Informatie

Is het mogelijk dat met virus geïnfecteerde cellen een zelfantigeen op de MHC1 blijven presenteren?


Vergeef me mijn onwetendheid, want ik ben nieuw in de immunologie, maar het lijkt erop dat er een zekere mate van positieve selectiedruk zou zijn voor virussen om het vermogen te ontwikkelen om het zelf-antigeen van de gastheer te blijven presenteren op de MHC1 van een nieuw geïnfecteerde cel, waardoor de infectie verhullen van het immuunsysteem van het lichaam (of in ieder geval van de cytotoxische T-cellen).

Is dit in theorie mogelijk? Of is er een reden waarom het niet kan.


Zelfantigeen wordt tijdens virale infecties gepresenteerd. U lijkt te denken dat cytotoxische T-lymfocyten reageren op afwezigheid van zichzelf. Dat is achterlijk. CTL's reageren op hun specifieke peptidedoelwit, ongeacht hoeveel zelfantigeen er is. In een typische reactie kunnen er 100.000 zelf-peptide/MHC-complexen en 100 virale peptide/MHC-complexen zijn, en dat is genoeg voor een CTL-reactie.

Een trigger voor NK-cellen is afwezigheid van zelf, dus misschien is dat de bron van je verwarring.


Voor zover ik weet, kiest de cel er niet actief voor om virale antigenen op zijn MHC 1-receptoren weer te geven. Omdat eiwitten in de cel onvermijdelijk worden afgebroken als onderdeel van de afvalverwerking, worden deze peptiden naar het ER getransporteerd, waar ze aan MHC 1 binden en op het celoppervlak verschijnen. Wanneer een virus een cel infecteert, worden sommige van zijn eiwitten op dezelfde manier afgebroken, hetzij door de eigen verdediging van de cel, hetzij als onderdeel van hun normale levenscyclus.

Er zal dus onvermijdelijk een tijd komen dat een viraal antigeen zijn weg naar het celoppervlak zal vinden. De enige manier om het te stoppen zou zijn om de eiwitafbraak in de cel volledig te stoppen, wat geen goed idee is. Wat virussen wel proberen, is de MHC 1-moleculen zelf downreguleren, zodat er minder receptoren zijn om antigenen weer te geven, maar een verminderde MCH 1-expressie trekt de aandacht van NK-cellen.


Laurens N. Ruben

De drie onderzoeksgebieden die mijn interesse hebben gewekt, kunnen als volgt worden beschreven:
(1) Als beginnend afgestudeerde student was mijn aandacht getrokken door observaties die suggereerden dat kankercellen enkele belangrijke kenmerken gemeen hadden met embryonale cellen. Als kankercellen in sommige opzichten op embryonale cellen zouden lijken, zouden ze misschien ook vatbaar zijn voor sommige van de controles die normaal gesproken de ontwikkeling van cellen leiden. Dit zou een manier kunnen zijn om richting te geven aan onderzoekers die regulerende invloeden willen opleggen aan wat leek op een ongereguleerd biologisch fenomeen, kanker. In de zoektocht naar een natuurlijk voorkomend ontwikkelingssysteem bij een volwassen gewervelde, besloot ik de ledematen van bepaalde amfibieën te gebruiken, in het bijzonder de salamanders, vanwege hun vermogen om structureel complete en volledig functionele ledematen te regenereren na amputatie. Ik implanteerde fragmenten van een amfibische nierkanker en later cellen van een kanker van witte bloedcellen, in regenererende ledematen van zowel volwassenen als larven, alleen om te ontdekken dat ze ongevoelig bleken te zijn voor de ontwikkelingscontroles die beschikbaar zijn voor normale cellen in hun directe omgeving . Veel van mijn werk in die tijd bestond uit het vinden van manieren om de ontwikkelingsprocessen van het regenererende lidmaat zelf te versterken en uit te breiden. Hoewel ik een aantal interessante dingen leerde over het ledemaatregeneratiesysteem zelf, was de meest opwindende, consistente bevinding van mijn vroege experimenten dat kankercellen het vermogen hadden om de groei en vorming van extra ledemaatstructuren te induceren, b.v. cijfers en extra interne armbeenderen, een faciliteit die vergelijkbare normale weefsels niet hadden, tenzij, interessant genoeg, hun cellen aan het sterven waren.

(2) Het volgende onderzoeksgebied kwam voort uit deze bevindingen en leidde tot studies die de groei-initiatieven van verschillende normale weefsels, evenals kanker, onderzochten. Mijn hoop was om enkele gemeenschappelijke kenmerken van weefsels te identificeren die bijzonder succesvol waren in het stimuleren van groei. We ontdekten dat dit potentieel om groei te initiëren goed correleerde met de hoeveelheid van bepaalde enzymen die normaal in cellen worden aangetroffen en die gewoonlijk betrokken zijn bij de intracellulaire vertering van eiwitten. De kankercellen lekten deze enzymen in hun omgeving, waardoor aangrenzend weefsel werd gedissocieerd in individuele cellen die konden groeien, zodra ze waren bevrijd van hun normaal beperkende architectuur. Stervende normale cellen waren ook in staat om de enzymen te lekken die normaal gesproken werden vastgehouden door gezonde normale cellen. Naast deze enzymen die cellen bevrijden van hun weefselarchitectuur, kan hun groeistimulerende vermogen afhankelijk zijn geweest van de lokale voedingspool van aminozuren en andere afbraakproducten die worden geleverd door de activiteiten van dezelfde katabole enzymen, b.v. zure fosfatase en de cathepsinen. Dit suggereerde een interessant verschil tussen kankercellen en normale cellen van hetzelfde soort weefsel met betrekking tot hun vermogen om enzymen naar hun externe omgeving te transporteren. Dit verschil in het vermogen om spijsverteringsenzymen in hun lokale omgeving te lekken, lijkt van belang te zijn bij het nadenken over hoe kankercellen het vermogen ontwikkelen om aangrenzende normale weefsels binnen te dringen.

(3) In studies met de door witte bloedcellen gegenereerde kanker (een lymfosarcoom), had ik opgemerkt dat dieren die deze kanker ontwikkelden, niet in staat waren vreemde weefselimplantaten af ​​te stoten, die ze normaal wel konden vernietigen. Omdat de kanker een immunologische respons leek te belemmeren, en er toen weinig bekend was over de immuunreactiviteit in deze organismen, besloot ik amfibiemodellen te gebruiken om de reguliere immunologische vragen te beantwoorden, die niet met succes werden aangepakt door zoogdieren te gebruiken. In het verleden werden studies over de regulatie van immuunresponsen bij de "lagere" gewervelde dieren grotendeels genegeerd. Er moest dus heel wat grondwerk worden verricht om de benodigde informatiebasis op te bouwen voordat ik zinvolle causale vragen aan het systeem kon stellen.
Een van de veelgestelde vragen in de kankerbiologie is waarom ons lichaam kankercellen niet afwijst terwijl ze worden geproduceerd, aangezien ze vaak verschillen van normale cellen op een manier die suggereert dat ze moeten worden herkend en verwijderd door ons immuunsysteem. Terwijl we normaal gesproken denken dat ons immuunsysteem functioneert om ons te beschermen tegen invasie door vreemde pathogenen, b.v. bacteriën, schimmels en virussen, is een van de belangrijkste functies het handhaven van de integriteit van het "zelf" door tolerant te zijn of niet te reageren op de eiwitten of cellen waaruit het zelf bestaat. Dus, wanneer cellen of grote moleculen waarvan kan worden herkend dat ze niet-zelf zijn, ons lichaam binnendringen, worden ze normaal gesproken verwijderd door cytotoxische thymus-afgeleide (T) cellen. Vragen die betrekking hebben op ons falen om af en toe niet-zelf te elimineren, worden gerezen over zwangerschap bij zoogdieren, aangezien de zich ontwikkelende baby ook niet-zelf is en vatbaar zou moeten zijn voor verwijdering door het immuunsysteem van de moeder. Twee situaties die suggereren dat er momenten kunnen zijn waarop het immuunsysteem selectief wordt aangetast, systemisch of lokaal, hebben betrekking op het ontstaan ​​van kanker die ook niet-zelf-epitopen (vreemde domeinen op antigenen) op zijn cellen kan vertonen, en op de ontwikkeling van kanker. de foetus. Op basis van onze eigen studies hebben we gesuggereerd dat de gevoeligheid voor kanker bij zoogdieren zich heeft ontwikkeld als de keerzijde van processen die hebben geleid tot verfijnde capaciteiten om het zelf te onderscheiden van het "gewijzigde zelf". Onderscheid van veranderde zelf is vereist wanneer de meeste eiwitten op de cellen die moeten worden gecontroleerd door de immuunsurveillancemechanismen zelf zijn, maar sommige nieuwe cellulaire of virale genproducten kunnen nu aanwezig zijn als gevolg van infectie en/of cellulaire transformatie. Ons aanvalsplan was om de effecten te bestuderen van het inbrengen van een bekend vreemd epitoop, trinitrofenyl- (TNP-), op zelfcellen en eiwitten tijdens de periode van metamorfose, wanneer anuran-amfibieën (zoals hieronder beschreven) bezig zijn met het herdefiniëren van het zelf. Dit protocol in Xenopus volwassenen leidt normaal gesproken tot een tijdelijke tolerantie, gewoonlijk ongeveer 10 dagen, voor het toegevoegde vreemde molecuul, door de vorming van molecuulspecifieke thymus-afgeleide suppressorcellen. We hebben de rol onderzocht van molecuulspecifieke suppressorfunctie bij het ontstaan ​​en/of in stand houden van zelftolerantie in Xenopus laevis, de Zuid-Afrikaanse klauwpad, evenals de relatie met de inductie van kankervorming. We hebben gevonden dat tijdens de late stadia van metamorfose de dieren het meest vatbaar zijn voor tolerantie-inductie voor veranderde zelfantigenen. Dit is het moment waarop nieuwe volwassen antigenen worden geïntroduceerd in de metamorfoserende larve. Bovendien hebben we de noodzakelijke voorwaarden bestudeerd om de ongevoeligheid voor het veranderde zelf te doorbreken, zodat een organisme ertoe kan worden gebracht zijn eigen kanker te vernietigen. Inderdaad, de introductie van elke combinatie van cytokinen en antigenen of lectines die de immuunreactiviteit zullen stimuleren, zal ertoe leiden dat de metamorfoserende larven zichzelf immunologisch vernietigen. Dezelfde protocollen kunnen lokaal effectief zijn bij het stimuleren van een patiënt met kanker om zijn of haar eigen kankercellen te vernietigen wanneer ze gemodificeerde zelfantigenen dragen.
Daarnaast hebben we de effecten bestudeerd van kankerbevorderende reagentia, b.v. de phorbol-diesters, om hun effecten op verschillende immuunfuncties te leren. We willen zien of de weerstand van Xenopus tot kankervorming kan op cellulair, in plaats van op systemisch niveau liggen. In vergelijking met het zoogdier kan men dan misschien zien of de twee op bepaalde manieren van elkaar verschillen, zodat kankerbevorderaars, maar niet hun analogen, hun immuunsysteem verschillend zullen beïnvloeden.
We hebben deze problemen vele jaren bestudeerd, met behulp van de dramatische metamorfose van het amfibische kikkervisje in de volwassen kikker of pad. Een van de principiële rechtvaardigingen voor het gebruik van dit modelsysteem om met dit soort vragen om te gaan, is dat wanneer de volwassen cellen zich ontwikkelen, ze niet-zelf blijken te zijn in het larvale lichaam waarin ze zich vormen. larve moet de volwassen cellen vernietigen als ze worden gevormd.
We hebben gevonden dat verschillende functies van het immuunsysteem ernstig worden aangetast tijdens metamorfose, terwijl andere delen, b.v. de antilichaamproducerende cellen, blijven normaal actief. Dit laatste kenmerk is belangrijk, omdat deze dieren in deze periode vatbaar zouden zijn voor infectieziekten en mogelijk overlijden, als het anders was. De larven maken dus het onderscheid tussen interne (veranderde zelf) en externe (niet-zelf) vreemdheid, worden tolerant ten opzichte van de eerste en blijven ontvankelijk voor de tweede. Aangezien het hele metamorfe fenomeen wordt gestimuleerd en geleid door veranderingen in hormonale activiteitsniveaus, leidden onze bevindingen ons natuurlijk tot vragen over de regulatie van immuniteit door systemische of lokale hormonen of cytokinen.
We vonden een aanzienlijke gevoeligheid van het immuunsysteem bij metamorfe larven (in vergelijking met volwassenen) voor corticosteroïden, b.v. cortison, dat in doses lager dan fysiologische niveaus, bijvoorbeeld, metamorfe plantenlectine-gestimuleerde T-celmitogenese zal remmen. We ontdekten ook dat corticosteroïden de immuunfuncties van T-cellen kunnen remmen, die van nature worden aangetast tijdens metamorfose. Evenzo herstelt de remming van de synthese van corticosteroïden in metamorfe larven door injectie van metyrapon deze voorheen gestoorde functies. De glucocorticoïden zijn al lang bekend als effectieve immunomodulatoren en worden al jaren bij mensen gebruikt na de chirurgische transplantatie van organen, b.v. nier. We maakten ons dus zorgen over hoe glucocorticoïden de selectieve immuunremming beïnvloeden en hebben de functie bestudeerd van andere lokale of systemische hormonen waarmee ze kunnen interageren. We hebben geleerd dat een hormoonachtige afscheiding van door mensen geactiveerde versterker- (helper T) immuuncellen, interleukine 2, dat de immuunrespons stimuleert en bij mensen wordt geremd door corticosteroïden, op dezelfde manier reactief is wanneer het wordt geïnjecteerd in de Zuid-Afrikaanse klauwpad. We gebruikten humaan IL-2 en humaan IL-1, dat de IL-2-productie stimuleert, en ontdekten dat een corticosteroïde de immuunfuncties in metamorfose remt door IL-1 en dus de IL-2-productie te remmen. Het lijkt dus waarschijnlijk dat de tolerantie van larvale cellen voor volwassen immunocyten tijdens metamorfose afhankelijk kan zijn van de productie van T-cel-anergie door de stijgende glucocorticoïde titer. Anergie wordt gedefinieerd als een afwezigheid van reactiviteit door T-cellen die geen adequate niveaus van IL-2 produceren. Anergie is omkeerbaar na blootstelling aan IL-2. De larvale T-cellen moeten anergisch zijn tijdens de metamorfose, omdat injectie van rIL-1 of rIL-2 de aangetaste T-celfuncties zal herstellen. Bovendien heeft IL-1/IL-2 het vermogen om zelfvernietiging van het immuunsysteem te stimuleren wanneer het tijdens de metamorfe periode wordt geïnjecteerd. Ze kunnen dit doen door de immuunremming te doorbreken die door de glucocorticoïde aan het systeem wordt opgelegd. Exogene glucocorticoïden hebben echter geen invloed op apoptose, een vorm van genetisch geprogrammeerde celdood, in de larvale thymus, zoals bij de volwassen Xenopus of zoogdierthymus. Het is dus mogelijk dat de verslechtering van de T-celfunctie tijdens metamorfose niet wordt veroorzaakt door een toename van door glucocorticoïden aangestuurde apoptose tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus. Aan de andere kant is het mogelijk dat alle met corticosteroïden gesensibiliseerde cellen al zijn geïnduceerd om te sterven, voordat de cellen in kweek worden gezet om te testen met exogeen hormoon.
Het verminderde repertoire van antilichamen tegen de mogelijke verscheidenheid aan vreemde epitopen die worden waargenomen tijdens de ontwikkeling van larven in Xenopus lijkt waarschijnlijk te wijten te zijn aan een beperkte positieve selectie tot in de late stadia van metamorfose. Dat wil zeggen, T-cellen die anders zouden zijn geperifereerd en reactief zouden zijn op verschillende epitopen, blijven in de thymus om te sterven. Het is in de late metamorfose dat door veranderde zelfantigeen geactiveerde apopotsis (negatieve klonale deletie) voor het eerst wordt waargenomen en interessant genoeg worden belangrijke histocompatibiliteitscomplex (MHC) klasse I-moleculen voor het eerst waargenomen. MHC-klasse-eiwitten komen tot expressie op alle cellen van het lichaam en definiëren zichzelf voor elk individu. Bij zoogdieren hangt de presentatie van zelf-immunogene peptiden af ​​van MHC klasse I-moleculen. Dus zelftolerantie als gevolg van apoptose van T-cellen met anti-zelfreactiviteit in de vroege ontwikkeling, kan meer afhangen van 'onwetendheid', dat wil zeggen een onvermogen om zelfantigenen te herkennen, en een gebrek aan positieve selectie, dan op negatieve selectie. De hoge apoptotische snelheid die we hebben gezien in de thymus van vroege larven kan dan ook afhangen van dit gebrek aan positieve selectie. Cellen die niet positief worden gestimuleerd door antigeenherkenning zullen sterven door apoptose.
Al vroeg toonden we aan dat één immuunregulerende functie, helperfunctie of amplificatie, niet lijkt te worden aangetast, maar tijdens metamorfose juist kan worden versterkt. Dit suggereerde ons dat het kan worden gereguleerd door een ander mechanisme of dat de helperfunctie volledig wordt omzeild. We ontdekten dat deze functie inderdaad wordt omzeild tijdens metamorfose. Deze bypass houdt verband met de gemeenschappelijke aanwezigheid van de twee genetisch verschillende populaties van immunocyten, larvale en volwassen. Ze kunnen op elkaar reageren met een milde gemengde lymfocytenrespons (MLR), zelfs wanneer ze afkomstig zijn van isogene stammen van Xenopus. Bij zoogdieren is bekend dat dit soort wederzijdse interactie van genetisch verschillende immuuncelpopulaties leidt tot de productie van een cytokine dat antilichaamproducerende cellen direct kan activeren en daarom kan het dienen als vervanging voor de aanwezigheid van het soort versterker of helper. cel cytokinen, bijv IL-2, die normaal nodig zijn voor immuunreactiviteit tegen vreemde eiwitten of cellen. We hebben een cytokine van precies zo'n activiteit kunnen aantonen van milten van metamorfe, maar niet van volwassen padden. Bovendien is het molecuul even groot als interleukine (IL)-5, een thymusonafhankelijke (B)-celstimulator bij zoogdieren. Deze cytokine, soms allogene effectfactor genoemd, is in staat om de normale volwassen behoefte aan helperfunctie te omzeilen, zelfs na thymectomie, waarbij de regulerende (helper) amplificerende cellen worden verwijderd. Het produceert dus een direct effect op de antilichaamproducerende B-cellen.
Enkele jaren geleden hebben we in onderzoeken naar hun receptoren op amfibische immunocyten vastgesteld dat reagentia die dienen om adrenerge receptoren op zoogdiercellen te stimuleren en te blokkeren, ook effectief waren bij het binden van amfibische immunocyten en bij het moduleren van de immuunfunctie. De adrenerge receptoren zijn verantwoordelijk voor de activiteit van neurotransmitters en hormonen, b.v. noradrenaline en epinefrine. Onze gegevens suggereren dat noradrenaline, dat normaal aanwezig is in de volwassen milt, tijdens metamorfose ernstig wordt verminderd of afwezig is in de milt. Aangezien onze functionele studies met volwassenen hebben aangetoond dat dit reagens helper-T-cellen stimuleert, maar antilichaamproducerende cellen remt, zou de afwezigheid ervan tijdens metamorfose tot gevolg hebben dat de immuunactiviteit van helper-T-cellen wordt aangetast en antilichaamproducerende B-cellen worden gestimuleerd. De afwezigheid van noradrenaline zou dus hetzelfde effect hebben als een overmaat aan corticosteroïden. Verlagingen van de prolactineconcentratie in het plasma, waargenomen door Kikuyama in Japan, kunnen ook dienen om een ​​potentiële stimulator van de immuunfunctie uit beeld te verwijderen. Van PRL is nu bekend dat het dient als een tweede boodschapper bij de productie van IL-2. Evenzo kan de hoge eosinofilie waargenomen door Per Rosenkilde uit Denemarken een weerspiegeling zijn van verminderde parasitaire/allergische reactiviteit en/of verhoogde IL-5-productie (eosinofiele differentiërende factor) bij metamorfose. Xenopus.
We hebben een zekere mate van evolutionair behoud van IL-2 en zijn receptor en van IL-10 vastgesteld. In vivo studies van IL-10-reactiviteit in Xenopus zijn gepland. Eerdere tests hebben aangetoond dat sommige producten die worden uitgescheiden door thymuscellen van Xenopus zal bepaalde immuunreacties remmen. Nadat we het evolutionaire behoud van de cellulaire mechanismen die betrokken zijn bij immuunregulerende gebeurtenissen bij gewervelde dieren, hebben vastgesteld, begonnen we een potentieel ontzagwekkend netwerk van interacties bloot te leggen die de moleculaire aspecten van de drie homeostatische mechanismen van het lichaam, hormonen, zenuwsecreties en de cellulaire producten van het immuunsysteem.
Onze huidige focus lag echter op de in vitro en in vivo regulatie van geprogrammeerde celdood, omdat de regulatie ervan iets te zeggen zou moeten hebben over de vatbaarheid voor kanker. Dat wil zeggen, als cellen op geschikte tijdstippen onder normale omstandigheden in het lichaam afsterven, is het onwaarschijnlijk dat ze in een positie zullen verkeren om kanker te worden door hun vermogen om te sterven te verliezen. Geprogrammeerde celdood is een normaal ontwikkelings- en immunologisch fenomeen.Zoals eerder opgemerkt, kan het een mechanisme zijn voor het elimineren van die immuuncellen met specificiteit voor zichzelf, terwijl T-cellen zich ontwikkelen in de thymus en B-cellen zich ontwikkelen in de milt. Zelftolerantie is het resultaat.
We hebben onlangs ontdekt dat ten minste twee moleculen die worden gebruikt in het apoptotische proces in zoogdiercellen aanwezig zijn in/op Xenopus cellen. Een Fas-achtig pro-apoptotisch molecuul is verantwoordelijk voor enige geïnduceerde apoptose van Xenopus lymfocyten, hoewel sommige apoptogenen niet werken via de Fas-route naar caspase-cascadestimulatie, maar in plaats daarvan mitochondriale afgifte cytochroom c gebruiken om de caspace-cascade te activeren. Receptor-geïnduceerde apoptose beïnvloedt caspace 8, terwijl mitochondriale stressreacties die leiden tot apoptose caspace 9 beïnvloeden. Fosfatidylserine (PS) wordt tot expressie gebracht op het buitenoppervlakmembraan van apoptotische cellen. Het wordt herkend en gebonden door fagocyten die de stervende cellen opslokken en een daaropvolgende ontstekingsreactie op hun inhoud voorkomen door ze te internaliseren. Sinds het vinden van Fas en PS in Xenopus vertegenwoordigden de eerste demonstraties ervan in een ander gewerveld dier dan een zoogdier, openden ze het potentieel dat ze universele apoptotische mechanismen binnen de gewervelde dieren kunnen weerspiegelen.
Misschien is onze meest interessante bevinding van de laatste tijd geweest, dat in Xenopus cellen, kan apoptose de DNA-opname van BUDR uren voorafgaan als reactie op een forboldiester-mitogeen/apoptogeen. Het kan dus zijn dat, in tegenstelling tot de situatie in zoogdiercellen, Xenopus cellen kunnen mogelijk apoptotische routes binnengaan zonder eerder in de celcyclus te komen. We weten nu, door gebruik te maken van dubbele kleuringstechnieken voor zowel apoptose als PCNA gevonden in delende cellen, dat de cellen die gestimuleerd worden door forboldiesters om te sterven een andere populatie zijn dan die welke gestimuleerd worden om te delen, dwz dat er geen dubbele kleuringscellen worden geproduceerd als reactie op blootstelling aan PMA. Dus, dit Xenopus ga niet de celcyclus in voordat je sterft. Dit zou een basis kunnen zijn voor spontane en geïnduceerde kankerresistentie bij Amphibia, aangezien het onwaarschijnlijk is dat cellen die zo gemakkelijk apoptose binnendringen, in kanker worden omgezet.
Gezien het potentieel dat de regulatie van apoptose verantwoordelijk kan zijn voor kankerresistentie, hebben we ons tot verschillende aspecten van apoptotische regulatie gewend om te bepalen welke verschillen met zoogdieren verantwoordelijk kunnen zijn voor de 'directe' apoptose die wordt gezien in Xenopus, maar niet bij zoogdieren. Drie kenmerken die in 1999-2000 werden bestudeerd, waren 1. het potentieel dat een permeabiliteitstransitieporie verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het reguleren van mitochondriale afgifte bij door glucocorticoïden geïnduceerde apoptose. Remming van een dergelijke mitochondriale porie remde apoptose, terwijl activering tot apoptose leidde. Hoewel dit de eerste dergelijke demonstratie was bij een niet-zoogdier, suggereerden de onderzochte functies geen verschil in de regulatie van apoptose, 2. Het effect van IL-1/IL-2 op glucocorticoïde-inductie van apoptose. Studies met thymocyten van zoogdieren hadden aangetoond dat wanneer cellen gelijktijdig worden blootgesteld aan corticosteroïden en IL-2, er een afname was in het apoptotische niveau dat werd gestimuleerd door het glucocorticoïde alleen. In Xenopus, toen dit werd gedaan, induceerde IL-2 op zichzelf geen apoptose, maar het verhoogde het aantal cellen in apoptose in een laat stadium, wat suggereert dat in Xenopus, dat ondanks het feit dat IL-2 niet zelf apoptose initieert, kan werken om cellen sneller door het doodsproces te drijven. Het feit dat dit een tegengesteld resultaat is van het resultaat dat wordt gevonden bij thymocyten van zoogdieren, kan een weerspiegeling zijn van de grotere vereiste voor zoogdiercellen om de celcyclus in te gaan voordat ze sterven, dan is waargenomen met Xenopus. IL-2 is het cytokine dat nodig is voor T-celgroei. Dit werk moet worden herhaald met grotere aantallen en aanvullende studie van de betrokken regelgeving. Ten slotte, omdat forboldiesters direct binden met proteïnekinase C, begonnen we te bestuderen welke van de PKC-isovormen enerzijds verantwoordelijk kunnen zijn voor het reguleren van celdeling en anderzijds voor het reguleren van apoptose, aangezien de verschijnselen ten minste gedeeltelijk scheidbaar in Xenopus, maar niet bij zoogdieren. We ontdekten dat de d-isovorm van PKC in het bijzonder betrokken bleek te zijn bij de initiatie van apoptose, evenals bij celdeling. Remming van alle isovormen met GF snel (binnen drie uur) blokkeerde het vermogen van PMA om zowel apoptose als celgroei te stimuleren, terwijl remming van alleen de Ca++-afhankelijke isovormen met GO de controleniveaus niet kon veranderen. Remming van de Ca++-onafhankelijke isovormen, b.v. d, met cycloheximide of rottlerin, verminderde zowel apoptose als groei geactiveerd door PMA, maar niet zo snel als wanneer GF was getest. Westerse testgegevens toonden aan dat een eiwitband uit extracten van Xenopus cellen bonden een antilichaam tegen de murine d-isovorm. Bovendien was de band afwezig wanneer PMA-activering werd beïnvloed. De band was echter zichtbaar na PKC-remming. Het lijkt dus duidelijk dat de PKC-isovorm niet het cruciale molecuul is voor een gestimuleerde cel die beslist om te sterven of te delen, aangezien de isovorm apoptose en deling in DEZELFDE richting moduleerde. Een stap verder op het pad lijkt verantwoordelijk te zijn voor die beslissing. Andere resterende vragen hebben betrekking op de functie van mitochondriale afgifte van cytochroom c met betrekking tot PMA-activering en remming, de rol van Ca++ -ionen in dit fenomeen en het bewijs dat fosforylering optrad wanneer PKC PMA-geactiveerd was en verloren ging wanneer geremd. Daarnaast zijn we begonnen met een onderzoek naar de functie van de Xenopus equivalent van p53, een factor die ervoor zorgt dat cellen die in de cyclus zijn gestopt, doorgaan of sterven na verstoring van hun DNA door bleomycine of UV. Hiermee samenhangend is de vraag welke rol DNA-reparatiesnelheden kunnen spelen in de resistentie van Xenopus laevis op kankerverwekkende factoren. X. tropicalis is een soort van Xenopus dat is diploïde. Een vergelijking van herstelmechanismen na behandeling met bleomycine toonde aan dat X. leavis minder gevoelig was voor DNA-schade en een snellere hersteltijd had dan vergelijkbare cellen van X. tropicalis.Xp53 werd in beide soorten gevonden, maar bleek niet te worden opgereguleerd als reactie op UV DNA-schade. Er werden twee verschillende banden gevonden met X. laevis bij 46 en 35 kDa maar slechts één bij 35 kDa werd gevonden met X. tropicalis. Er zijn nog geen functionele testen gedaan met X. tropicalis.

Een samenvatting van geselecteerde onderzoeksbijdragen van mijn laboratorium is hier te vinden.


Spike-eiwitstructuur

Het coronavirus spike-eiwit is een klasse I-fusie-eiwit. De vorming van een a-helix-coiled-coil-structuur is kenmerkend voor deze klasse van fusie-eiwitten, die in hun C-terminale deel regio's bevatten waarvan wordt voorspeld dat ze een a-helix secundaire structuur hebben en coiled-coils vormen. De S2-subeenheid is het meest geconserveerde gebied van het eiwit, terwijl de S1-subeenheid in volgorde divergeert, zelfs tussen soorten van een enkel coronavirus (Figuur 2). De S1 bevat twee subdomeinen, een N-terminaal domein (NTD) en een C-terminaal domein (CTD). Beide kunnen functioneren als receptorbindende domeinen (RBD's) en verschillende eiwitten en suikers binden.

Coronavirus-spike-eiwitten bevatten twee heptad-herhalingen in hun S2-domein, een kenmerk dat typisch is voor klasse I virale fusie-eiwitten. Heptad-herhalingen omvatten een repetitief heptapeptide abcdefg waarbij a en d hydrofobe residuen zijn die kenmerkend zijn voor de vorming van coiled-coil die deelnemen aan het fusieproces. Voor SARS-CoV en MHV zijn de post-fusiestructuren van de HR opgelost en vormen ze de karakteristieke bundel met zes helixen. De functionele rol van MHV en SARS-CoV HR werd bevestigd door sleutelresiduen te muteren en door inhibitie-experimenten met HR2-peptiden.

Figuur 2. Schema van SARS-CoV spike-eiwit. Het spike-eiwit-ectodomein bestaat uit de S1- en S2-domeinen. Het S1-domein bevat het receptorbindende domein en is verantwoordelijk voor herkenning en binding aan de gastheercelreceptor. Het S2-domein, dat verantwoordelijk is voor fusie, bevat het vermeende fusiepeptide (blauw) en de heptad-herhaling HR1 (oranje) en HR2 (bruin). Het transmembraandomein wordt in paars weergegeven. Splitsingsplaatsen zijn aangegeven met pijlen.


Samenvatting inspanningsimmunologie: H1-10

Een pathogeen dat een specifiek ziektecomplement veroorzaakt, is een pro-enzym. Het wordt geactiveerd wanneer een bacterie in opsonisatie van een bacterie komt. Het induceren van ontstekingen wordt gedaan door ontstekingscellen.

Het aangeboren en adaptieve systeem ontmoeten elkaar door de dendritische cellen

M-cellen in de darm kunnen cellen, ziekteverwekkers, deeltjes resorberen. Onder de M-cellen bevinden zich dendritische cellen.

Complement C3 is een essentieel pro-enzym en kan op vele manieren splijten. C3a en C3b. Het gebeurt wanneer een bacterie binnendringt. Het kan ook binden aan onze eigen cellen of eiwitten of wat dan ook. C3b kan binden aan water (oplosbaar)

  • alternatieve splitsing
  • lectineroute (mannose bindend lectine)
  • klassieke route (maak gebruik van antilichaam)
  • C3a: rekrutering van indlammatoire cellen (aantrekking)
  • complementbinding kan het celmembraan van pathogenen perforeren.
  • Opsonisatie voor moord

C3 induceert zijn eigen splitsing. 2.6 B en D zijn eiwitten.

CR1 op macrofaag bindt aan C3b op bacterie. Wanneer C3b zich op het membraan bevindt, kan dit leiden tot een membraanaanvalscomplex. C5, C6, C7 en C8 combineren in het membraan. Eerste decolleté. C9 gebruikt C5C6C7C8 en zorgt ervoor dat een porie in de bacterie celdood lekt. CD59 blokkeert de vorming of binding van C9. Is op menselijke cellen om te voorkomen dat de cel doodt. properdin, H, I, DAF en MCP stabiliseren C3-convertase.

C3a en C5a zijn anafylactische toxines. Ze werken op gladde spiercellen. Verhoog de permeabiliteit van endotheelmigratie van monocyten en neutrofielen.

Op macrofagen en neutrofielen hebben we veel receptoren o.a. Tolachtige receptoren. Ze detecteren de aanwezigheid van een infectie. 10 verschillende receptoren. Ook Mannose-receptoren, LPS-receptoren, glucon- en scavenger-receptoren. Ze kunnen een verschil maken, welke cel eraan bindt, afhankelijk van DNA-vormen, RNA of celmembraan van flagella. Ze kunnen alleen herkennen wat het is. Het aangeboren systeem herkent geen gezichten, maar herkent structuur. Alle Toll-achtige receptoren herkennen verschillende ligans

Receptoren werken samen. Cytokinen gemaakt door infectie zijn: IL6, TNFα, IL1β, CXCL8, IL

Lokale infectie TNFα in weefsel Systemische infectie TNFα in bloed. RR ↓ (sepsis)

Voor hechting heb je adhesiemoleculen nodig.

Sommige kinderen hebben geen selectie in korte tijd

Neutrofielen rollen op het endotheel. Interactie met chemokinereceptoren, celveranderingen, stopt met rollen, bindt aan ICAM, in het weefsel (diapedese) Lymfocyten kunnen het weefsel niet in.

Cytokinen verhogen de lichaamstemperatuur en activeren hepatocyten. C-reactief proteïne en mannose binden aan de bacterie. (opsonine)

MBL bindt aan pathogeen en activeert complement door splitsing van C4, vervolgens splitst C2 en vervolgens C in C3a en C3b. 2 soorten: alternatief: C3b en Bb en klassiek: C4b en C2a C1-complement bindt aan CRP en activeert C4 enz.

Het verschil tussen aangeboren en adaptieve respons is dat adaptieve respons ervoor zorgt dat geheugencellen de volgende keer niet ziek worden.

T-cellen maken cytokinen om andere cellen de bacteriën te laten eten.

In de tijm waar voorloper T-cellen zitten, worden ze daar getraind en getest of ze reageren op het eigen lichaam.

B-cel beenmerg, maakt zelf immunoglobuline.

In T-cellen zitten recombinante enzymen om het DNA te knippen en te plakken. Alleen degenen die niet reageren op het lichaam kunnen naar buiten (klonale selectie) Dendritische cellen stimuleren adaptieve immuniteit. T-cellen kunnen macrofagen stimuleren en dat zal hun doden verbeteren. Granuloma werd gevormd als de macrofaag de bacterie niet kan vernietigen.

T-cel moet MHC en pathogeen herkennen. MHC1 zit op elke cel van of lichaam +CD8 (met virus geïnfecteerde cel) MHCII alleen op APC +CD4 (helpt macrofagen bij het doden van bacteriën)

MHCI-showpeptide uit ons eigen lichaam of Virus T-killercel moest worden geactiveerd voordat het kan doden. B-cel heeft activering van T-cel nodig om antilichamen te maken

Antilichaam neutraliseren of opsoneren Door hypermutatie verandert het antilichaam (wordt beter) na binding aan een antigeen.

B-cellen maken antilichamen = immunoglobulinen gemaakt als antigeenherkenningsmolecuul in celmembraan en als uitgescheiden effectormoleculen bij activering, T-cellen maken cytokinen. B-cel wordt geactiveerd door binding met een bacterie differentiëren, antilichaam afscheiden = plasmacel Antilichamen zijn samengesteld uit polypeptiden met variabele en constante regio's Immunoglobulineketens worden gevouwen tot compacte en stabiele eiwitdomeinen

Een antigeenbindingsplaats wordt gevormd uit de hypervariabele regio's van een V-domein van een zware keten en een V-domein van een lichte keten. Antigeenbindingsplaatsen variëren in vorm en fysieke eigenschappen

DNA van immunoglobulinegenen in geactiveerde B-cellen, wat resulteert in de productie van variante antilichamen waarvan sommige een hogere affiniteit voor het antigeen hebben. Het is afhankelijk van activatie-geïnduceerde cytidinedeaminase (AID) Affiniteitsrijping: antilichamen met een steeds hogere affiniteit voor het infectiepathogeen worden geproduceerd. Na immunisatie vertonen antilichamen een verhoogde variatie van antigeenbindingsplaatsen. Later somatische hypermutatie (puntmutatie van genomisch DNA) Isotype-omschakeling (somatische recombinatie van genomisch DNA) Isotype-omschakeling: het proces waarbij een B-cel de klasse van immunoglobuline die het maakt verandert met behoud van de antigene specificiteit van het immunoglobuline. Isotype-omschakeling omvat een somatisch recombinatieproces dat een ander gen voor het constante gebied van de zware keten hecht aan het bestaande variabele gebied. Afhankelijk van AID.

Als u geen AID-gen heeft, kunt u hyper-IGM-immunodeficiëntie krijgen omdat u geen isotypewisseling en somatische hypermutatie heeft.

Antilichamen met verschillende C-regio's hebben verschillende effectorfuncties. IgM: activering van complementsysteem. IgE: activering van mestcellen. IgG1: neutralisatie en opsonisatie

raamwerkregio's: invariante regio's binnen de variabele domeinen van immunoglobulinen die een eiwitscaffold bieden voor de hypervariabele regio's.

Antilichamen binden hun antigenen via niet-covalente binding

De locus van de zware keten herschikt zich voor de locus van de lichte keten.

SCID: Geen volwassen B- en T-cellen door gebrek aan somatische recombinatie tussen V, D en J

Het constante gebied van de zware keten is verantwoordelijk voor de effectorfunctie van immunoglobulinen

Signalering via CD3-complex

Verschil in humane en varkensinsuline is 1 ander aminozuur. CD8 herkent MHCI voor humaan HLA

CD4Th1 activeert macrofaag

Antigeenverwerking in de cel, antigeen gepresenteerd buiten de cel. T-cellen kunnen veranderingen herkennen en de cel doden.

extracellulair antigeenblaasje endocytisch, knippen en peptidebinding aan MHCII presenteren

MHCI (HLA-A, HLA-B, HLA-C) Intracellulair antigeenproteasoom dat in ER-binding aan MHCI sneed

Extracellulaire antigeen endocytische vesikel peptide productie in fagolysosoom peptide binding door MHC classll presenteren

De helft van uw Class1 MHC is moederlijk en half vaderlijk. Het is ook het geval voor Classll

MHCll: Antigeenpresenterende cellen Groef van MHC wordt gevormd door combinatie van alfa- en bètaketens

Peptide wordt vastgehouden door niet-covalente krachten.

HLA (chromosoom 6) &ampgt 100 genen. Serologie tijdens transplantatie.

We verschillen allemaal in HLA-polymorfisme

MHCl kan zeer kleine peptiden bevatten. MHCII grotere.

Achorresiduen: overeenkomst in peptiden. Plaats waar het peptide aan MHC bindt. Iedereen kan verschillende peptiden binden.

Essentiepolymorfisme: je bent misschien in gevaar, maar de populatie zal overleven. Mens: &gt 1.200 MHC-allelen

Polymorfisme in MHC beïnvloedt peptidebinding. Allelische varianten kunnen verschillen in &ampgt 20 aminozuren!

TCR lijkt op een membraan-geassocieerd Fab-fragment van Ig. TCR op celoppervlak TCR is alleen functioneel met CD3-moleculen.

Wanneer β chain D-J en V-DJ herschikt, vermenigvuldigt TCR zich.

Wanneer α-keten V-J herschikt, vormen CD8 en CD4 zich op het celoppervlak.

RAG kan de locus doorsnijden. Worden alleen uitgedrukt in B- en T-lymfocyten. Omenn-syndroom komt ook van

Er zijn 2 klassen van T-celreceptoren: Alfa-bètaketen (meer) en -keten en δ-keten.

Bescherming door T-cellen: herkenning van alle mogelijke pathogenen

Antigeenverwerking: Peptidefragmenten van pathogenen worden in MHC aan T-cellen gepresenteerd. MHC1 bindt aan CD8 T-cel met CD8-co-receptor. MHCll bindt aan CD4-cel en bindt aan CD4-co-receptor.

Eiwitten in het cytosol worden afgebroken met het proteasoom en worden getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum. Dat wordt bereikt met transporter geassocieerd met antigeenverwerking (TAP)

De ontwikkeling van Bcel in het beenmerg verloopt in verschillende stadia. Repertoire-assemblage: generatie van diverse en klonaal tot expressie gebrachte B-celreceptoren in het beenmerg. Negatieve selectie: wijziging, eliminatie of inactivering van B-celreceptoren die binden aan componenten van het menselijk lichaam. Positieve selectie: bevordering van een fractie onrijpe B-cellen om volwassen B-cellen te worden in de secundaire lymfoïde weefsels. Zoeken naar infectie: recirculatie van rijpe B-cellen tussen lymfe, bloed en secundaire lymfoïde weefsels. Infectie vinden: activering en klonale expansie van B-cellen door van pathogenen afgeleide antigenen in secundaire lymfoïde weefsels. Aanvallende infectie: differentiatie naar antilichaam-afscheidende plasmacellen en geheugen B-cellen in secundair lymfoïde weefsel.

door middel van receptor-editing, maar ze worden inreactief en reageren niet meer op hun specifieke antigeen. --&gt anergie.

Bcellen die het beenmerg verlaten, zijn zelftolerant voor alle zelfantigenen in het beenmerg.--&gt centrale tolerantie.

Zelfreactieve B-cellen buiten het beenmerg sterven ofwel door apoptose of worden anergisch wanneer ze hun eigen antigeen tegenkomen. Tolerantie geïnduceerd voor antigenen buiten de perifere tolerantie van het beenmerg. Het verwijdert circulerende B-cellen die reactief zijn tegen de eigen antigenen van andere weefsels dan beenmerg. In secundaire lymfoïde organen gaan ze naar celgebieden waar ze in apoptose gaan.

Centrale en perifere tolerantie verwijderen geen B-cellen die ontoegankelijk zijn. In situaties van stress, ziekte, trauma, kunnen zelfantigenen waartegen Bcell niet tolerant is geworden, een toegankelijke auto-immuunrespons worden.

2 soorten. B1 en B2, waar we het over hebben. B1 is beperkter, minder diversiteit, produceert alleen antilichamen, minder specifiek.

Kijk naar figuur 6.16 nog een! B-cel verliest IgD wanneer bindt aan antigeen-geactiveerde plasmacel of geheugencel

Bcellen komen de lymfeklier binnen via HEV. primaire lymfoïde follikel. Geen specifiek antigeen verlaat lymfeklier in de efferente lymfe. Het is hetzelfde voor volwassen en onrijpe B-cellen.

Onrijpe B-cellen moeten door een primaire follikel in een secundair lymfoïde weefsel gaan om rijpe B-cellen te worden. Onrijpe B-cellen in een follikel interageren met eiwitten op FDC's die hun uiteindelijke rijping tot rijpe B-cellen signaleren. Als ze hun specifieke antigeen niet tegenkomen in de follikel, rijpen B-cellen die recirculeren door de secundaire lymfoïde weefsels via lymfe en bloed. Onrijpe B-cellen slagen er niet in een follikel binnen te gaan, recirculeren ook maar sterven snel af. Rijpe B-cellen die hun antigeen nog niet zijn tegengekomen, worden naïeve B-cellen genoemd.

Wanneer een naïeve B-cel een specifiek antigeen-T-celgebied tegenkomt dat wordt geactiveerd door CD4-helper-T-cellen, levert dit signalen op die de B-cellen activeren om zich verder te vermenigvuldigen en te differentiëren. In lymfeklieren en milt worden sommige onmiddellijk plasmacellen, die igM-antilichaam afscheiden.

Andere geactiveerde B-cellen migreren naar een nabijgelegen primaire follikel, secundaire lymfoïde follikel die een kiemcentrum bevat. Hier worden de geactiveerde B-cellen grote prolifererende lymfoblasten die centroblasten worden genoemd. Deze rijpen en delen langzaam (centrocyten), die isotypewisseling en somatische hypermutatie hebben ondergaan. Die B-cellen maken oppervlakte-immunoglobulinen met de hoogste affiniteit voor het antigeen dat wordt geselecteerd door het proces van affiniteitsrijping, die plaatsvindt in kiemcentra. Na een paar weken krimpt het kiemcentrum in omvang.

Cellen die affiniteitsrijping overleven prolifereren en migreren naar secundaire lymfeklieren of naar beenmerg, waar ze plasmacellen worden die isotype-geschakelde antilichamen met hoge affiniteit afscheiden. B-cellen kunnen zich ook ontwikkelen tot rustende geheugen-B-cellen. Ze reageren sneller dan naïeve B-cellen en kunnen andere typen dan IgM produceren. Plasmacellen gaan naar de medullaire strengen en gaan naar het beenmerg. Dus begin en eindig daar.

Een plasmacel wijdt 10-20% van de totale eiwitsynthese aan de productie van antilichamen.

T-cellen zijn afkomstig van beenmergstamcellen waarvan de nakomelingen in het bloed migreren van het beenmerg naar de thymus. Waar de ontwikkeling van T-cellen plaatsvindt. Rijpe T-cellen verlaten de thymus in het bloed, van waaruit ze secundaire lymfoïde weefsels binnendringen en vervolgens terugkeren naar het bloed in de lymfe. Bij afwezigheid van activering door specifiek antigeen, blijven rijpe T-cellen recirculeren tussen het bloed, secundaire lumfusweefsels en lymfe. GALT (darm-geassocieerd lymfoïde weefsel)

In de thymus bevinden zich onrijpe T-cellen (thymocyten), die zich in een netwerk van epitheelcellen (thymus stroma) bevinden. Dicht opeengepakte cortex en minder dichte medulla.

In de thymus geeft een enkele stamcel aanleiding tot een groot aantal lymfocyten, elk met een andere specificiteit, waarna de verwijdering van potentieel zelfreactieve onrijpe lymfocyten door klonale deletie plaatsvindt. En de andere gaan in de bloedbaan naar lymfeklieren, amandelen, peyers-patches en milt. In die secundaire lymfeorganen herkent een pool van rijpe naïeve lymfocyten een vreemd antigeen, en ze prolifereren en differentiëren om een ​​kloon van effectorcellen te vormen, die het antigeen elimineren.

Cortex bestaat uit onrijpe thymocyten, corticale epitheelcellen, weinig macrofagen. De medulla bestaat uit rijpe thymocyten, medullaire epitheelcellen, dendritische cellen en macrofagen. Macrofagen verwijderen de vele thymocyten die niet goed kunnen rijpen. Het lichaampje van Hassals, wordt verondersteld de plaats van celvernietiging te zijn. Thymectomie tast de celimmuniteit niet aan.

Thymocyten brengen geen CD4- of CD8-dubbel-negatieve thymocyten tot expressie. Alleen CD34. Er is migratie van voorloper-T-cellen door thymes. proliferatie van deze cellen gevolgd door herschikking van de δ-, γ- en β-ketengenen leidt tot vroege binding van sommige cellen aan de γ:δ T-cellijn, waar anderen de β-keten First herschikken en op dit punt stom-herschikking. Zodra ze een volledige receptor produceren, kunnen γ:δ-cellen de thymus verlaten en in het bloed reizen. In de β-keten-positieve cellen in de thymus wordt de herschikking van de α, γ en hervat en produceren productieve alfa-ketengen-herschikkingen in deze cellen dubbel positieve CD4, CD8 α:β-cellen. Een minderheid van de dubbel positieve thymocyten geeft aanleiding tot extra γ:δ-cellen.

Β ketting heeft α ketting nodig om naar de oppervlakte te gaan. Veel β-ketens worden gemaakt na die herschikking van α-keten. Als bètaketen wordt gemaakt, gaat deze naar ER en wordt getest of deze zich bindt aan pTalfa, wat een surrogaat-alfaketen is. Het assembleert met een CD3-complex en vormt een pre-T-celreceptor. Als een B-keten een surrogaat-alfa-keten kan binden, passeert de thymocyt de pre-T-cel van de test.

Opeenvolgende herschikkingen kunnen een aanvankelijke onproductieve herschikking van de bètaketen redden. De alfaketenlocus kan vele pogingen tot functionele herschikking ondersteunen. Herschikking van een alfa-ketengen elimineert altijd de gekoppelde δ-ketenlocus.

Wanneer β chain D-J en V-DJ herschikt, vermenigvuldigt TCR zich. Wanneer α-keten V-J herschikt, vormen CD8 en CD4 zich op het celoppervlak.

Via de venule komen progenitorcellen de thymusproliferatie binnen. Dubbel-negatieve T-cellen binden zich aan T-lijn herschikken B-genen = controlepunt voor pre-TCR-prolifererende dubbel-negatieve pre-T-cellen onrijpe dubbel-positieve cellen herschikken alfa-genen = controlepunt voor TCR rijpe dubbel-positieve cellen.

1 e selectie is positief: dubbel positieve thymocyten worden getest als ze MHC herkennen op corticale epitheelcellen + peptide. Als het levens herkent, verdere T-celdifferentiatie. Positieve selectie bepaalt ook of het een CD8- of CD4-T-cel zal zijn. Hierna is het een enkel positief

macropinocytose = eet extracellulaire bacteriën, oplosbare antigenen en virusdeeltjes die niet worden herkend door receptoren (MHCll, CD4) Virale infectie (MHCl, CD8) Kruispresentatie na fagocytische of macriponocytische opname = virussen (MHCl, CD8) Overdracht van binnenkomende dendritische cel naar resident dendritische cel = virussen (MHCl, CD8)

Naïeve T-cellen kunnen zowel in de afferente lymfe als in het bloed de lymfeklieren binnendringen. Vanuit het bloed komen ze binnen via de hoge endotheliale venulen (HEV)

Naïeve T-cellen vertragen rol bij endotheeladhesiemoleculen (L-selectine) chemokine bij endotheel (CD34 en GlyCAM1) naïeve T-cellen herkennen chemokine stopt adhesiemolecuul sterke binding transmigreren tussen endotheelcellen. In dendritische cellen zit informatie over waar ze vandaan kwamen. T-cellen creëren moleculen zodat ze zich aan dat soort weefsel kunnen binden.

Chemokines kleine uitgescheiden eiwitten: kunnen cellen aantrekken en cellen activeren.

T-cellen worden geactiveerd door co-stimulerende molecuul B7 op de dendritische cel bindt aan CD28 op naïeve T-cel induceert expressie van CTLA-4. CTLA-4 heeft meer aviditeit en bindt aan het B7-remmende signaal. (beperkt celproliferatie)

De Langerhans-cel van de huid is een typische onrijpe dendritische cel.

drie soorten APC: dendritische cel, macrofaag en B-cel Dendritische cellen bevinden zich in de T-celgebieden, macrofagen overal en B-cellen in de follikels. B7(CD80/CD86) specifiek voor macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Alleen in lymfoïde weefsel, niet in het perifere.

Macrofagen brengen geen ziekteverwekkers naar de lymfeklieren, maar zijn er wel.

Fagoytose en afbraak van bacteriën door macrofaag induceert expressie van MHCll- en B7-co-stimulerend signaal naar T-cellen die bacteriële peptide-antigeenproliferatie van T-cel specifiek voor bacterieel eiwit herkennen.

Bcel bindt en internaliseert zijn specifieke antigeen geactiveerde B-cel verwerkt antigeen en synthetiseert MHC en B7 die zich presenteren op het B-celoppervlak Antigeenspecifieke T-cel wordt geactiveerd door antigenen die door B-cellen worden gepresenteerd.

Als er een bacterie en niet-bacterieel eiwitantigeen is, stimuleren bacteriën macrofagen om T-cellen mede te stimuleren die niet-bacteriële en bacteriële eiwitantigenen herkennen. T-celactivering voor beide.

Alleen niet-bacteriële geen co-stimulatie T-cellen reageren niet.

Activering van T-cellen door antigeen: signalen van T-celreceptoren en co-receptoren veranderen het patroon van gentranscriptie

Cel reageert op signaalvorm buiten door celoppervlakreceptoren signaaltransductie van externe signaalactivering transcriptiefactoren kern: genexpressie

Ligandbindende receptorcluster activeert tyrosinekinasen tyrosinefosforylering. 1 activeringsmolecuul 2 bindingsplaats voor een andere versterking van het kinasesignaal

TCR heeft 2 CD3-complexen en andere signaalmoleculen = ITAM's ITAM = op immunoreceptortyrosine gebaseerd activeringsmotief 2 tyrosineresiduen op constante afstand

BHG : 2 ITAMS

TCR: 10 ITAMS

In de rustende T-cel zijn de ITAM's niet gefosforyleerd binding van MHC-ligand aan de T-celreceptor leidt tot fosforylering van de ITAM's door receptor-geassocieerde kinasen. zap-70 bindt aan gefosforyleerd molecuul en wordt actief als de coreceptor (in dit geval CD4) bindt aan het MHC-molecuul wordt geactiveerd door lck

ITIM = Immunoreceptor tyrosine baseert remmende motieven. Aantrekking van fosfatasen defosforylering.

Proliferatie en differentiatie van geactiveerde T-cellen wordt aangedreven door interleukine 2. Naïeve T-cellen hebben een lage affiniteit voor de IL-2-receptor. En geactiveerde T-cel heeft een hoge affiniteit voor de afscheiding van de IL-2-receptor. IL-2-binding van IL-2 aan de receptor met hoge affiniteit stuurt een signaal naar de T-cel en induceert T-celproliferatie.

Afwezigheid van co-stimulatie: T-cellen reageren niet meer (anergisch). Alleen co-stimulerend signaal (geen effect op T-cel.)

Naïeve CD4 T-celproliferatie T-cel onrijpe effector T-cel Th1 van Th CD4-cellen bieden hulp aan andere cellen door de productie van cytokinen

Th1 en Th2 Bcell helpt bij het neutraliseren van Th1 en Th2 om verschillende moleculen te maken. De moleculen hebben verschillende doelcellen. Bepalen of het Th1 of Th2 wordt, hangt af van de bacteriën die je tegenkomt.

TGF-bèta stimuleert foxP3 Treg-cellen IL 12, IFN- Tbet Th1 IFN Υ, IL-IL4 GATA-3 Th2 IL-4, IL-

Effector T-cellen hebben verschillende moleculen op het celoppervlak.

Zodra T-cellen zijn geactiveerd, is co-stimulatie niet langer nodig. Herkenning activering IL-2 route proliferatie effector T-cellen (geen co-stimulatie vereist)

Effectorfuncties uitgevoerd door cytokinen en cytotoxinen (om doelcellen te doden: CD8-cellen)

3 verschillende effectorcellen: productie van verschillende effectormoleculen CD8 T-cel interageert met virus geïnfecteerde cellen, Th1 met macrofaag Th2 met B-cel.

Cytotoxische CD8 T-cellen zijn selectieve en seriemoordenaars van doelcellen op infectieplaatsen Botsing en niet-specifieke adhesie Specifieke herkenning herverdeelt cytoskelet en cytoplasmatische componenten van T-cellen (polarisatie) alleen in de richting van doelcelafgifte van lytische korrels op de plaats van celcontact.

CTL herkent met virus geïnfecteerde celprogramma's dat de doelcel sterft, gaat naar een andere doelcel, de eerste doelcel sterft. (dus enige vertraging)

Eiwitten in lytische granules van CTL zijn perforine (polymeriseert om een ​​porie in het doelmembraan te vormen) en granzymen (serineproteasen, die apoptose eenmaal in het cytoplasma van de doelcel activeren.

TI-2-antigenen. Repetitieve bacteriële celwandantigenen beperkt geheugen. Geen hypermutatie.

Naïeve CD4T-cellen worden geactiveerd door antigenen die worden gepresenteerd door dendritische cellen in lymfeklier-naïeve B-cellen die door antigeen worden geactiveerd, worden gevangen in de T-celzone van de lymfeklier. Antigeen-geactiveerde B-cellen presenteren antigeen aan helper-T-cellen, waardoor verwante interactie en geconjugeerde paren worden gevormd.

Antigeenbinding aan B-celreceptor levert het eerste signaal aan de B-cel T-helpercel levert tweede signaal via CD40-ligand en cytokinen B-cel wordt geactiveerd om te delen en te differentiëren

De primaire focus van klonale expansie in de medullaire strengen produceert plasmacellen die IgM afscheiden. De secundaire focus voor expansie van door antigeen geactiveerde B-cellen is het kiemcentrum.

In het kiemcentrum bevinden zich veel folliculaire dendritische cellen. Folliculaire dendritische cellen bieden langdurige bewaarplaatsen van B-celantigenen.

Complementactivering omvat virusdeeltjes met C3b-fragmenten die door factor I worden gesplitst tot C3d-fragmenten. CR1 en CR2 op folliculaire dendritische cellen binden intacte virusdeeltjes en houden ze vast aan het celoppervlak.

Geactiveerde B-cellen (centroblast die een kiemcentrum vormen en groot zijn) ondergaan somatische hypermutatie en isotype-omschakeling in de gespecialiseerde micro-omgeving van de B-celzone. centrocyte (niet-delende B-cellen in kiemcentra. ) Selectie van centrocyten door antigeen in het kiemcentrum stimuleert affiniteitsrijping van de B-celrespons. lage affiniteit, B-celreceptor is niet gekoppeld en centrocyt kan geen antigeen presenteren aan T-cel centrocyt sterft door apoptose. Centrocyte met hoge affiniteit - crosslinking met MHC en antigeen wordt aangeboden aan helper T-cel centrocyte ontvangt hulp, overleeft en verdeelt.

Tingible body macrofagen: Macrofagen die recentelijk apoptotische centrocyten hebben opgeslokt in kiemcentra.

Cytokinen gemaakt door helper-T-cellen bepalen de differentiatie van antigeen-geactiveerde B-cellen in plasma- of geheugencellen. IL 10 plasmacel, IL 4 geheugencel (de investering die voorkomt dat toekomstige infecties ziekte veroorzaken)

De cytokinen die door helper-T-cellen worden gemaakt, bepalen hoe B-cellen hun immunoglobuline-isotype veranderen.

IgM, IgG en monomeer IgA beschermen de interne weefsels van het lichaam.

De receptor FcRn transporteert IgG van de bloedbaan naar de extracellulaire ruimten. Aan de apicale zijde van de endotheelcel worden IgG en andere serumeiwitten actief opgenomen door pinocytose in de vloeistoffase. In het endocytische blaasje wordt de pH zuur en wordt elk IgG-molecuul geassocieerd met 2 moleculen FcRn. De FcRn draagt ​​het IgG naar het basolaterale vlak van de cel en weg van de degraderende activiteit van de cellen lysosomen Aan de basale kant van de cel dissocieert de basische pH het complex van IgG en FcRn en het IgG wordt afgegeven aan de extracellulaire ruimte

Dimeer IgA beschermt de mucosale oppervlakken van het lichaam Transcytose van dimeer IgA-antilichaam over epitheel wordt gemedieerd door de poly-Ig-receptor. (secretoire component, secretiestuk) Binding van IgA aan receptor op basolaterale zijde van epitheelcelreceptor gemedieerde endocytose van IgA Transport IgA naar apicale zijde van epitheelcel Receptor wordt gesplitst, IgA wordt gebonden aan slijm via het secretiestuk.

IgG --&gt gaat door placenta. Borstvoeding--&gt IgA.

In het eerste levensjaar hebben zuigelingen een voorbijgaande daling van de IgG-spiegels. Eerst van moeder en later drop, dan na 6 maanden produceren ze IgG

De 4 subklassen ig IgG hebben verschillende complementaire functies. IgM en IgG3 zijn het meest effectief bij het activeren van complement. IgD en IgE kunnen complement niet activeren.

Klassieke route: pentamere IgM op oppervlakteantigeenbinding C1 splitst C2 en C4 klassieke C3 convertase C3b op het oppervlak. C1 bindt op dezelfde manier: C-reactief eiwit en IgM

Complementactivering vereist de deelname van twee of meer IgG-moleculen IgG-moleculen binden aan antigenen van het bacteriële oppervlak C1q bindt aan IgG en initieert complementactivering. IgM-moleculen binden aan oplosbaar multivalent antigeen C1q bindt aan oplosbaar immuuncomplex en initieert complementactivering

erytrocyten brengen de immuuncomplexen naar de lever of milt en vernietigen deze. CR 1 op een erytrocytoppervlak bindt aan C3b-gelabeld immuuncomplex. In de milt wordt het losgemaakt en opgenomen door een macrofaag

De flexibiliteit van het IgG-molecuul is cruciaal voor zijn functie om gelijktijdig te binden aan pathogenen en effectormoleculen en receptoren van het immuunsysteem

Fc-receptoren stellen hematopoëtische cellen in staat te binden en geactiveerd te worden door IgG gebonden aan pathogenen. FcΥRI op myeloïde cellen is een fc-receptor die met hoge affiniteit bindt aan IgG1 en IgG3. Het vergemakkelijkt de opname en afbraak van pathogenen door fagocyten en APC.

Antilichaam bindt aan bacterie bindt aan fc-receptoren macrofaag omringt het membraan van de bacterie, blaasjes (fagosoom) lysosomen fuseren met het fagosoom, waardoor de fagolysosoom wordt gedood.

Er zijn verschillende receptoren voor de Fc-regio's van IgG.

Veel cellen bevinden zich in het epethelium --&gt intra-epetheliale cellen.

Adhesie + chemokines worden gevormd in peyers patches of mesenteriale lymfeklieren door B- en T-cellen om terug te gaan naar de plaats waar ze waren. Vitamine A --&ampgt stimuleren T-cellen --&ampgt lamina propria Vitamine D --&ampgt hetzelfde, op de huid, dus B- en T-cellen gaan terug naar de plaats waar ze een ziekteverwekker hebben ontdekt.

Tolerantie-inductie --&gt geen reactie op wat dan ook. Niet voor voedsel en andere omgevingsantigenen.

Reumatoïde artritis HLA betrokken. Kraakbeen en bot worden afgebroken. Membraan is geïnfiltreerd, B-cellen, T-cellen, macrofagen. Verschil in lymfocytinfiltratie bij patiënten.

TNalfa belangrijk --&ampgt osteoclast en trekken fagocyten aan. Behandeling --&gt antiTNFalfa. Infliximab. Genexpressie verschilt in auto-immuunziekte. Hoge ontstekingsgroep reageert beter op behandeling.

Behandeling --&gt antiTNFalfa. Infliximab. Genexpressie verschilt in auto-immuunziekte. Hoge ontstekingsgroep reageert beter op behandeling.

TCR is alleen functioneel met CD3-moleculen. RAG kan de locus doorsnijden. Worden alleen uitgedrukt in B- en T-lymfocyten

Hemopoëtische cellen in het beenmerg differentiëren en gaan naar andere plekken om meer (groeimoleculen etc.) voorloper B-cellen te differentiëren in het beenmerg. T-celprecursor gaat naar de thymes en prolifereert en gaat naar lymfeklieren enz.

Onderdrukking van autoreactieve T-cellen door regulerende T-cellen vereist dat ze interageren met dezelfde APC.


Plan van aanpak

Een succesvolle immuunrespons op indringers vereist:

Activering en mobilisatie

Herkenning

Om indringers te kunnen vernietigen, moet het immuunsysteem ze eerst herkennen. Dat wil zeggen, het immuunsysteem moet in staat zijn om te onderscheiden wat niet-zelf (vreemd) is van wat zelf is. Het immuunsysteem kan dit onderscheid maken omdat alle cellen identificatiemoleculen (antigenen) op hun oppervlak hebben. Micro-organismen worden herkend omdat de identificatiemoleculen op hun oppervlak vreemd zijn.

Bij mensen worden de belangrijkste zelfidentificatiemoleculen genoemd

Menselijke leukocytenantigenen (HLA), of het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC)

HLA-moleculen worden antigenen genoemd omdat ze, als ze worden getransplanteerd, zoals bij een nier of huidtransplantaat, bij een andere persoon een immuunrespons kunnen veroorzaken (normaal gesproken veroorzaken ze geen immuunrespons bij de persoon die ze heeft). Elke persoon heeft een bijna unieke combinatie van HLA's. Het immuunsysteem van elke persoon herkent deze unieke combinatie normaal gesproken als zichzelf. Een cel met moleculen op het oppervlak die niet identiek zijn aan die op de lichaamseigen cellen, wordt als vreemd geïdentificeerd. Het immuunsysteem valt dan die cel aan. Zo'n cel kan een cel zijn van getransplanteerd weefsel of een van de lichaamscellen die is geïnfecteerd door een binnendringend micro-organisme of is veranderd door kanker. (HLA-moleculen zijn wat artsen proberen te evenaren wanneer een persoon een orgaantransplantatie nodig heeft.)

T-cellen (T-lymfocyten), als onderdeel van het immuunsysteem, moeten stoffen kunnen herkennen die niet tot het lichaam behoren (vreemde antigenen). Ze kunnen een antigeen echter niet direct herkennen. Ze hebben de hulp nodig van een antigeenpresenterende cel (zoals een macrofaag of dendritische cel).

De antigeenpresenterende cel overspoelt het antigeen. Vervolgens breken enzymen in de cel het antigeen in fragmenten, die worden gecombineerd met de identificatiemoleculen van de cel, de zogenaamde major histocompatibility complex molecules, of humane leukocytenantigenen (HLA's). Het gecombineerde HLA- en antigeenfragment beweegt naar het oppervlak van de antigeenpresenterende cel waar het wordt herkend door receptoren op de T-cel.

Sommige witte bloedcellen - B-cellen (B-lymfocyten) - kunnen indringers direct herkennen.Maar anderen - T-cellen (T-lymfocyten) - hebben hulp nodig van cellen die antigeenpresenterende cellen worden genoemd:

Antigeenpresenterende cellen nemen een indringer op en breken deze in fragmenten.

De antigeenpresenterende cel combineert vervolgens antigeenfragmenten van de indringer met de eigen HLA-moleculen van de cel.

De combinatie van antigeenfragmenten en HLA-moleculen wordt naar het celoppervlak verplaatst.

Een T-cel met een bijpassende receptor op het oppervlak kan hechten aan een deel van het HLA-molecuul dat het antigeenfragment presenteert, zoals een sleutel in een slot past.

De T-cel wordt dan geactiveerd en begint de indringers te bestrijden die dat antigeen hebben.

Hoe T-cellen antigenen herkennen

T-cellen maken deel uit van het immuunsurveillancesysteem. Ze reizen door de bloedbaan en het lymfestelsel. Wanneer ze de lymfeklieren of een ander secundair lymfoïde orgaan bereiken, zoeken ze naar vreemde stoffen (antigenen) in het lichaam. Voordat ze echter een vreemd antigeen volledig kunnen herkennen en erop kunnen reageren, moet het antigeen worden verwerkt en aan de T-cel worden gepresenteerd door een andere witte bloedcel, een antigeenpresenterende cel. Antigeenpresenterende cellen bestaan ​​uit dendritische cellen (die het meest effectief zijn), macrofagen en B-cellen.

Activering en mobilisatie

Witte bloedcellen worden geactiveerd wanneer ze indringers herkennen. Wanneer de antigeenpresenterende cel bijvoorbeeld aan HLA gebonden antigeenfragmenten aan een T-cel presenteert, hecht de T-cel zich aan de fragmenten en wordt geactiveerd. B-cellen kunnen direct worden geactiveerd door indringers. Eenmaal geactiveerd, nemen witte bloedcellen de indringer op of doden deze of doen beide. Gewoonlijk is meer dan één type witte bloedcel nodig om een ​​indringer te doden.

Immuuncellen, zoals macrofagen en geactiveerde T-cellen, geven stoffen af ​​die andere immuuncellen naar de probleemplek trekken, waardoor de verdediging wordt gemobiliseerd. De indringer kan zelf stoffen afgeven die immuuncellen aantrekken.

Regulatie

De immuunrespons moet worden gereguleerd om uitgebreide schade aan het lichaam te voorkomen, zoals bij auto-immuunziekten. Regulerende (suppressor) T-cellen helpen de reactie onder controle te houden door cytokinen (chemische boodschappers van het immuunsysteem) af te scheiden die de immuunreacties remmen. Deze cellen voorkomen dat de immuunrespons voor onbepaalde tijd doorgaat.

Oplossing

Resolutie houdt in dat de indringer wordt beperkt en uit het lichaam wordt verwijderd. Nadat de indringer is geëlimineerd, vernietigen de meeste witte bloedcellen zichzelf en worden ze ingenomen. Degenen die worden gespaard, worden geheugencellen genoemd. Het lichaam behoudt geheugencellen, die deel uitmaken van de verworven immuniteit, om specifieke indringers te onthouden en er bij de volgende ontmoeting krachtiger op te reageren.

Er zijn twee hoofdklassen van lymfocyten die betrokken zijn bij specifieke afweer: B-cellen en T-cellen.

Onrijpe T-cellen worden geproduceerd in het beenmerg, maar migreren vervolgens naar de thymus, waar ze rijpen en het vermogen ontwikkelen om specifieke antigenen te herkennen. T-cellen zijn verantwoordelijk voor celgemedieerde immuniteit.

B-cellen, die rijpen in het beenmerg, zijn verantwoordelijk voor door antilichamen gemedieerde immuniteit.

De celgemedieerde respons begint wanneer een pathogeen wordt opgeslokt door een antigeenpresenterende cel, in dit geval een macrofaag. Nadat de microbe is afgebroken door lysosomale enzymen, worden antigene fragmenten weergegeven met MHC-moleculen op het oppervlak van de macrofaag.

T-cellen herkennen de combinatie van het MHC-molecuul en een antigeen fragment en worden geactiveerd om zich snel te vermenigvuldigen tot een leger van gespecialiseerde T-cellen.

Een lid van dit leger is de cytotoxische T-cel. Cytotoxische T-cellen herkennen en vernietigen vreemde cellen en weefsels of met virus geïnfecteerde cellen.

Een andere T-cel is de geheugencytotoxische T-lymfocyt, die in reserve blijft in het lichaam. Als deze T-cellen ergens in de toekomst dit specifieke antigeen opnieuw tegenkomen, zullen ze snel differentiëren tot cytotoxische T-cellen, wat een snelle en effectieve verdediging oplevert.

Helper-T-cellen coördineren specifieke en niet-specifieke afweer. Grotendeels door het vrijgeven van chemicaliën die de groei en differentiatie van T-cellen en B-cellen stimuleren.

Suppressor-T-cellen remmen de immuunrespons zodat deze stopt wanneer de infectie onder controle is. Terwijl het aantal helper-T-cellen bijna tegelijk toeneemt, neemt het aantal suppressor-T-cellen langzaam toe, waardoor er tijd is voor een effectieve eerste reactie.


Hoe bestuderen we de functie en het fenotype van Treg- en Th17-cellen?

Een samenvatting van de belangrijkste technologische vooruitgang die studies met betrekking tot het fenotype en de functie van Treg- en Th17-cellen mogelijk heeft gemaakt, wordt gegeven in figuur 2. Een van de eerste identificatiegegevens van Treg in enkele muizen was oppervlakte-expressie van CD25 (IL-2R α keten) en dit diende als een marker om hun isolatie en karakterisering te vergemakkelijken (10). De ontdekking van de bonafide transcriptiefactor Foxp3 bracht het veld vooruit omdat het onderscheidend is van Treg en ze scheidt van niet-Treg tijdens aanhoudende infecties. Foxp3 verleent Treg niet alleen hun regulerende functie, maar wordt ook gebruikt voor het monitoren van Treg-responsen tijdens ziekteprogressie om als prognostische biomarker te dienen (15, 16, 59�). Omdat Foxp3 intracellulair tot expressie wordt gebracht, vereist de detectie ervan dat cellen worden gepermeabiliseerd, waardoor ze disfunctioneel worden en dus het nut ervan wordt beperkt. Het probleem werd aangepakt bij inteeltmuizen door Bettelli et al. en Fontenot et al. die een Foxp3-GFP knock-in muis construeerde zodat levende cellen konden worden hersteld op basis van GFP-positiviteit (63, 64). Dit model maakte het ook mogelijk om migratie en lokalisatie van Treg tijdens infecties te bestuderen (65�). Andere transgene muismodellen zoals Foxp3-difterietoxinereceptor (DTR) hebben ook bijgedragen aan een beter begrip van de functie en pathofysiologie van Treg, vooral tijdens aanhoudende infecties en immuunactivering. De DTR is van nature niet aanwezig in muizen en daarom zou een selectieve uitputting van Treg kunnen worden bereikt door een minimale dosis difterietoxine te injecteren (13, 66, 68, 69). Veel studies hebben dit model gebruikt om de rol van Treg te bestuderen tijdens verschillende stadia van een aanhoudende infectie of auto-immuunziekte (66, 70).

Figuur 2. Korte tijdlijn voor methodologische vooruitgang voor het onderzoeken van regulerende T-cel (Treg) en Th17-responsen bij dieren (TF, transcriptiefactor KI, knock-in-muizen DTR, difterietoxinereceptor FMM, muizen in kaart brengen van het lot) (71�).

Een verwarrend probleem compliceerde de zaken echter, aangezien men zich realiseerde dat Treg zowel hun expressie van Foxp3 als hun regulerende functie zou kunnen verliezen. Bovendien zouden dergelijke cellen zelfs de functie van effector-T-cellen kunnen overnemen (4). Dit fenomeen wordt meestal plasticiteit of transdifferentiatie genoemd. Dit kan worden onderzocht met de beschikbaarheid van zogenaamde fate mapping-muizen (77, 78). Dergelijke dieren zijn zo geconstrueerd dat gewenste genproducten zoals Foxp3 of IL-17 Cre-recombinase aansturen. Door deze dieren te kruisen met reporter-floxed-muizen met een transgen voor fluorescerend eiwit, gegenereerde muizen die het lot in kaart brengen om plasticiteitsproblemen aan te pakken tijdens infecties en andere ontstekingssituaties (77, 79). Of pro-inflammatoire cellen die IL-17 produceren op een later tijdstip ook regulerend kunnen worden, er zijn nu drievoudige muizen voor het in kaart brengen van het lot gemaakt (77). Met behulp van deze dieren werd aangetoond dat Th17-cellen konden transdifferentiëren tot Tr1-cellen in een model van door parasieten geïnduceerde ontstekingsziekte (77). Zo zijn muizen die het lot in kaart brengen een waardevol model geworden om de functionele veranderingen van T-celsubsets in verschillende situaties te volgen. De generatiemethode zoals induceerbare versus constitutieve expressie van transgen/reporter, aantal ingevoegde kopieën en de expressie van producten onder niet-endogene promotors zou echter van invloed kunnen zijn op het algehele nut van dergelijke diermodellen (80). Of Treg-plasticiteit al dan niet bij mensen voorkomt, was moeilijk te kwantificeren en co-kleuring voor verschillende markers, gevolgd door meerkleurige flowcytometrie, is een surrogaatmanier om het te meten. Om fenotypisch stabiele regulerende T-cellen te genereren, worden benaderingen gebruikt die de epigenetische architectuur wijzigen. Er worden bijvoorbeeld epigenetische modificatoren zoals HDAC's of DNA-methyltransferasen (DNMT's) -remmers gebruikt. Het gebruik van azacytidine dat de DNMT-activiteit remt, verbeterde door herpes simplex virus 1 (HSV-1) geïnduceerde oculaire inflammatoire laesie en verhoogde Treg-responsen (81).

Om inzicht te krijgen in de werking van Treg of Teffectors in lymfoïde organen of in ontstekingsweefsels, moeten cellen gevisualiseerd worden in vivo. Dit zou kunnen worden bereikt met behulp van intravitale microscopie met twee fotonen, maar de toegankelijkheid is beperkt (82, 83). Veel waarnemingen die zijn verkregen met behulp van inteeltstammen kunnen mogelijk niet worden vertaald naar gekruiste populaties om redenen zoals de representatie van beperkt MHC-polymorfisme bij voormalige dieren. Bovendien kunnen spontane blootstellingen van wilde dieren aan meerdere antigenen in vergelijking met die welke zijn gehuisvest in schone faciliteiten ook verwarrende conclusies opleveren. Dat een vuile omgeving een verschil kan maken, wordt benadrukt en kan een differentieel migratiepatroon van immuuncellen omvatten, zoals werd aangetoond voor CD8 '43 T-cellen (84, 85). Dit leidde tot verschillende uitkomsten tijdens een daaropvolgende virale infectie (84). Er is geen reden om aan te nemen dat een dergelijke situatie niet zou bestaan ​​voor Th-subsets en andere soorten infecties.

Een model dat waardevol zou kunnen zijn om dergelijke problemen aan te pakken, is de zebravis (Danio rerio) (86). Het model kan bijzonder waardevol zijn om cellulaire interacties te bestuderen vanwege de anatomische visuele transparantie. Voor het onderzoeken van Treg- en Th17-reacties bij zebravissen zijn de genen die coderen voor transcriptiefactoren Foxp3 en ROR-γt met succes gekloond (87). De immuuncellen en moleculen waarvan bekend is dat ze voorkomen in gewervelde dieren die cruciaal zijn voor adaptieve immuniteit, zijn ook aanwezig in zebravissen (88). Procedures zoals transgenese, nucleaire herprogrammering en verstoring van de genfunctie kunnen bij deze dieren met gemak worden uitgevoerd in vergelijking met muizen (89�). Daarom kunnen, in plaats van immunologische gebeurtenissen met een beperkt aantal lijnen aan te tonen, meerdere lijnen zebravissen worden gegenereerd en gebruikt (93, 94). Bovendien is de zebravis een uitstekend model voor het opsporen van enkele infectieziekten zoals tuberculose. Het granuloom dat wordt gevormd door mycobacteriële infectie bij zebravissen vertoont vergelijkbare histologische en pathologische kenmerken als duidelijk zijn in Mtb geïnfecteerde menselijke granuloomlaesies (95, 96). Het zebravismodel zou immunologen zeker in staat kunnen stellen om de kruisregulatie van Treg- en Th17-cellen in de pathofysiologie van ziekten te visualiseren.

De functionaliteit van Treg- en Th17-cellen kan op verschillende manieren worden gemeten: in vitro testen en in vivo adoptieve overdrachtsmethoden. In vitro functionele testen omvatten het isoleren en samen kweken van Treg met identificeerbare niet-Treg om de functionaliteit te meten (11, 97). Of onderdrukkende activiteit al dan niet contactafhankelijk is, kan worden vastgesteld met behulp van transwell-assays (11). De reagerende cellen die worden gebruikt voor onderdrukkende tests kunnen ofwel op een polyklonale manier worden gestimuleerd of door antigeen-gepulseerde APC's (98).


Leidt antigeentargeting naar endocytische receptoren tot kruispresentatie in alle subsets?

Als muizen-cDC1's een duidelijk voordeel hebben bij de opname van dode cellen in vergelijking met cDC2's, is het denkbaar dat aanvullende intracellulaire processen ook kunnen bijdragen aan efficiënte kruispresentatie van cel-geassocieerde antigenen. Ter ondersteuning van dit idee, Schnorrer et al. hebben aangetoond dat fagocytisch cDC1 OVA efficiënter presenteert dan cDC2, zelfs bij genormaliseerde hoeveelheden gefagocyteerd antigeen (134). Is het mogelijk om deze subset-specifieke verschillen in cross-presentatie-efficiëntie te overwinnen door de efficiëntie van antigeenbelading te verhogen door endocytische receptoren te targeten? Experimenten van het Cresswell-laboratorium hebben bijvoorbeeld aangetoond dat 293T-cellen die fagocytisch zijn gemaakt door gedwongen expressie van FcgRIIA, in staat zijn antilichaamgerichte antigenen kruislings te presenteren (135). Daarom is het verleidelijk om te concluderen dat elke cel in staat is om kruispresentatie uit te voeren, op voorwaarde dat exogene antigenen efficiënt binnen de endocytische route worden afgeleverd. Complexe deeltjes zoals bacteriën (136) of gist (137), die meerdere receptoren aangrijpen en celactivering veroorzaken, overwinnen de superioriteit van muis-cDC1 om kruispresentatie uit te voeren, tenminste in vitro (138). Door echter zorgvuldig de snelheid van antigeenopname te meten, hebben Kamphorst et al. waren in staat om de superioriteit van kruispresentatie-efficiëntie door cDC's (cDC1 of cDC2) ten opzichte van GMCSF-geïnduceerde moDC's aan te tonen, ongeacht de route van antigeenvangst (receptor-gemedieerde endocytose, macro-pinocytose of fagocytose) (139). Daarom lijken cDC's te zijn begiftigd met een soort vermogen om kruispresentatie uit te voeren, ongeacht de cDC1 / cDC2-subset, efficiënter dan andere fagocytische celtypen, zelfs als antigeen wordt afgeleverd via receptor-gemedieerde endocytose (139).

Elegante experimenten van het Nussenzweig-laboratorium hebben aangetoond dat het richten van exogeen antigeen op DEC205 van muis via antigeen-antilichaamconjugaten leidt tot efficiënte kruispresentatie van antigeen in cDC1-cellen die selectief DEC205 tot expressie brengen (10, 140). Wanneer gericht op cDC2's, wordt hetzelfde antigeen niet efficiënt kruiselings gepresenteerd (140). Transgene expressie van humaan DEC205 in zowel cDC1- als cDC2-cellen met behulp van de CD11c-promoter en antilichaam-gemedieerde targeting was instrumenteel om aan te tonen dat (i) efficiënte vangst van OVA door huDEC205 leidt tot efficiënte kruispresentatie door zowel cDC1 als cDC2 en (ii) in dezelfde cellen (cDC2), huDEC205 leidt tot betere kruispresentatie dan DCIR2-targeting (139). In tegenstelling tot muis-DEC205 wordt menselijk DEC205 tot expressie gebracht in zowel menselijke cDC1's als cDC2's. Efficiënte kruispresentatie wordt bereikt in zowel cDC1s als cDC2s wanneer antigeen is gericht op CD40 of CD11c maar niet op DEC205, ondanks het vermogen van DEC205 om efficiënte internalisatie van antilichaam-antigeenconjugaten in beide subsets teweeg te brengen (141, 142). Concluderend is het niveau van subsetspecificiteit dat wordt bereikt door receptortargeting bij kruispresentatie volledig afhankelijk van de gebruikte endocytische receptor (139, 141, 142). Over het algemeen is cDC2 grotendeels in staat om efficiënte kruispresentatie uit te voeren bij het richten van antigeen op enkele specifieke receptoren (139, 141, 142). Deze bevindingen zijn belangrijk voor het ontwerp van vaccins (143), maar men kan zich afvragen of receptorafhankelijke kruispresentatie door cDC2's fysiologisch relevant is. In fysiologische omgevingen zou door antilichaam gemedieerde opname door FcγR de kruispresentatie van antigenen door cDC2s aanzienlijk kunnen stimuleren. Dit werd getoond in vitro, bijvoorbeeld met de cDC2-achtige D1-cellijn of moDC's (144) en in vivo na de injectie van immuuncomplexen (145). Deze wijze van opname zou kunnen dienen voor de kruispresentatie van cel-geassocieerde antigenen wanneer antilichamen die zijn opgewekt tegen celoppervlakte-antigenen cellulaire verzwelging bemiddelen (146). Deze situatie kan belangrijk zijn in de context van immuunresponsen op virale infecties wanneer antilichamen virale glycoproteïnen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen kunnen binden en de kruispresentatie van cel-geassocieerde virale antigenen kunnen bevorderen. Ook activeren antilichamen tegen modelmembraanantigenen die tot expressie worden gebracht in pancreascellen de kruispresentatie ervan in vivo (147).


Genetische afwijking van TERT

De transcriptionele regulatie van TERT expressie is complex, omvat meerdere factoren en een breed scala aan mechanismen, en is elders uitgebreid besproken 136 . De mens TERT promotor mist zowel TATA- als CAAT-boxen die betrokken zijn bij de regulatie van veel genen, maar is zeer GC-rijk. De promotor is inactief in normale en 'pre-onsterfelijke' cellen, maar wordt geactiveerd door derepressie in 'onsterfelijke' cellen, zoals stam- en progenitorcellen, en een subset van tumorcellen. De TERT promotor bevat bindingsplaatsen voor transcriptiefactoren die vermoedelijk betrokken zijn bij de regulatie ervan, waaronder de oncoproteïnen MYC, Sp1, het humaan papillomavirus 16E6-eiwit en steroïdhormoonreceptoren (oestrogeen- en androgeenreceptoren). Aan de andere kant zijn tal van negatieve regulatoren van TERT transcriptie zijn geïdentificeerd, waaronder p53, E2F1/4/5, gehypomethyleerd retinoblastoom-geassocieerd eiwit en Wilms-tumoreiwit 136.

In de afgelopen 3 jaar hebben WGS-onderzoeken een ziekte-segregerende, zeer penetrante, causale kiembaanmutatie onthuld in het niet-coderende promotorgebied van TERT in een familie met erfelijk melanoom, evenals somatisch TERT-promotormutaties in >70% van melanoomcellijnen en weefsels van patiënten met gemetastaseerd melanoom 137,138,139 . Deze onverwachte bevindingen leidden tot de speculatie dat: TERT-promotormutaties kunnen verantwoordelijk zijn voor verhoogde TERT expressie en telomerase-activiteit bij veel kankers. inderdaad, de TERT- promotormutaties genereren een sequentie met affiniteit voor transcriptiefactoren van de ETS/TCF-familie 140 , waarbij gegevens erop wijzen dat de gemuteerde regio's voornamelijk worden gebonden door het transcriptiefactor GA-bindend eiwit (GABP) 141 . Heersend TERT-promotormutaties zijn gemeld bij andere kankertypes, waaronder glioblastoom (∼ 80%), blaaskanker (>60%), hepatocellulair carcinoom (∼ 50%), graad II-III gliomen (10-44%) en schildkliercarcinoom ( 11-21%) 142.143.144.145.146.147 . In feite hebben de resultaten van WGS-analyses aangetoond dat: TERT-promotormutaties zijn de meest voorkomende mutaties in niet-coderende regio's van kankergenomen 148,149. De effecten van promotormutaties op TERT transcriptie zijn onderzocht met behulp van TERT–luciferase-genreporterconstructen, waaruit blijkt dat de mutaties resulteren in een twee- tot vijfvoudige toename van TERT transcriptionele activiteit 138,145. evenzo, TERT transcriptie is verhoogd in hepatocellulaire carcinoomcellen die promotormutaties op deze locus herbergen, vergeleken met die van de normale lever, of cirrotische laesies 144 . Uit dit onderzoek bleek met name ook dat: TERT- promotormutaties behoren tot de vroegste genetische veranderingen die zijn geassocieerd met neoplastische transformatie 144 , wat het potentiële belang van dergelijke mutaties bij tumorigenese benadrukt. Deze bevinding geeft ook aan dat TERT-promotorafwijkingen kunnen klonale mutaties zijn, dat wil zeggen mutaties die gemeenschappelijk zijn voor bijna alle kankercellen in een tumor. Merk op dat eerder in 2016 neo-antigenen die voortkomen uit klonale mutaties de belangrijkste doelen van immunotherapie bleken te zijn150, dus of klonale expressie van TERT-antigenen kan worden benut voor immunotherapie, moet in toekomstige studies worden vastgesteld.

Bij patiënten met kanker, de meest voorkomende, elkaar uitsluitende TERT- promotormutaties zijn −124C>T en −146C>T, maar andere promotorplaatsen kunnen somatische mutaties bevatten (CC>TT tandemmutaties op −124/−125 en −135/−139 posities). Het exacte mechanisme(n) waarmee TERT-promotormutaties worden gegenereerd is niet bekend, maar deze nieuwe bevindingen onderstrepen de mogelijke rol van deze mutaties in adaptieve mechanismen die tumorigenese aansturen.In feite, in de setting van telomerase-deficiëntie en telomeerdisfunctie, voorwaardelijke re-expressie van de Tert gen verergert tumorgroei en metastase in een muismodel van Tp53 −/− /Pten −/− prostaatkanker 151 en bevordert de progressie van T-cellymfoom dat spontaan ontstaat in Geldautomaat −/−-muizen 152 . Interessant is dat ALT werd opgemerkt in de context van telomerase-suppressie in de Geldautomaat −/−-muismodel 152 , en deze bevinding zou een mogelijk resistentiemechanisme tegen op TERT gebaseerde immunotherapie kunnen benadrukken. Van belang is dat bij mensen de TERT promotor is een algemene integratieplaats voor verschillende virussen, waaronder hepatitis B-virus 153,154 , hepatitis C-virus 155 en humaan papillomavirus 156 - wat kan leiden tot activering van de TERT gen in cis.

Een causaal verband tussen TERT-promotormutaties en tumorigenese zijn onderzocht. In menselijke blaaskankercellijnen bleek de aanwezigheid van promotormutaties te correleren met hogere niveaus van TERT mRNA 157 op zijn beurt, patiënten met TERT-promotormutaties hadden een slechtere ziektespecifieke overleving dan die zonder dergelijke mutaties in twee onafhankelijke cohorten van patiënten met blaaskanker 157 . De resultaten van aanvullende onderzoeken toonden aan dat patiënten met: TERT-promotormutaties hebben een agressiever ziekteverloop en kortere overleving in vergelijking met die zonder deze mutaties 142,146,158 . Het mechanisme waardoor TERT-promotormutaties die tumorigenese bevorderen, is verder opgehelderd door aan te tonen dat ze het tot zwijgen brengen van de TERT gen, waardoor de transcriptieniveaus worden verhoogd en telomeerverkorting wordt onderdrukt in vivo 159 .

In aanvulling op TERT- promotormutaties, terugkerende genomische herschikkingen in een chromosomaal gebied proximaal van TERT gemeld 160 . Deze herschikkingen zijn aanwezig bij sommige patiënten met neuroblastoom met een hoog risico, induceren een sterke transcriptionele opregulatie van TERT en correleren met een slecht klinisch resultaat 160 . Bovendien zijn associaties tussen TERT-promotormutaties en genetische polymorfismen aan de TERT promotor zijn ook gemeld. Sommige patiënten met glioblastoom die homozygoot zijn voor het rs2853669 C-allel, dat zich op een vermeende ETS2-bindingsplaats in de TERT promotor dicht bij de C228T- en C250T-mutatiehotspots, hebben ook tumoren met TERT-promotormutaties 161 . Deze patiënten hadden een opmerkelijk kortere totale overlevingsduur dan die met het wildtype allel (11 maanden versus 20 maanden, P = 0,002, en 12 maanden versus 20 maanden, P = 0,04, voor respectievelijk de C228T- en C250T-mutaties) 161. Deze relatie verdient dan ook nader onderzoek.

Gezamenlijk geven genomische onderzoeken aan dat bij sommige patiënten met kanker, TERT-promotor mutaties leveren meer op TERT expressie en mogelijk hogere niveaus van TERT-eiwit. Vanuit immunologisch oogpunt zijn deze mutaties relevant voor de samenstelling van het 'HLA-ligandoom' - dat wil zeggen, het aantal en het bereik van MHC-peptidecomplexen die aan het celoppervlak worden gepresenteerd. Elke correlatie die bestaat tussen mRNA-transcriptie en het HLA-ligandoom in kankerweefsels is misschien maar zwak 162,163 en een enkele menselijke cel kan ∼ 120.000 MHC I-moleculen op het oppervlak vertonen 22 niettemin hoeft een doelcel slechts 1-3 specifieke MHC-expressie te geven. peptidecomplexen om functioneel te worden herkend door de overeenkomstige CD8+ T-cellen 164. Op massaspectroscopie gebaseerde benaderingen met hoge resolutie zijn nodig om dit probleem aan te pakken, in de context van cellen met TERT-promotor mutaties.


Immunotherapie om kanker te behandelen

Immunotherapie is een vorm van kankerbehandeling die uw immuunsysteem helpt kanker te bestrijden. Het immuunsysteem helpt je lichaam om infecties en andere ziekten te bestrijden. Het bestaat uit witte bloedcellen en organen en weefsels van het lymfesysteem.

Immunotherapie is een vorm van biologische therapie. Biologische therapie is een soort behandeling waarbij stoffen van levende organismen worden gebruikt om kanker te behandelen.

Hoe werkt immunotherapie tegen kanker?

Immunotherapie: hoe het immuunsysteem kanker bestrijdt?

Immunotherapie: hoe het immuunsysteem kanker bestrijdt?

Lees meer over niet-specifieke immuunstimulatie, T-celoverdrachtstherapie en immuuncheckpointremmers, dit zijn 3 soorten immunotherapie die worden gebruikt om kanker te behandelen.

Als onderdeel van zijn normale functie detecteert en vernietigt het immuunsysteem abnormale cellen en voorkomt of remt het hoogstwaarschijnlijk de groei van veel kankers. Zo worden er soms afweercellen aangetroffen in en rond tumoren. Deze cellen, tumor-infiltrerende lymfocyten of TIL's genoemd, zijn een teken dat het immuunsysteem op de tumor reageert. Mensen van wie de tumoren TIL's bevatten, doen het vaak beter dan mensen van wie de tumoren ze niet bevatten.

Hoewel het immuunsysteem de groei van kanker kan voorkomen of vertragen, hebben kankercellen manieren om vernietiging door het immuunsysteem te voorkomen. Kankercellen kunnen bijvoorbeeld:

  • Genetische veranderingen hebben waardoor ze minder zichtbaar zijn voor het immuunsysteem.
  • Hebben eiwitten op hun oppervlak die immuuncellen uitschakelen.
  • Verander de normale cellen rond de tumor zodat ze interfereren met hoe het immuunsysteem op de kankercellen reageert.

Immunotherapie helpt het immuunsysteem om beter op te treden tegen kanker.

Wat zijn de soorten immunotherapie?

Verschillende soorten immunotherapie worden gebruikt om kanker te behandelen. Waaronder:

    Immuuncontrolepuntremmers, dit zijn medicijnen die immuuncontrolepunten blokkeren. Deze controlepunten zijn een normaal onderdeel van het immuunsysteem en zorgen ervoor dat de immuunrespons niet te sterk wordt. Door ze te blokkeren, zorgen deze medicijnen ervoor dat immuuncellen sterker op kanker kunnen reageren.

T-celoverdrachtstherapie kan ook adoptieve celtherapie, adoptieve immunotherapie of immuunceltherapie worden genoemd.

Monoklonale antilichamen kunnen ook therapeutische antilichamen worden genoemd.

Welke kankers worden behandeld met immunotherapie?

Immunotherapie medicijnen zijn goedgekeurd voor de behandeling van vele soorten kanker. Immunotherapie wordt echter nog niet zo veel gebruikt als chirurgie, chemotherapie of bestralingstherapie. Voor meer informatie over de vraag of immunotherapie kan worden gebruikt om uw kanker te behandelen, raadpleegt u de samenvattingen van de behandeling van kanker bij volwassenen van PDQ® en de samenvattingen van de behandeling van kanker bij kinderen.

Wat zijn de bijwerkingen van immunotherapie?

Immunotherapie kan bijwerkingen veroorzaken, waarvan vele optreden wanneer het immuunsysteem dat is opgevoerd om kanker te bestrijden, ook inwerkt op gezonde cellen en weefsels in uw lichaam.

Hoe wordt immunotherapie gegeven?

Verschillende vormen van immunotherapie kunnen op verschillende manieren worden gegeven. Waaronder:

  • Intraveneus (IV)
    De immunotherapie gaat rechtstreeks in een ader.
  • mondeling
    De immunotherapie komt in pillen of capsules die u doorslikt.
  • actueel
    De immunotherapie wordt geleverd in een crème die u op uw huid wrijft. Dit type immunotherapie kan worden gebruikt voor zeer vroege huidkanker.
  • intravesicale
    De immunotherapie gaat rechtstreeks in de blaas.

Waar ga je heen voor immunotherapie?

U kunt immunotherapie krijgen in een spreekkamer, kliniek of polikliniek in een ziekenhuis. Ambulant betekent dat u niet in het ziekenhuis overnacht.

Hoe vaak krijgt u immunotherapie?

Hoe vaak en hoe lang u immunotherapie krijgt, hangt af van:

  • Uw type kanker en hoe geavanceerd het is
  • Het type immunotherapie dat u krijgt
  • Hoe uw lichaam reageert op de behandeling

U kunt elke dag, week of maand worden behandeld. Sommige soorten immunotherapie worden in cycli gegeven. Een cyclus is een behandelingsperiode gevolgd door een rustperiode. De rustperiode geeft je lichaam de kans om te herstellen, te reageren op de immunotherapie en nieuwe gezonde cellen op te bouwen.

Hoe weet je of immunotherapie werkt?

U zult uw arts vaak zien. Hij of zij zal u lichamelijk onderzoek doen en u vragen hoe u zich voelt. U krijgt medische onderzoeken, zoals bloedonderzoek en verschillende soorten scans. Deze tests meten de grootte van uw tumor en zoeken naar veranderingen in uw bloedonderzoek.

Wat is het huidige onderzoek in immunotherapie?

De rol van NCI in onderzoek naar immunotherapie

NCI ondersteunt een breed scala aan immunotherapie-onderzoek, van fundamentele wetenschap tot klinische proeven.

Onderzoekers richten zich op verschillende belangrijke gebieden om immunotherapie te verbeteren, waaronder:

  • Oplossingen vinden voor weerstand.
    Onderzoekers testen combinaties van immuuncheckpointremmers en andere vormen van immunotherapie, gerichte therapie en bestralingstherapie om weerstand tegen immunotherapie te overwinnen.
  • Manieren vinden om reacties op immunotherapie te voorspellen.
    Slechts een klein deel van de mensen die immunotherapie krijgen, zal op de behandeling reageren. Het vinden van manieren om te voorspellen welke mensen op de behandeling zullen reageren, is een belangrijk onderzoeksgebied.
  • Meer leren over hoe kankercellen immuunreacties tegen hen ontwijken of onderdrukken.
    Een beter begrip van hoe kankercellen het immuunsysteem omzeilen, zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die deze processen blokkeren.
  • Hoe de bijwerkingen verminderen van behandeling met immunotherapie.

Hoe vind je klinische onderzoeken die immunotherapie testen?

Om klinische onderzoeksstudies te vinden waarbij immunotherapie is betrokken, gaat u naar Find NCI-Supported Clinical Trials of belt u de Cancer Information Service, het contactcentrum van NCI, op 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

De NCI-lijst van klinische onderzoeken naar kanker omvat alle door het NCI ondersteunde klinische onderzoeken die plaatsvinden in de Verenigde Staten en Canada, inclusief het NIH Clinical Center in Bethesda, MD.


Activering van B-cellen

Een B-cel wordt geactiveerd wanneer zijn receptor een antigeen herkent en eraan bindt. In de meeste gevallen is de activering van B-cellen echter afhankelijk van een tweede hierboven genoemde factor: stimulatie door een geactiveerde helper-T-cel. Zodra een helper-T-cel door een antigeen is geactiveerd, kan deze een B-cel activeren die hetzelfde antigeen al is tegengekomen. Activering wordt uitgevoerd door een cel-tot-cel interactie die plaatsvindt tussen een eiwit dat het CD40-ligand wordt genoemd, dat op het oppervlak van de geactiveerde helper-T-cellen verschijnt, en het CD40-eiwit op het B-celoppervlak. De helper-T-cel scheidt ook cytokinen af, die kunnen interageren met de B-cel en voor extra stimulatie kunnen zorgen. Antigenen die op deze manier een respons induceren, wat de typische methode is voor B-celactivering, worden T-afhankelijke antigenen genoemd.

De meeste antigenen zijn T-afhankelijk. Sommige zijn echter in staat om B-cellen te stimuleren zonder de hulp van T-cellen. De T-onafhankelijke antigenen zijn gewoonlijk grote polymeren met herhalende, identieke antigene determinanten. Dergelijke polymeren vormen vaak de buitenste lagen en lange, staartachtige flagellen van bacteriën. Immunologen denken dat de enorme concentratie van identieke T-onafhankelijke antigenen een voldoende sterke stimulus creëert zonder dat extra stimulatie van helper-T-cellen nodig is.

Interactie met antigenen zorgt ervoor dat B-cellen zich vermenigvuldigen tot klonen van immunoglobuline-afscheidende cellen. Vervolgens worden de B-cellen door verschillende cytokinen gestimuleerd om zich te ontwikkelen tot de antilichaamproducerende cellen die plasmacellen worden genoemd. Elke plasmacel kan elke minuut enkele duizenden moleculen immunoglobuline afscheiden en dit enkele dagen blijven doen. Een grote hoeveelheid van dat specifieke antilichaam komt in de bloedsomloop terecht. De aanvankelijke uitbarsting van antilichaamproductie neemt geleidelijk af naarmate de stimulus wordt verwijderd (bijvoorbeeld door herstel van infectie), maar sommige antistoffen blijven enkele maanden daarna aanwezig.

Het zojuist beschreven proces vindt plaats tussen de circulerende B-lymfocyten. De B-cellen die geheugencellen worden genoemd, ontmoeten echter antigeen in de kiemcentra - compartimenten in de lymfoïde weefsels waar weinig T-cellen aanwezig zijn - en worden op een andere manier geactiveerd. Geheugencellen, vooral die met de meest effectieve receptoren, vermenigvuldigen zich uitgebreid, maar ze scheiden geen antilichaam af. In plaats daarvan blijven ze vele maanden of zelfs jaren in de weefsels en de bloedsomloop. Als geheugen-B-cellen met behulp van T-cellen het activerende antigeen opnieuw tegenkomen, reageren deze B-cellen snel door zich te delen om zowel geactiveerde cellen te vormen die hun specifieke antilichaam produceren en af ​​te geven als een andere groep geheugencellen. De eerste groep geheugencellen gedraagt ​​zich alsof ze het eerste contact met het antigeen "herinnert". Dus als het antigeen bijvoorbeeld microbieel is en een persoon opnieuw wordt geïnfecteerd door de microbe, veroorzaken de geheugencellen een snelle stijging van het niveau van beschermende antilichamen en voorkomen ze zo dat de bijbehorende ziekte zich uitbreidt.


Bekijk de video: Corona virüsü Belirtileri nelerdir ve Tedavisi var mıdır? (November 2021).