfs beter dan voorheen, grotendeels omdat hij nu zijn gezondheid en die van zijn microbioom op het hart heeft.

Als het enige gebruik voor fecale transplantaties was om de levens te redden van C. verschil patiënten, zouden ze nog steeds een zegen zijn voor de geneeskunde. Maar Nederlandse onderzoekers denken dat er nog meer onbenut potentieel zit in deze onorthodoxe behandeling. Daarom proberen ze momenteel uit te vinden of transplantaties mensen met het metabool syndroom kunnen helpen. Dr. Khoruts denkt dat het de gok waard is.

"Dit is echt complexe biologie," zegt hij, "en we kunnen proberen dit de komende honderd jaar uit te zoeken, in de hoop het allemaal te begrijpen. Of we kunnen een kortere weg nemen met fecale transplantaties en kijken wat ze kunnen oplossen en wat ze niet kunnen. Misschien is dat gewoon primitief chirurgisch denken.'

Door de geschiedenis van de geneeskunde heen heeft een dergelijk 'primitief' denken geleid tot de ontdekking van vele behandelingen waarvan we wisten dat ze effectief waren lang voordat we wisten waarom. Voorlopige gegevens van de Nederlandse wetenschappers suggereren dat dit ook hier het geval zou kunnen zijn. "Een samenvatting van vroege resultaten toont aan dat de transplantaties de insulinegevoeligheid verbeteren, het fundamentele defect in het metabool syndroom", zegt Dr. Khoruts.

Proctor heeft zelfs gehoord van baanbrekende medische scholen die fecale bankprogramma's aanbieden. Op deze manier kunnen patiënten die worden geconfronteerd met chemo, bestraling en soortgelijke harde interventies die grote schade aanrichten aan goede insecten, het microbioom herstellen zodra de behandeling is beëindigd.

Dr. Khoruts vermoedt dat het slechts een kwestie van tijd is voordat speciaal ontworpen zuigtabletten, ontworpen om open te breken in de onderbuik, fecale transplantaties net zo gemakkelijk maken als het slikken van een pil. Andere artsen delen zijn optimisme dat we op een dag een groot aantal van dergelijke interventies zullen zien.

Segre, bijvoorbeeld, stelt zich verschillende "prebiotische" huidcrèmes voor die voeden en dienen als ideale groeimedia voor de legioenen commensalen die de wacht houden over onze huiden. En J. Dennis Forten-berry, M.D., een onderzoeker naar infectieziekten aan de Indiana University, denkt dat de condooms van de toekomst misschien een dosis commensalen zullen opleveren die net zo'n hekel hebben aan SOA's als wij.

Totdat dergelijke veranderingen in de medische behandeling mainstream worden, is er één verandering die we allemaal op dit moment kunnen maken en het heeft te maken met onze houding.

"We hebben lang geleerd om microben als onze vijanden te beschouwen", zegt Segre. "We praten over hen in de taal van oorlogsvoering en hoe kunnen we al deze tegenstanders het beste doden? Maar de enorme meerderheid van microben die op en in ons leven, zijn niet onze vijanden. Ons doel zou niet moeten zijn om ze te vernietigen, maar om een ​​gezond evenwicht te bewaren Het is tijd om een ​​meer vriendelijke en liefdevolle relatie met onze bacteriën aan te gaan."

Instinctieve reactie

Het benoemen van de bacteriën in je maag kan artsen helpen je te genezen

Je kent je bloedgroep toch? Hoe zit het met je bugtype? In 2011, een studie in het tijdschrift Natuur ontdekte dat uw individuele microbioom wordt gedomineerd door een van de drie bacteriële genus-Bacteriën, Prevotella, of Ruminokok- rondzwemmen in je buik. Meer dan louter een wetenschappelijke nieuwsgierigheid, zou de bevinding kunnen leiden tot een nieuw tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde. "De drie darmtypes kunnen verklaren waarom de opname van medicijnen en voedingsstoffen van persoon tot persoon verschilt", zegt co-auteur Jeroen Raes, Ph.D. Met andere woorden, het kennen van uw type kan leiden tot diëten en toedieningssystemen voor medicijnen die zijn aangepast aan u en uw bacteriën. Dat is het beste geval, maar de realiteit is waarschijnlijk veel gecompliceerder, zegt George Weinstock, Ph.D., een microbioloog aan de Washington University in St. Louis. Maar als dergelijke verbanden toch naar voren komen, voegt hij eraan toe, geeft een ander recent onderzoek hoop op zelfbeschikking: onderzoekers van de Universiteit van Pennsylvania toonden aan dat het overschakelen van een op vlees gebaseerd dieet naar een plantaardig dieet, of omgekeerd, je type kan veranderen. "In tegenstelling tot bloedgroep, zit je niet per se voor altijd vast aan je bacterietype", zegt Weinstock.

Het leven bacterieel leven

Hoe u op goede voet kunt blijven met uw ziektekiemen

1. Sla antibacteriële zeep over
Het actieve ingrediënt, triclosan, is in verband gebracht met hormoonontregeling bij dieren en bacteriële resistentie tegen antibiotica. Een studie van de Universiteit van Michigan wees uit dat het gebruik van gewone zeep infectieziekten net zo effectief voorkwam als het gebruik van triclosan-producten.

2. Nix antibiotische zalf voor sneetjes

Overmatig gebruik van crèmes met neomycine, een veel voorkomend antibioticum, kan leiden tot resistente stammen van MRSA, zeggen onderzoekers in Japan. Maak kleine wondjes schoon met water en zeep en gebruik een verband om besmetting door potentiële ziekteverwekkers te voorkomen.


Wetenschappers kunnen nu de levensduur van muizen radicaal verlengen en mensen kunnen de volgende zijn

Medische onderzoekers van de Mayo Clinic hebben de grootste doorbraak van dit decennium bereikt in het begrijpen van de complexe wereld van fysieke veroudering.

Met een beetje slimme genetische manipulatie heeft een team van wetenschappers zojuist een verbazingwekkende manier gevonden om de natuurlijke levensduur van muizen aanzienlijk te verlengen. Nu hoopt ten minste één biotechbedrijf deze doorbraak te vertalen naar de bestrijding van veroudering bij mensen.

In een onderzoek dat vandaag in het tijdschrift is gepubliceerd: Natuur, medische onderzoekers van het Mayo Clinic College of Medicine&mdashled door celbiologen Darren Baker en Jan van Deursen&mdash hebben de grootste doorbraak van dit decennium bereikt in het begrijpen van de complexe wereld van fysieke veroudering. De onderzoekers ontdekten dat het systematisch verwijderen van een categorie levende, stilstaande cellen (die zich niet langer kunnen voortplanten) het leven van normaal gesproken muizen met 25 procent verlengt. Beter nog, het schuren van deze cellen heeft het verouderingsproces teruggedrongen, waardoor het ontstaan ​​van verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten zoals cataract, hart- en nierverslechtering en zelfs tumorvorming wordt vertraagd.

"Het is niet alleen dat we deze muizen langer laten leven, ze blijven ook langer gezond. Dat is belangrijk, want als je dit zou vergelijken met mensen, nou, je wilt niet alleen de levensjaren verlengen dat mensen ellendig zijn of in het ziekenhuis zijn opgenomen", zegt Baker.

De cellen die de wetenschappers hebben geëlimineerd, worden senescente cellen genoemd. Een senescente cel is een verder normale cel en zeg maar een huid- of hartspiercel die niet meer deelt en zich niet voortplant. Op dit moment zijn ze overal in je lichaam te vinden. Het is al lang bekend dat deze cellen in verband worden gebracht met veroudering. "Bij muizen of mensen of apen vind je bijvoorbeeld een opeenhoping van deze verouderde cellen in de loop van de tijd en met de leeftijd. En op plaatsen met leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals osteoporose , vind je deze cellen ook", zegt Baker. Een theorie achter waarom deze cellen in de eerste plaats bestaan, is dat hypergestresste cellen verouderen om potentieel kankerachtige, onbelemmerde reproductie te voorkomen.

Maar tot nu toe, welk effect levende senescente cellen precies op het lichaam hebben, of ze de veroudering vertragen, versnellen of het verouderingsproces helemaal niet beïnvloeden, was grotendeels een mysterie. Maar door gebruik te maken van moderne technieken in genetische manipulatie, hebben Baker en zijn collega's uiteindelijk een experiment opgezet dat onomstotelijk aantoonde dat de aanwezigheid van verouderde cellen grotendeels negatief is. Ze verkorten de totale levensduur en versnellen het ontstaan ​​van leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals hart- en vaatziekten.

Mobiele kill-schakelaar

Hoewel het artikel van vandaag het resultaat is van vele zorgvuldige experimenten die nauwgezet zijn ontwikkeld over een periode van 7 jaar, "is het mooie van deze studie dat het eigenlijk heel eenvoudig is", zegt Baker. De wetenschappers maakten gebruik van het feit dat een kenmerk van senescente cellen is dat ze gestaag een bepaald tumoronderdrukkend eiwitmolecuul afscheiden dat "p16Ink4a" wordt genoemd. We noemen het p16, en je kunt het beschouwen als hun visitekaartje.

Door een klein deel van de genetische code van de muis te herschrijven, ontwikkelde het team van Baker en van Deursen een genetische lijn van muizen met cellen die, onder de juiste omstandigheden, een krachtig eiwit, caspase genaamd, zouden kunnen produceren wanneer ze p16 gaan afscheiden. Caspase werkt in wezen als een zelfvernietigingsknop wanneer het in een cel wordt gemaakt, die cel sterft snel af.

Dus wat zijn precies deze omstandigheden waarin de p16-afscheidende cellen caspase en zelfvernietiging beginnen te creëren? Welnu, alleen in aanwezigheid van een specifiek medicijn konden de wetenschappers de muizen geven. Met hun zeer specifieke genetische tweak hadden de wetenschappers een door medicijnen geïnitieerde killswitch voor senescente cellen gecreëerd.

In de krant van vandaag rapporteerde het team van Baker en van Deursen wat er gebeurde toen de onderzoekers die kill-schakelaar aanzetten bij muizen van middelbare leeftijd, waardoor de muizen effectief werden verwijderd van verouderde cellen. Het medicijn werd in de buik van de genetisch gemanipuleerde muizen geïnjecteerd toen ze 12 maanden oud waren. (Houd er rekening mee dat het proces niet perfect is. Sommige verouderde cellen, waaronder die in de dikke darm en de lever, slaagden erin te overleven - mogelijk door het kill-switch-medicijn te vermijden.)

De grote conclusie is dat "we een verlenging van de mediane levensduur van deze muizen met ongeveer 25 procent zagen. Dit gold voor twee verschillende genetische muizenstammen", elk ontwikkeld met de killswitch-tweak, "en was ongeacht geslacht of dieet," zegt Bakker. Deze muizen vertoonden ook een vertraagde aanvang van kanker, minder staar, een verhoogde drang om te onderzoeken en verschillende andere leeftijdsresistente effecten in een breed scala van lichaamsweefsels. Het lichaam lijkt beter af te zijn zonder verouderde cellen.

Voor zover de onderzoekers konden vinden, was er vrijwel maar één nadeel van het elimineren van verouderde cellen: wonden genazen langzamer. Dat is geen grote verrassing, aangezien bekend is dat senescente cellen een rol spelen bij genezing en vorming van littekenweefsel.

Op naar mensen?

Jesús Gil en Dominic Withers, twee medische onderzoekers aan het Imperial College London&mdash die niet betrokken waren bij het onderzoek van vandaag&mdash juichen het onderzoek van vandaag toe en zijn het eens met de resultaten. "Het verwijderen van verouderde cellen vertraagt ​​inderdaad de veroudering en verlengt de gezonde levensduur", schrijven ze in een essay bij het onderzoekspaper in het tijdschrift Nature.

Dus wat nu? Welnu, op hetzelfde moment dat de paper van vandaag werd gepubliceerd, werd een bedrijf genaamd Unity Biotechnology gelanceerd, met het verklaarde doel om het baanbrekende begrip van senescente cellen van vandaag te gebruiken om medicijnen te ontwikkelen die het verouderingsproces bestrijden. (Natuurlijk zullen ze een andere benadering moeten gebruiken om mensen genetisch te manipuleren.)


Bekijk de video: Presentasi powerpoint Virus HIV dan AIDS (December 2021).