Informatie

Waarom is de urineblaas geëvolueerd?


Natuurlijk is het handig om te beslissen wanneer te plassen, maar niet essentieel voor overleving of voortplanting, zoals ik begrijp. Maar alleen gemak is geen drijfveer voor evolutie.

Heeft de blaas een essentieel doel? Zo niet, waarom zijn de blazen dan geëvolueerd?


Hier zijn slechts enkele punten die van toepassing kunnen zijn:

  • Urine wordt door sommige soorten gebruikt voor geurmarkering, dus het kan nuttig zijn om urine op te slaan.
  • Aan de andere kant zou het beheersen van het vrijkomen van een sterke geur helpen bij stealth voor zowel roofdieren als prooien. (Bovendien kan een enkele sterke geur het reukvermogen van een roofdier tijdelijk overbelasten, waardoor het moeilijker wordt om subtielere geuren te volgen.)
  • Het onder enige druk spoelen van een uitscheidingspunt (één punt vermindert de kans op invasie) kan verstopping en parasitaire invasie/accumulatie helpen voorkomen. (Het voorzien van een buis van het extractie-orgaan naar het uitscheidingspunt maakt een flexibelere (en beschermde) plaatsing van het orgaan mogelijk, maar vergroot ook het voordeel van een spoelmechanisme.)
  • Doorspoelen kan ook het contact met de huid verminderen. Urine kan werken als irriterend en voedingsbron voor parasieten.
  • Het toevoegen van een buffer is een veelgebruikte techniek voor elke pijplijnbewerking, zodat kleinere resources tijdelijke variaties in invoer- en uitvoersnelheid kunnen verwerken. Zonder een dergelijke buffer moeten alle fasen worden gedimensioneerd voor het maximale gebruik in plaats van iets dat dichter bij het gemiddelde gebruik ligt.
  • Het vermijden van mogelijke besmetting van voedsel en water kan ook een voordeel zijn van gecontroleerd urineren (of uitscheiding kan een bemestend of ongediertebestrijdend aspect hebben voor planten).

Aangezien landdieren vermoedelijk behouden urineblazen ontwikkeld door hun mariene voorouders, zouden de voordelen die verband houden met de aardse levensstijl alleen selectieve druk uitoefenen om een ​​dergelijke functie te behouden. Echter, als op de een of andere manier een lijn van landdieren die de urineblaas heeft verlaten, is het niet helemaal onwaarschijnlijk dat zelfs geurmarkeringsvoordelen de selectiedruk voldoende zouden kunnen verhogen om een ​​​​eigenaardige tegengestelde selectieve druk te overwinnen.

Aanvankelijk zou het dier geuren kunnen aanbrengen door te krabben op een gebied van de huid dat geïrriteerd is door urineafgifte tegen een bepaald oppervlak. Dan kan dit krabben bij voorkeur worden gelokaliseerd (d.w.z. er wordt een geurmarkeringsgedrag ontwikkeld). Het hebben van dergelijk gedrag zou dan duidelijk voordelen opleveren voor het opslaan van een aanzienlijke hoeveelheid urine en uiteindelijk voor het kunnen spuiten van de urine (waardoor het krabgedrag wegvalt).

Het bovenstaande zijn slechts enigszins redelijke speculaties over welke selectieve druk de ontwikkeling (en retentie) van een urineblaas zou kunnen stimuleren. Hopelijk zal iemand met actuele kennis een beter antwoord geven door de gevestigde theorie en het bewijs voor hoe urineblazen zich daadwerkelijk hebben ontwikkeld, te documenteren.


Een paar opmerkingen ter aanvulling op die van Paul:

In de winter op jezelf plassen kan een fatale thermoregulerende fout zijn.

Plassen op uw substraat kan de voortbeweging belemmeren.

Het hebben van een continue lik vloeistof met een hoge osmolariteit op uw huid zou schadelijk zijn voor het epitheel en in strijd zijn met de werking van de nieren.


Blijkbaar is de urineblaas niet uniek voor zoogdieren en wordt hij zelfs aangetroffen bij vissen, waarvan men zou kunnen veronderstellen dat ze op elk moment kunnen plassen of zelfs beter - ammoniak uit hun kieuwen verdrijven, dus waarom hebben ze een blaas nodig?

Ik vond het volgende artikel om te begrijpen wat de blaas doet in zoetwatervissen: https://jeb.biologists.org/content/155/1/567.

Blijkbaar concludeerden ze dat de blaas belangrijk is omdat de nieren te veel nuttige dingen (zoals Na- en Cl-ionen) naar buiten laten, en door hem 30 minuten in de blaas te laten zitten (zoals gemeten bij de forellen in dat onderzoek) kunnen sommige van deze ionen opnieuw opgenomen worden door de cellen die de blaas bekleden. Ik weet niet of dit de reden is waarom de blaas evolueerde (wat gemakkelijk zou zijn geweest - net als een vergrote holte voor de nier die wat urine vasthoudt voordat deze wordt verdreven), of waarom een ​​betere nier niet zou kunnen - meer zouten absorberen - zijn in plaats daarvan geëvolueerd. Ik weet ook niet of zoogdieren de urineblaas nog op deze manier gebruiken. Maar als het eenmaal is geëvolueerd, is het hier om te blijven, tenzij het een negatieve overlevingsbijdrage heeft. En zoals andere antwoorden suggereerden, heeft het waarschijnlijk een positieve bijdrage, zoals het vermijden van een sterk geurspoor dat naar u leidt, of het vermijden van het bevuilen van uw hol met urine.


Plasfunctie en disfunctie Urine-incontinentie

Alan J. Wein MD, PhD, M. Louis Moy, in Penn Clinical Manual of Urology, 2007

IV OVERZICHT VAN DE MICTURITIECYCLUS: VEREENVOUDIGING

Blaasaccommodatie tijdens het vullen is een voornamelijk passief fenomeen. Het is afhankelijk van de elastische en visco-elastische eigenschappen van de blaaswand en het ontbreken van parasympathische prikkelende input. Een toename van de uitgangsweerstand vindt plaats via de somatische bewakingsreflex van de dwarsgestreepte sluitspier. Bij ten minste sommige soorten draagt ​​een sympathische reflex ook bij tot opslag door (1) de uitlaatweerstand te vergroten door de spanning op de gladde sluitspier te verhogen, (2) de contractiliteit van de blaas te remmen door een remmend effect op parasympathische ganglia, en (3) een afname van de spanning te veroorzaken van de gladde spieren van het blaaslichaam. Continentie wordt gehandhaafd tijdens verhogingen van de intra-abdominale druk door de intrinsieke competentie van de blaasuitgang en de druktransmissieverhouding naar dit gebied met betrekking tot de intravesicale inhoud. Een verdere toename van de activiteit van de dwarsgestreepte sluitspier, op reflexbasis, draagt ​​ook bij.

Het legen (ledigen) kan vrijwillig of onvrijwillig zijn en omvat een remming van de spinale somatische en sympathische reflexen en activering van de vesicale parasympathische paden, waarvan het organisatorische centrum zich in de hersenstam bevindt. Aanvankelijk is er een ontspanning van de uitlaatmusculatuur, niet alleen gemedieerd door de stopzetting van de somatische en sympathische spinale reflexen, maar waarschijnlijk ook door een ontspannende factor, zeer mogelijk stikstofmonoxide, vrijgegeven door parasympathische stimulatie of door een of ander effect van samentrekking van de gladde spier van de blaas zelf.

Een sterk gecoördineerde parasympathisch geïnduceerde samentrekking van het grootste deel van de gladde musculatuur van de blaas treedt op, met vorming of trechtervorming van de ontspannen uitlaat, ten minste gedeeltelijk als gevolg van een continuïteit van gladde spieren tussen de blaasbasis en de proximale urethra. Met versterking en vergemakkelijking van de blaascontractie van andere perifere reflexen en van supraspinale bronnen van het ruggenmerg, en de afwezigheid van anatomische obstructie tussen de blaas en de urethrale gehoorgang, zal volledige lediging optreden.

Welke meningsverschillen er ook bestaan ​​over de anatomische, morfologische, fysiologische, farmacologische en mechanische details die betrokken zijn bij zowel de opslag als de uitdrijving van urine door de LUT, wij zijn van mening dat er overeenstemming is over bepaalde punten. Ten eerste omvat de mictiecyclus twee relatief discrete processen: het vullen van de blaas/urineopslag en het legen/ledigen van de blaas. Ten tweede kunnen deze processen, ongeacht de details, beknopt worden samengevat vanuit een conceptueel oogpunt.

Voor het vullen van de blaas/urineopslag is het volgende vereist:

Accommodatie van toenemende hoeveelheden urine bij een lage intravesicale druk (normale compliantie) en met een passend gevoel.

Een blaasuitgang die in rust gesloten is en zo blijft tijdens verhogingen van de intra-abdominale druk.

Afwezigheid van onwillekeurige blaascontracties (detrusoroveractiviteit [DO]).

Voor het legen/ledigen van de blaas is het volgende vereist:

Een gecoördineerde samentrekking van het gladde spierstelsel van de blaas van voldoende omvang en duur.

Een gelijktijdige verlaging van de weerstand ter hoogte van de gladde en dwarsgestreepte sluitspier.

Afwezigheid van anatomische (in tegenstelling tot functionele) obstructie.

Elk type mictiestoornis moet het gevolg zijn van een afwijking van een of meer van de eerder genoemde factoren, ongeacht de exacte pathofysiologie die erbij betrokken is. Deze indeling, met zijn impliciete onderverdeling onder elke categorie in oorzaken die verband houden met de blaas en de uitlaat, biedt een logische reden voor de bespreking en classificatie van alle soorten mictiestoornissen en stoornissen die voornamelijk verband houden met het vullen van de blaas/urineopslag of het ledigen van de blaas/ leegmaken. Er zijn enkele soorten mictiestoornissen die een combinatie zijn van vulling en opslag en lediging en mictieafwijkingen. Binnen dit schema worden deze echter gemakkelijk te begrijpen en kan hun detectie en behandeling logisch worden beschreven. Verder kunnen met behulp van dit schema alle aspecten van urodynamisch, radiologisch en video-urodynamisch onderzoek worden geconceptualiseerd met betrekking tot wat ze precies evalueren in termen van blaas- of uitlaatactiviteit tijdens vullen en bewaren of legen en ledigen. Behandelingen voor mictiedysfunctie kunnen worden ingedeeld in brede categorieën naargelang ze het vullen en bewaren of het ledigen en ledigen vergemakkelijken en of ze dit doen door primair in te werken op de blaas of op een of meer van de componenten van de blaasuitgang. Ten slotte kunnen de individuele aandoeningen die door verschillende neuromusculaire disfuncties worden veroorzaakt, worden beschouwd in termen van of ze voornamelijk afwijkingen in de opslag of lediging veroorzaken of een combinatie.


Invoering

De urineblaas bij zoogdieren en andere landdieren is een gespierd uitzetbaar orgaan dat urine onder lage druk vasthoudt en onder vrijwillige controle kan worden geleegd. Hoe kan dit orgaan evolueren vanuit een dunwandige structuur bij vissen die betrokken is bij elektrolyt- en wateruitwisseling? Teleost-vissen hebben een samenvloeiing van hun urineleiders die een dunwandige urineblaas vormt. In zout water verliezen vissen het meeste (90%) van hun stikstofafval via hun kieuwen [1]. In zoet water is er vraag naar meer uitscheiding via de urine van stikstofhoudend afval. Onder brakwateromstandigheden hebben vissen die overleven nog minder vermogen om ammoniak over hun kieuwen uit te wisselen, en wordt uitscheiding via de nieren en urinewegen een groter belang.

Teleostvissen hebben een sensitivephros en mesonephros, maar geen metanephros. De reabsorptie en secretie van elektrolyten en de reabsorptie van water zijn beperkt in vergelijking met dieren met een metanefros en een lus van Henle. De lagere urinewegen en blaas bij zoetwatervissen is een dunwandig orgaan dat betrokken is bij de elektrolytenuitwisseling, geen opslagorgaan. Regenboogforelblazen zijn bijvoorbeeld in staat tot reabsorptie van water en natrium [2]. Mudskippers (amfibische gobioïden, b.v. Periophthalminae van de familie Oxudercinae) zijn een levend voorbeeld van amfibische vissen die meerdere dagen buiten het water kunnen blijven. Ze kunnen een voorbeeld zijn van co-evolutie die lijkt op de eerste amfibische dieren die op het land probeerden te leven, maar het zijn geen levende fossielen [3] . Ze kunnen ook een morfologisch model vertegenwoordigen voor de voorouders van de eerste tetrapoden. De mudskipper is zelfs in staat om ureum te produceren bij het ademen [4].

Urineblazen worden bij veel verschillende dieren aangetroffen en, zo is gesuggereerd, is mogelijk tweemaal geëvolueerd [5].

Er is een evolutionair argument voor de ontwikkeling van een opslagfunctie in de urineblaas die door verschillende auteurs is gesuggereerd [5]. Als een dier het land op kroop en een continu geurspoor achterliet, dan zou dit gemakkelijk kunnen worden gevolgd door een roofdier. Door urine op te slaan en discreet met tussenpozen door te geven, zou het geurspoor moeilijker te volgen zijn en heeft het dier (prooi) een selectief overlevingsvoordeel.

Op agent gebaseerde modellering is een manier om opkomende fenomenen te beschrijven op basis van individuele componenten van een complex systeem. Een vroeg voorbeeld hiervan is Thomas Schelling’s ‘Dynamic Models of Segregation’ [6]. Deze technieken zijn vervolgens gebruikt in gebieden zoals populatiedynamiek, bijvoorbeeld 'Aphid Population Dynamics of Agricultural Landscapes: An Agent-Based Simulation Model' [7]. Meer recentelijk is op agent gebaseerde modellering gebruikt om de opkomst van de evolutie van grammatica door Luc Steels [8] te beschrijven.

In deze studie werd op agentia gebaseerde modellering gebruikt om de hypothese te testen dat er een selectief voordeel is aan de evolutie van een blaas met urineopslagcapaciteit bij prooien. Door continue en discontinue geursporen van individuele prooien en roofdieren (de agenten) in willekeurige wandelingen op een tweedimensionaal raster te beschouwen, werden jachten in twee fasen gesimuleerd: detectie en achtervolging. Dat wil zeggen, de geurmarkering wordt eerst door de prooi achtergelaten op elke locatie die hij bezoekt - continu en vervolgens met een gedefinieerde scheiding tussen de prooi die een geurmarkering achterlaat - niet-continu. De eerste simulatie (Sect. 2.1.1 ‘Detection of Prey’) was een eenvoudig model waarbij de prooi en het roofdier elk een willekeurige wandeling hadden en als de roofdieren lopen en de prooien onderschepten, dan werd de prooi gedetecteerd. De overlevingsduur van de prooi werd genomen als het aantal stappen dat het middel had genomen voordat het werd gedetecteerd. In de tweede simulatie (Sect. 2.1.2 ‘Pursuit of Prey’) werd een Monté Carlo-simulatie [9] uitgevoerd om de achtervolgingsfase van de jacht te modelleren. Dit werd bereikt door de diffusievergelijking te gebruiken om geurpropagatie te modelleren en daarmee de scherpte van een geurmarkering te definiëren, en door dit te combineren met de afstand tussen het roofdier en de prooi, werd de kans berekend dat de prooi zou worden gevangen. Als er dan een willekeurig getal wordt gegenereerd dat groter is dan deze kans, is de prooi gevangen. Dit werd gebruikt om simulatie 1 te geven als een geschatte minimumgrens voor het selectieve voordeel van het hebben van een urineblaas met opslagcapaciteit, wat de methodologie van de derde simulatie vereenvoudigt (2.1.3 'Evolutie'). Met behulp van de detectie van de prooi, zoals in simulatie 1, als maatstaf voor de jacht, had simulatie 3 100 prooien in elke generatie. Elke prooi kreeg een kans toegewezen om bij elke stap een geurmarkering achter te laten. De tien langst overlevende prooien werden vervolgens gebruikt om de waarschijnlijkheid af te leiden dat een geurmarkering voor de volgende generatie achterblijft, waarbij de kansen van de hoogste overlevende en de laagste overlevenden willekeurig naar boven of naar beneden werden gemuteerd.

Simulatie 1 toonde een enorm overlevingsvoordeel aan in een discontinu geurspoor (paragraaf 3.1). Simulatie 2 toonde aan dat het hebben van een onderbroken geurspoor dit voordeel enorm vergroot tijdens de achtervolgingsfase (paragraaf 3.2). Dit resulteerde in het gebruik van simulatie 1 als minimumgrens van de overleving van de prooiagenten in simulatie 3. In simulatie 3 hing de overleving van de sterkste prooi sterk samen met de overerving van de kans op het achterlaten van een discontinu geurspoor (blaasopslagcapaciteit) . Meer dan duizend generaties, de willekeurige mutatie van slechts twee van de prooien, gekoppeld aan de selectieve predatiedruk, was voldoende om opslagcapaciteit in de urineblaas tot stand te brengen (par. 3.3). Dit wordt verder besproken in art. 3, alvorens te besluiten in Sect. 4 dat er een enorm in-silico selectief voordeel is dat er in dit op middelen gebaseerde model een enorm selectief voordeel is voor de evolutie van de opslagcapaciteit van de urineblaas.


Hoe evolueerde het proces van metamorfose bij wezens?

Het enige wat ik je kan vertellen is dat het niet precies bekend is en waarover onder biologen wordt gedebatteerd. Een theorie die ik las en die bij mij bleef hangen, was dat het misschien als een voordeel begon om voortijdig uit je ei te komen, mogelijk door het venster van kwetsbaarheid te verkorten en/of de larven gemakkelijk toegang te geven tot rijke voedingsstoffen. Er is een mechanisme ontwikkeld om bepaalde ontwikkelingsgebeurtenissen uit te stellen tot lang na het uitkomen. Zeker een van de meest fascinerende voorbeelden van evolutie naar mijn mening!

Een gekke hypothese die ik hoorde was dat metamorfose het gevolg zou kunnen zijn van verre hybridisaties, waarbij taxa over klasse of zelfs phylum hybridiseren, wat resulteert in bizarre combinaties van het lichaamsplan.

Dit wordt niet ondersteund door enig genetisch bewijs dat ik ken, wat een beetje triest is. het zou gek en cool zijn geweest als het waar was.

Ik zal het "mobiele ei" als een verklaring voor de metamorfose van insecten beschouwen, dat heb ik ook gelezen.

Kikkervisjes zijn eigenlijk niet anders dan larven van longvissen. Het hebben van een vergelijkbare larvale vorm is iets dat ze waarschijnlijk hebben geërfd van hun visachtige voorouders.

Veel ongewervelde zeedieren hebben ongelooflijk bizzare larven. De raarste vind ik de larven van zee-egels. De volwassen vorm ontwikkelt zich als een soort knop, een rudiment genaamd, aan de zijkant van de larven. Het heeft een lichaamsas die haaks op de larven staat. Uiteindelijk is het gewoon een soort van. valt af.

Nee, ik heb echt geen idee hoe dit is geëvolueerd. Stekelhuidigen zijn enkele van de raarste dingen op aarde


RESULTATEN

In het urogenitale kanaal van pasgeboren muizen wordt de blaas omringd door een dikke spierlaag, de detrusor genaamd, en komen de urineleiders de trigon binnen aan de basis van de blaas tussen de blaas en de urethra (Fig. 1A,C,D). De trigone kan worden gevisualiseerd in ontlede urogenitale kanalen als een glad driehoekig gevormd gebied dat zijdelings wordt begrensd door de urineleiders en eindigt bij de blaashals waar de urethra begint (Fig. 1D,E). Het oppervlak van de urethra en urineleiders, zoals de blaas, wordt bedekt door het urotheel, een gespecialiseerd overgangsepitheel dat lekkage en beschadiging voorkomt (Fig. 1D, het urotheel is rood). De intramurale urineleiders passeren de blaasspier en de submucosa en monden uit in de trigone aan de laterale randen (Fig. 1E). Hogere vergroting onthult de oogvormige ureteropening die uitkomt in het urotheel (Fig. 1F). In tegenstelling tot de blaas, die is bedekt met plooien, is de trigone over het algemeen glad, wat heeft geleid tot de suggestie dat de oorsprong ervan kan verschillen van de blaas.

Ontwikkeling van de trigone

De trigone is hier op een aantal manieren gedefinieerd, we zullen de trigone beschouwen als de spierdriehoek die zijdelings wordt begrensd door de ureteropeningen die zich posterieur naar de urethra uitstrekken (Fig. 1C). De unieke kenmerken van de trigone, waaronder het uiterlijk en de fysiologische eigenschappen, hebben geleid tot het idee dat de trigone afkomstig is van niet-urogenitaal sinusweefsel, in het bijzonder van de gemeenschappelijke nefrische ductus, het meest caudale segment van de ductus Wolffian. Onze eerdere studies suggereren echter dat dit niet het geval is, omdat het gemeenschappelijke nefrische kanaal apoptose ondergaat tijdens de transpositie van de urineleider, waardoor de trigon zich waarschijnlijk op een andere manier zal vormen dan eerder werd gedacht. Andere studies suggereren dat de trigone voor een groot deel wordt gevormd uit ureterale vezels die lateraal uitwaaieren en een inter-ureterische richel vormen en posterieur de spier van Bell vormen (figuur 1C). Om deze vraag te beantwoorden, hebben we eerst vastgesteld welke spieren aanwezig zijn in de trigone door de vorming ervan in de urogenitale banen van de muis in verschillende ontwikkelings- en postnatale stadia te analyseren. Op E15 onthulde analyse voor expressie van alfa-actine van gladde spieren uitgebreide differentiatie van gladde spieren (groen) in de blaas, urethra en in de extra-vesiculaire urineleiders (het deel van de urineleider buiten de blaas), maar er was weinig of geen detecteerbare gladde spier. langs de intramurale ureter (het gedeelte van de ureter in de blaas) in het trigonale gebied (Fig. 2A).

Analyse van de urogenitale banen op P0 onthulde een dikke gladde spierlaag rond de extra-vesiculaire ureter en een paar longitudinale vezels rond de intramurale ureter die zich uitstrekten door de detrusor en submucosa (Fig. 2B, E, F). Analyse in volwassen stadia onthulde extra gladde spieren die de intramurale ureter bekleden. De trigone leek in dit stadium een ​​hybride te zijn tussen de blaas en de urethra. Het oppervlak was glad en vrij van plooien, alsof de urethra bedekt was door een dikke muscularis submucosa, vergelijkbaar met die in de blaas (Fig. 2C,D,G,H).De ureterwand buiten de blaas is dik en bevat ten minste drie lagen cirkelvormige en longitudinale spieren (figuur 2E). Echter, zoals gerapporteerd door andere groepen (Yucel en Baskin, 2004), strekt slechts een kleine subset van longitudinale ureterale vezels zich uit in het intramurale gebied, waar ze lijken te intercaleren met de blaasspier en eindigen in de submucosa, onder het urotheel (Fig. 2F,G). Deze bevindingen suggereren dat er twee belangrijke spiertypes aanwezig zijn in de trigone: de blaasspier (detrusor) en de spier geassocieerd met de intramurale ureter. Uitgebreide analyse van de urogenitale kanalen, cryosecties en vibratome-secties van de hele berg bracht geen extra spiergroepen aan het licht waarvan werd gemeld dat ze deel uitmaken van de trigone, waaronder een intra-ureterische staaf waarvan wordt gezegd dat deze zich lateraal uitstrekt tussen de twee ureteropeningen, en de spier van Bell die naar verluidt zich caudaal uitstrekken van de ureteropeningen tot de trigone-apex (Tanagho et al., 1968).

De trigone is de plaats van het anti-refluxmechanisme. (EEN). Schematische voorstelling van de trigone aan de blaasbasis en zijn verbindingen met de urineleiders met het intramurale uretersegment dat normaal wordt samengedrukt om terugstroming van urine naar de urineleiders en nieren te voorkomen. (B) Schematische weergave van compressie van de intramurale ureter. (C) Een gedetailleerde weergave van de trigone, waarvan wordt gedacht dat deze is samengesteld uit uretervezels die de blaas binnenkomen via Waldeyer's omhulsel, waaieren uit over de basis om de inter-ureterische rand te vormen en zich naar beneden uitstrekken naar de apex om de spier van Bell te vormen. (NS) Een vibratome-sectie van een volwassen muis gekleurd voor uroplakine (rood) om het urotheel te onthullen, en voor gladde spier-alfa-actine (groen) om gladde spieren te onthullen. (E) Geopende blaas met de trigone bij een volwassene Hoxb7-Gfp muis. De ureteropeningen (geel) bevinden zich aan de basis van de trigone. (F) Hoge vergroting van de ureteropening, waarbij de vorm van het oogje zichtbaar is op het punt dat het uitmondt in het urotheel (rood, uroplakine). Vergroting: ×100 in D,E ×200 in F.

De trigone is de plaats van het anti-refluxmechanisme. (EEN). Schematische voorstelling van de trigone aan de blaasbasis en zijn verbindingen met de urineleiders met het intramurale uretersegment dat normaal wordt samengedrukt om terugstroming van urine naar de urineleiders en nieren te voorkomen. (B) Schematische weergave van compressie van de intramurale ureter. (C) Een gedetailleerde weergave van de trigone, waarvan wordt gedacht dat deze is samengesteld uit uretervezels die de blaas binnenkomen via Waldeyer's omhulsel, waaieren uit over de basis om de inter-ureterische rand te vormen en zich naar beneden uitstrekken naar de apex om de spier van Bell te vormen. (NS) Een vibratome-sectie van een volwassen muis gekleurd voor uroplakine (rood) om het urotheel te onthullen, en voor gladde spier-alfa-actine (groen) om gladde spieren te onthullen. (E) Geopende blaas met de trigone bij een volwassene Hoxb7-Gfp muis. De ureteropeningen (geel) bevinden zich aan de basis van de trigone. (F) Hoge vergroting van de ureteropening, die de vorm van het oogje laat zien op het punt dat het uitmondt in het urotheel (rood, uroplakine). Vergroting: ×100 in D,E ×200 in F.

Ontwikkeling van de trigone. (EEN) Brightfield / darkfield-composiet met een frontale doorsnede door een E15-embryo gekleurd voor uroplasine (rood) om het urotheel te onthullen, en alfa-actine (groen) van gladde spieren om gladde spieren te onthullen. Let op de afwezigheid van spieren rond de intramurale ureter in vergelijking met de extramurale ureter, die al een dikke gladde vacht heeft. (B) De trigone in een pasgeboren muis die de intramurale ureter toont die de blaasspier en submucosa kruist. Let op de longitudinale spiervezels rond de intramurale ureter. (C) De trigone in een volwassen muis. (NS) De blaas van een pasgeboren muis met de diepe plooien van het slijmvlies, en de muscularis mucosa en gladde spierlagen eronder. (E) Hogere vergroting van de uretertunnel weergegeven in B. (F) Afbeelding met hoge vergroting van de intramurale ureter met de longitudinale spiervezels (groen). (G) Hogere vergroting van het gebied in C die de positie in de trigone toont waar de ureter samenkomt. Let op de longitudinale vezels die intercaleren met de blaasspier (gele pijlen). (H) De urethra bij een pasgeboren muis met de dikke spierlaag (groen) en het gladde urotheeloppervlak (rood). Vergroting: ×50 in A-C ×100 in D,E,G,H ×200 in F.

Ontwikkeling van de trigone. (EEN) Brightfield / darkfield-composiet met een frontale doorsnede door een E15-embryo gekleurd voor uroplasine (rood) om het urotheel te onthullen, en alfa-actine (groen) van gladde spieren om gladde spieren te onthullen. Let op de afwezigheid van spieren rond de intramurale ureter in vergelijking met de extramurale ureter, die al een dikke gladde vacht heeft. (B) De trigone in een pasgeboren muis die de intramurale ureter toont die de blaasspier en submucosa kruist. Let op de longitudinale spiervezels rond de intramurale ureter. (C) De trigone in een volwassen muis. (NS) De blaas van een pasgeboren muis met de diepe plooien van het slijmvlies, en de muscularis mucosa en gladde spierlagen eronder. (E) Hogere vergroting van de uretertunnel weergegeven in B. (F) Afbeelding met hoge vergroting van de intramurale ureter met de longitudinale spiervezels (groen). (G) Hogere vergroting van het gebied in C die de positie in de trigone toont waar de ureter samenkomt. Let op de longitudinale vezels die intercaleren met de blaasspier (gele pijlen). (H) De urethra bij een pasgeboren muis met de dikke spierlaag (groen) en het gladde urotheeloppervlak (rood). Vergroting: ×50 in A-C ×100 in D,E,G,H ×200 in F.

De trigone is evolutionair geconserveerd

Het onvermogen om structuren in de muis te identificeren waarvan gedacht wordt dat ze geassocieerd zijn met de trigone, suggereert dat ofwel de trigone anders is gevormd dan eerder werd gedacht, of dat er substantiële verschillen zijn in de structuur van de muis en de menselijke trigone. Om deze vraag te beantwoorden, vergeleken we de trigone in mens en muis. Secties door de trigone van een 22 weken durende menselijke foetus gekleurd voor alfa-actine van gladde spieren onthulden dat de urineleider door de blaasspier en in de submucosa ging (figuur 3A). De morfologie van de blaasspier, die is georganiseerd in bundels, bleek te verschillen van de dunne longitudinale gladde spiervezels die de urineleider omringen (Fig. 3A,C). Analyse van de muis-trigon in vergelijkbare stadia onthulde weinig of geen verschillen. De ureter is omhuld in een dunne laag van longitudinale gladde spieren, één of twee cellagen dik, omgeven door en verschillend van de blaasspier (Fig. 3B). Dwarsdoorsneden door de ureter terwijl deze door de blaas gaat, onthulden uitgebreide gelijkenis tussen soorten. De intramurale ureter in de menselijke trigone is omgeven door een dunne laag longitudinale vezels die hoogstwaarschijnlijk ureterale gladde spieren zijn, vergelijkbaar met die in de sectie door de muis-trigone op een vergelijkbaar niveau (Fig. 3C,D). De waarneming dat de muis-trigone een vergelijkbare morfologie en spieropbouw vertoont als die bij de mens, suggereert dat de trigon zich bij beide soorten op een vergelijkbare manier ontwikkelt en waarschijnlijk voornamelijk wordt gevormd uit de urineleider- en blaasspier.

Afstammingsanalyse onthult de oorsprong van trigonale spier

Men denkt dat de urineleiderspier een belangrijke bijdrage levert aan de trigone (Roshani et al., 1996 Tanagho et al., 1968 Woodburne, 1964). Gezien de complexiteit van het trigonale gebied is het echter niet mogelijk om door visuele inspectie te bepalen of dit het geval is. Om deze vraag aan te pakken, hebben we afstammingsstudies uitgevoerd die de gladde spiervoorlopers in de urineleider permanent labelden met behulp van het Cre-lox-recombinatiesysteem. Vervolgens volgden we het lot van ureterale mesenchymale cellen in de late stadia van ontwikkeling om te bepalen of hun nakomelingen de trigone bevolken. We kruisten Rarb2-Cremuizen (Kobayashi et al., 2005), die het Cre-recombinase tot expressie brengen in mesonefrisch mesenchym rond de nefrische ductus, in mesenchymale celtypen in de nier en in ureteraal mesenchym (Kobayashi et al., 2005), met Rosa26 lacZ verslaggever (R26RlacZ) muizen (Soriano, 1999). lacZexpressie wordt permanent geactiveerd in cellen die zowel de Rosa26 verslaggever en de Rarb2-Cre transgen en in hun nakomelingen, waardoor we de bijdrage van de ureterale spier aan de trigone kunnen bepalen.

Vergelijking van de trigone bij mensen en muizen. (EEN) Een doorsnede door de menselijke trigone op het niveau van de intramurale ureter, gekleurd op alfa-actine van gladde spieren (bruin). Zwarte pijlen wijzen naar de intramurale spiervezels. (B) Een doorsnede door een pasgeboren muis die de trigone laat zien die is gekleurd voor alfa-actine van de gladde spier (groen) en het urotheel dat is gekleurd voor uroplakine (rood). De gele pijlen wijzen naar de longitudinale ureterale spiervezels die de intramurale ureter omringen. (C) Doorsnede door een menselijke trigone die het intramurale pad van de urineleider en de omringende dunne laag vezels (zwarte pijlen) toont. (NS). Doorsnede door de muis-trigone bij de geboorte met het pad van de intramurale ureter, gekleurd voor uroplasine (rood) om het urotheel en alfa-actine van gladde spieren (groen) te onthullen. De gele pijlen wijzen naar de longitudinale spiervezels die verbonden zijn met de intramurale ureter. Vergroting: ×20.

Vergelijking van de trigone bij mensen en muizen. (EEN) Een doorsnede door de menselijke trigone op het niveau van de intramurale ureter, gekleurd op alfa-actine van gladde spieren (bruin). Zwarte pijlen wijzen naar de intramurale spiervezels. (B) Een doorsnede door een pasgeboren muis die de trigone laat zien die is gekleurd voor alfa-actine van de gladde spier (groen) en het urotheel dat is gekleurd voor uroplakine (rood). De gele pijlen wijzen naar de longitudinale ureterale spiervezels die de intramurale ureter omringen. (C) Doorsnede door een menselijke trigone die het intramurale pad van de urineleider en de omringende dunne laag vezels (zwarte pijlen) toont. (NS). Doorsnede door de muis-trigone bij de geboorte met het pad van de intramurale ureter, gekleurd voor uroplasine (rood) om het urotheel en alfa-actine van de gladde spieren (groen) te onthullen. De gele pijlen wijzen naar de longitudinale spiervezels die verbonden zijn met de intramurale ureter. Vergroting: ×20.

Ureterale vezels dragen bij aan de trigone. (EEN) Sagittale doorsnede door a Rarb2-CreR26RlacZ embryo op E14 wordt getoond lacZ-uitdrukkende mesenchymale cellen rond de urineleider (gele pijlpunten in alle panelen). Let op de afwezigheid van lacZ-tot expressie brengende cellen in de blaas, trigone en urethra. (B) Hogere vergroting van een gebied van A. (C) Hele berg van een pasgeborene Rarb2-CreR26RlacZurogenitale tractus laten zien lacZ-expressie van gladde spiercellen die de extramurale en intramurale ureter bekleden. (NS) Een doorsnede door de trigone die laat zien: lacZtot expressie brengende cellen rond de intramurale ureter. (E) Uroplakinekleuring van gladde spieren van een sectie serienummer D, wat aantoont dat de lacZ activiteit in D komt overeen met gladde spieren.(F). Doorsnede door een menselijke foetus op hetzelfde niveau als E, met de ureterale spier ingebed in de blaasspier in de trigone. wd Wolffian kanaal. Vergroting: × 100 in A × 200 in B-F.

Ureterale vezels dragen bij aan de trigone. (EEN) Sagittale doorsnede door a Rarb2-CreR26RlacZ embryo op E14 wordt getoond lacZ-uitdrukkende mesenchymale cellen rond de urineleider (gele pijlpunten in alle panelen). Let op de afwezigheid van lacZ-tot expressie brengende cellen in de blaas, trigone en urethra. (B) Hogere vergroting van een gebied van A. (C) Hele berg van een pasgeborene Rarb2-CreR26RlacZurogenitale tractus laten zien lacZ-expressie van gladde spiercellen die de extramurale en intramurale ureter bekleden. (NS) Een doorsnede door de trigone die laat zien: lacZtot expressie brengende cellen rond de intramurale ureter. (E) Uroplakinekleuring van gladde spieren van een sectie serienummer D, wat aantoont dat de lacZ activiteit in D komt overeen met gladde spieren.(F). Doorsnede door een menselijke foetus op hetzelfde niveau als E, met de ureterale spier ingebed in de blaasspier in de trigone. wd Wolffian kanaal. Vergroting: × 100 in A × 200 in B-F.

Analyse van Rarb2-CreR26RlacZ embryo's op E14 onthuld lacZ expressie in mesenchymale cellen rond de urineleiders, maar niet in gladde spiervoorlopers in de blaas en trigone (Fig. 4A,B). Bij de geboorte, lacZ expressie hield aan in gladde spiercellen in de extra-vesiculaire ureterlaag in zowel cirkelvormige als longitudinale vezels, die hoogstwaarschijnlijk afstammelingen waren van de gelabelde mesenchymale cellen waargenomen op E14, maar niet in de blaas of urethra (Fig. 4C). In de trigonale regio onthulde zorgvuldige analyse lacZ activiteit in de longitudinale vezels rond de urineleider die zich uitstrekten tot in de blaasspier en submucosa (Fig. 4D,E). Ondanks de grote hoeveelheid spieren in dit gebied, hebben we geen uretervezels waargenomen die zich verder in de trigone uitstrekken, waarvan werd aangenomen dat ze de inter-ureterische staaf genereren, noch in de achterste trigone die zich uitstrekt naar de urethra, waarvan werd aangenomen dat ze Bar van Mercier (Fig. 4C,D). Vergelijking van de verdeling van spieren in de muis en menselijke trigone in dit stadium onthulde weinig of geen verschillen (Fig. 4E, F), wat suggereert dat het niet kunnen identificeren van een meer uitgebreide bijdrage van uretervezels niet te wijten is aan verschillen tussen soorten. Deze bevindingen suggereren dat de trigone voornamelijk wordt gevormd uit blaasspier, met een bijdrage van ureterale vezels die veel beperkter is dan eerder werd gedacht.

De trigone wordt voornamelijk gevormd uit de blaasspier

Histologische studies suggereren dat twee spiergroepen zich in het trigonale gebied bevinden: de detrusorspier van de blaas en longitudinale ureterale vezels. Om de bijdrage van blaasspier aan de trigone te beoordelen, hebben we blaas- en urethrale mesenchymale spiervoorlopers permanent gelabeld door R26RlacZ reporter muizen met a Sm22-Cre muizenlijn waarin het Cre-recombinase tot expressie wordt gebracht in het urogenitale sinusmesenchym maar niet in het ureterale mesenchym (Kuhbandner et al., 2000) (Fig. 5). Vanaf E12, Sm22-CreR26RlacZ embryo's uitgebreid getoond lacZ activiteit in mesenchymale cellen in de blaas, de trigone en de urethra, maar niet in de urineleiders of Wolffian-kanalen (Fig. 5A en gegevens niet getoond). Bij de geboorte was expressie in de hele spier in de blaas, trigone en urethra, maar er waren er weinig of geen lacZ-gelabelde gladde spiercellen in de ureter, inclusief de intramurale ureter in het trigonale gebied (Fig. 5B, C). de verdeling van lacZ activiteit in de trigonale regio van Sm22-CreR26RlacZmuizen werd vergeleken met die van alfa-actine van gladde spieren in wildtype-embryo's. Dit onthulde dat er inderdaad spieren aanwezig zijn in dit laterale deel van de trigone bij de ureterale overgang, en dat deze niet-gelabelde cellen waarschijnlijk overeenkomen met de ureterale spier (Fig. 5D,E). Vergelijking met secties van menselijke trigone onthulde opmerkelijke gelijkenis in de gladde spierconfiguratie: ureterale spier was duidelijk aanwezig, ingebed in de blaaswand, overeenkomend met het niet-gelabelde deel van de trigone in de Sm22CreR26RlacZ muis (Fig. 5D-F). Vandaar dat uretervezels een bijdrage leveren aan de trigone, die voornamelijk wordt gevormd uit de blaasspier.

De trigone wordt voornamelijk gevormd uit de blaasspier. (EEN) Een sagittale doorsnede door a Sm22-Cre-R26RlacZ embryo op E14. lacZ-tot expressie brengende mesenchymale cellen zijn zichtbaar in de blaas, urethra en trigone (witte pijl), maar niet in de ureter of het kanaal van Wolff. (B) Doorsnede door de blaas en urethra van een volwassene Sm22-Cre-R26RlacZmuis met afstammelingen van het mesenchym van de urogenitale sinus die gedifferentieerd zijn in de blaas- en urethraspier. (C) Doorsnede door een volwassene Sm22-Cre-R26RlacZ muis die de urineleider toont, die weinig of geen heeft lacZtot expressie brengende cellen, en zijn pad door de blaasspier die uitgebreid wordt gelabeld door de Sm22-Cre transgen. (NS) Een doorsnede door het intramurale deel van de urineleider in een Sm22-Cre-R26RlacZ volwassen. (E) Een sectie van hetzelfde monster als in D, gekleurd op alfa-actine van gladde spieren om spier van de intramurale ureter te onthullen, niet gelabeld door de Sm22-Cre transgen. (F) Doorsnede door een vergelijkbaar niveau van een menselijk embryo dat het pad van de intramurale ureter door de blaasspier van de trigone laat zien. Vergroting: × 100 in A-C × 200 in D-F.

De trigone wordt voornamelijk gevormd uit de blaasspier. (EEN) Een sagittale doorsnede door a Sm22-Cre-R26RlacZ embryo op E14. lacZ-tot expressie brengende mesenchymale cellen zijn zichtbaar in de blaas, urethra en trigone (witte pijl), maar niet in de ureter of het kanaal van Wolff. (B) Doorsnede door de blaas en urethra van een volwassene Sm22-Cre-R26RlacZmuis met afstammelingen van het mesenchym van de urogenitale sinus die gedifferentieerd zijn in de blaas- en urethraspier. (C) Doorsnede door een volwassene Sm22-Cre-R26RlacZ muis die de urineleider toont, die weinig of geen heeft lacZtot expressie brengende cellen, en het pad ervan door de blaasspier die uitgebreid wordt gelabeld door de Sm22-Cre transgen. (NS) Een doorsnede door het intramurale deel van de urineleider in een Sm22-Cre-R26RlacZ volwassen. (E) Een sectie van hetzelfde monster als in D, gekleurd op alfa-actine van gladde spieren om spier van de intramurale ureter te onthullen, niet gelabeld door de Sm22-Cre transgen. (F) Doorsnede door een vergelijkbaar niveau van een menselijk embryo die het pad van de intramurale ureter door de blaasspier van de trigone laat zien. Vergroting: × 100 in A-C × 200 in D-F.

De structuur van de trigone hangt waarschijnlijk af van de intercalatie van de ureterale en blaasspier. (EEN) Een sagittale doorsnede door een E17 Pax2 +/+ embryo dat het punt toont waarop de ureterale longitudinale vezels samenkomen met de blaasdetrusor (gele pijlen). (B) Een sagittale doorsnede door a Pax2 -/- nestgenoot van die getoond in A, die de structuur van het trigone-gebied toont in afwezigheid van de ureter. Let op de overvloedige blaas- en urethraspier en de tunnel door de blaas (rode pijl) die aanwezig is in zowel wildtype (A) als mutant (B). det, detrusor. Vergroting: × 100.

De structuur van de trigone hangt waarschijnlijk af van de intercalatie van de ureterale en blaasspier. (EEN) Een sagittale doorsnede door een E17 Pax2 +/+ embryo dat het punt toont waarop de ureterale longitudinale vezels samenkomen met de blaasdetrusor (gele pijlen). (B) Een sagittale doorsnede door a Pax2 -/- nestgenoot van die getoond in A, die de structuur van het trigone-gebied toont in afwezigheid van de ureter. Let op de overvloedige blaas- en urethraspier en de tunnel door de blaas (rode pijl) die aanwezig is in zowel wildtype (A) als mutant (B). det, detrusor. Vergroting: × 100.

De urineleiders komen de trigone binnen via een tunnel en de uretervezels intercaleren met de blaasspier

Een bewijs dat het idee ondersteunt dat ureterale spieren belangrijk zijn voor de vorming van de trigone, is de waarneming dat ureteragenese resulteert in een abnormaal gevormde ipsolaterale hemitrigon. Men denkt dat de ureterale spier in hoge mate bijdraagt ​​aan de trigone zelf en, volgens de literatuur, is de ureterale doorgang naar de trigone omhuld door een omhulsel dat wordt gevormd door de ureterale musculatuur (Waldeyer, 1892) (beoordeeld door Hutch, 1972). Analyse van spierdifferentiatie in sagittale coupes van wildtype E18-embryo's onthulde dat de ureter parallel aan bloedvaten door een tunnel in de blaaswand gaat. Ureterale spiervezels eindigen in de trigone en kruisen de ureterale en blaasspier uitsluitend aan de laterale randen. Deze bevindingen suggereren dat de trigonale structuur zou kunnen worden gevormd uit deze route van de ureter door de blaas en intercalatie van de ureterale en urogenitale sinus-afgeleide vezels (Fig. 6A). Om deze vraag verder te beantwoorden, analyseerden we de vorming van trigones in afwezigheid van de ureter in Pax2 mutanten, die schijnbaar normale urogenitale sinusdifferentiatie vertonen, maar geen urineleiders en nieren hebben als gevolg van agenesie van het caudale kanaal van Wolff. De trigone in de Pax2 getoonde mutant (Fig. 6B) bevat blaasspier die de blaashals volledig leek te omringen. Interessant is dat beide in Pax2 mutanten en bij wildtype nestgenoten was er een opening in de blaaswand, die waarschijnlijk overeenkomt met de uretertunnel. Bij wildtype muizen bevatte de tunnel de intramurale ureter en bloedvaten die door de spier en submucosa naar het urotheel gaan. In Pax2 mutanten, de tunnel was ook aanwezig, maar bevatte alleen bloedvaten vanwege de afwezigheid van de ureter. De aanwezigheid van de uretertunnel in afwezigheid van urineleiders geeft aan dat deze vrijwel zeker afkomstig is van de blaas/trigone. De waarneming dat intercalatie van ureterale en blaasspier alleen plaatsvindt aan de laterale zijden van de trigone is consistent met de vereiste voor de ureter om de verhoogde driehoekige structuur te behouden die normaal geassocieerd is met de trigone, wat verklaart waarom de afwezigheid van de ipsolaterale ureter resulteert in vervorming van de trigone.

Modellen van trigonenvorming. (EEN) Oud model van de vorming van trigones, waaruit blijkt dat de trigone continu is met de urineleiders (groen), grotendeels gevormd uit uretervezels die uitwaaieren over het oppervlak en de inter-ureterische rand en de spier van Bell genereren. Merk op dat de trigone is beschouwd onafhankelijk van de blaas te vormen. (B) Huidig ​​model van trigonevorming, met een kleine bijdrage van uretervezels (groen) en het grootste deel van de structuur afgeleid van blaasspier en de ruimte rond de ureter die als een tunnel functioneert.

Modellen van trigonenvorming. (EEN) Oud model van de vorming van trigones, waaruit blijkt dat de trigone continu is met de urineleiders (groen), grotendeels gevormd uit uretervezels die uitwaaieren over het oppervlak en de inter-ureterische rand en de spier van Bell genereren. Merk op dat de trigone is beschouwd onafhankelijk van de blaas te vormen. (B) Huidig ​​model van trigonevorming, met een kleine bijdrage van uretervezels (groen) en het grootste deel van de structuur afgeleid van blaasspier en de ruimte rond de ureter die als een tunnel functioneert.


Thomas-White, K. et al. Het kweken van vrouwelijke blaasbacteriën onthult een onderling verbonden urogenitale microbiota. nat. gemeenschappelijk. 9, 1557 (2018).

Hanson, L. et al. Probiotica voor de behandeling en preventie van urogenitale infecties bij vrouwen: een systematische review. J. Verloskunde Gezondheid van vrouwen 61, 339–355 (2016).

Urbaniak, C. et al. Microbiota van het borstweefsel. toepassing omgeving. microbiologisch. 80, 3007–3014 (2014).

Branton, W.G. et al. Microbiële populaties in de hersenen bij HIV/AIDS: α-proteobacteriën overheersen, onafhankelijk van de immuunstatus van de gastheer. PLoS ONE 8, e54673 (2013).

Goneau, L.W. et al. Selectieve inactivatie van doelwitten in plaats van globale metabole rusttoestand veroorzaakt antibioticatolerantie bij uropathogenen. Antimicrob-middelen Chemother. 58, 2089–2097 (2014).

Ceapa, C. et al. De variabele regio's van Lactobacillus rhamnosus genomen onthullen de dynamische evolutie van metabolische en gastheeraanpassingsrepertoires. Genoom Biol. Evol. 8, 1889–1905 (2016).

Macklaim, J. et al. Op het kruispunt van vaginale gezondheid en ziekte, de genoomsequentie van in Lactobacillus iners. Proc. Natl Acad. wetenschap 108 (Bijlage 1), 4688-4695 (2011).

Hagberg, L. et al. in Kolonisatie van de urinewegen met levende bacteriën van de normale fecale en urethrale flora bij patiënten met terugkerende symptomatische urineweginfecties. (eds Kass EH & Svanborg Eden, C.) 194-197 (University of Chicago Press, 1989).

Stapleton, A.E. et al. Gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie van een Lactobacillus crispatus-probioticum dat intravaginaal wordt toegediend ter preventie van terugkerende urineweginfecties. Clin Infect Dis. 52, 1212–1217 (2011).

Beerepoot, M.A. et al. Lactobacilli versus antibiotica om urineweginfecties te voorkomen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, non-inferioriteitsstudie bij postmenopauzale vrouwen. Arch Stagiair Med. 172, 704–712 (2012).


5. De omvang van de last van urine-incontinentie

5.1. Overzicht

Gegevens uit 2006-2013-2007 laten zien dat 1,3 miljoen mensen in Engeland hulp zochten voor incontinentieproblemen. In 2010� was dat aantal gestegen tot 2,3 miljoen. Urine-incontinentie neemt toe met de leeftijd van 14% bij personen van 65 jaar tot 45% bij personen van 85 jaar of ouder [64]. De zorg voor ouderen en gehandicapten in een vergrijzende bevolking vormt een grote uitdaging: het beheer van de blaas- (en darm)functie is van fundamenteel belang voor de zorgstandaard die zij ontvangen. Het is moeilijk of onmogelijk voor getroffenen om een ​​redelijke kwaliteit van leven te behouden en urine-incontinentie is een belangrijke reden voor patiënten om thuiszorg te zoeken [65].

In een onderzoek onder 430 nieuwe opnames in verpleeghuizen in de VS had 39% van de patiënten van 65 jaar of ouder last van urine-incontinentie overdag [66]. In deze setting wordt katheterisatie alleen aanbevolen als laatste redmiddel, vanwege de hoge incidentie van urineweginfecties. Oudere patiënten worden behandeld met incontinentieverbanden, maar immobiele patiënten die op natte kussens liggen, ontwikkelen doorligwonden. Door de minste van twee kwaden te kiezen, wordt het ontstaan ​​van een decubitus geaccepteerd als indicatie voor katheterisatie.

In Engeland, Wales en Noord-Ierland (en er is geen reden om aan te nemen dat de situatie in Schotland significant anders is), worden foley-verblijfskatheters gebruikt door 3% van de mensen in de gemeenschap en 13% van de bewoners van verzorgingshuizen [67].

5.2. Incidentie van bijwerkingen

Het is een zeer verontrustende statistiek dat zorggerelateerde urineweginfecties in 2002 naar schatting 13 088 sterfgevallen hebben veroorzaakt in ziekenhuizen in de VS [68]. Ervan uitgaande dat 80% hiervan het gevolg was van door katheters veroorzaakte infecties [16], komt dat neer op 10 470 sterfgevallen. De bevolking van de VS is 4,98 keer die van het VK, dus het overeenkomstige jaarlijkse aantal sterfgevallen in het VK is waarschijnlijk minstens 2100.

In een postenquête om de incidentie en morbiditeit van langdurige katheterisatie in een typische National Health Service-omgeving [69] te bepalen, waren er 506 verwijzingen van een cohort van 457 patiënten gedurende een periode van 6 maanden. Uit deze verwijzingen werden 54 patiënten geselecteerd voor gedetailleerd onderzoek: 48% had last van katheterblokkering, 37% meldde dat urine de katheter passeerde en 30% merkte hematurie op.

Katheter-geassocieerde urineweginfecties stellen niet alleen een zwaar beroep op de gezondheidszorg, maar hun behandeling roept ook grote bezorgdheid op over de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie en ze veroorzaken enorm leed en sociale problemen voor de patiënten, hun verzorgers en hun gemeenschappen.

5.3. Economische implicaties

Een rigoureuze analyse van de economische kosten van urineretentie, incontinentie en katheterisatie valt buiten het bestek van deze review. Het kan echter nuttig zijn om als volgt enig inzicht te geven in de betrokken ordes van grootte:

In 2008 werd de wereldmarkt voor allerlei soorten hulpmiddelen voor urine-continentie (voornamelijk katheters en pads) geschat op US$ 1,8 miljard per jaar, met een groei van 𢏇% per jaar hiervan, Foley-katheters waren goed voor ∼US$380 miljoen in 2007 [70]. De kosten van de betreffende hulpmiddelen zijn echter klein in verhouding tot die van de klinische en maatschappelijke gevolgen van incontinentie en retentie en het beheer ervan door langdurige katheterisatie. In de VS waren in 2002 urineweginfecties verantwoordelijk voor meer dan 7 miljoen doktersbezoeken, goed voor meer dan 1000.000 ziekenhuisopnames, voornamelijk voor pyelonefritis, en de directe en indirecte kosten in verband met buiten de gemeenschap opgelopen urineweginfecties overschreden naar schatting 1,6 dollar. miljard [71]. In 1997 werd 15% van alle door de gemeenschap voorgeschreven antibiotica in Duitsland verstrekt voor urineweginfecties, tegen een geschatte kostprijs van meer dan US $ 1 miljard [72]. In 1991 werd geschat dat een episode van nosocomiale bacteriurie US $ 500� toevoegde aan de directe kosten van ziekenhuisopname in de acute zorg [73].

Het gebruik van incontinentieverbanden zou sterk kunnen worden verminderd als er een bevredigend alternatief zou zijn voor de Foley-katheter. Naast het feit dat het gebruik van maandverband moeilijk of onmogelijk te verbergen is, waardoor de patiënten sociaal teruggetrokken worden, is er nog het probleem van de progressieve verslechtering van de conditie van hun huid. Tenzij de pads zo vaak worden vervangen dat de huid droog blijft, heeft deze de neiging om te verwekken, wat leidt tot decubitus en, bij herhaaldelijk doordrenken, wordt het probleem chronisch en onhandelbaar. De kosten van maandverband voor de NHS in Engeland stegen van €377 miljoen in 2006/2007 tot €3121 miljoen in 2010/2011, zodat het gebruik ervan aan banden is gaan leggen. Tot 2013 was de toewijzing gebaseerd op klinische behoefte. Nu is het vaak gebaseerd op financiële overwegingen en als gevolg daarvan kan de vergoeding per patiënt maar vier wegwerpcontinentieproducten in 24 h zijn [64]. Deze rantsoenering negeert op perverse wijze de downstreamkosten van de behandeling van de resulterende toename van de incidentie van decubitus, waarvan vele te wijten zijn aan het gebruik van pads en die in het VK al tussen ਱.4–ਲ.1 was miljard per jaar in 2004, goed voor 4% van de totale NHS-uitgaven [74].

Het is duidelijk dat het onmogelijk is om een ​​eenvoudige en nauwkeurige berekening te maken van de financiële kosten die aan kathetergerelateerde urineweginfecties kunnen worden toegeschreven. Volgens statistieken van ziekenhuisepisodes waren er in Engeland en Wales in 2012 (en particuliere ziekenhuizen die werken voor de NHS) in Engeland en Wales 281's afgeronde episoden van ernstige bijwerkingen gerelateerd aan urineweginfecties [75]. Het is redelijk om aan te nemen dat 80% van deze episodes (225.036) het gevolg waren van kathetergeïnduceerde infecties [16]. Gegevens voor 2001 laten zien dat geïnfecteerde patiënten gemiddeld 2,9 keer meer ziekenhuiskosten in het VK maakten dan niet-geïnfecteerde patiënten, op dat moment gelijk aan een extra € 33154 per patiënt [76]. Tussen 2001� is de Britse consumentenprijsindex met een factor 1,48 gestegen [77]. Toegegeven, dit is misschien geen erg goede index van de inflatie van de zorgkosten, maar er lijkt geen betere maatstaf beschikbaar te zijn. De extra kosten van de Britse National Health Service van elke katheter-geassocieerde urineweginfectie moeten dus in de orde van grootte van € 34600 zijn, dus volgens deze berekening moeten de totale jaarlijkse kosten van alle afleveringen minstens € 31,0 miljard bedragen.

Gegevens voor Schotland in 1999 [78] gaven naar schatting వ miljoen als extra jaarlijkse kosten voor de behandeling van kathetergerelateerde urineweginfecties. Schotland is goed voor 𢏈% van de Britse bevolking en de financiële inflatie van 1999 tot 2015 bedroeg �%. Deze berekening geeft aan dat de totale huidige kosten van kathetergerelateerde urineweginfecties in het VK ∼ਲ,5 miljard per jaar bedragen.

Er kan dus worden geconcludeerd dat de jaarlijkse totale extra kosten in het VK van katheter-geassocieerde urineweginfecties nu waarschijnlijk ergens tussen ਱.0–ਲ,5 miljard liggen.

Voor de VS werd onlangs geschat dat door de gezondheidszorg opgelopen infecties bijna 45 miljard dollar per jaar aan directe ziekenhuiskosten vertegenwoordigen [79]. Ervan uitgaande dat 80% te wijten was aan door katheters veroorzaakte infecties [16], moeten de totale jaarlijkse kosten 36 miljard dollar bedragen.

Vóór 1 oktober 2008 waren ziekenhuizen in de VS in staat aanvullende betalingen terug te vorderen ter compensatie van de extra kosten van de behandeling van kathetergerelateerde urineweginfecties. Toen werd de Medicare-regel gewijzigd en werd de vergoeding hiervoor stopgezet [80]. Of dit nu wel of niet gerechtvaardigd was, de grondgedachte was dat een katheter-geassocieerde urineweginfectie kon redelijkerwijs voorkomen worden door toepassing van evidence-based richtlijnen. Wat de andere effecten van deze regelwijziging ook zijn geweest, het is misschien verrassend dat het nog niet wordt gezien als een stimulans om een ​​betere katheter te ontwikkelen.

Natuurlijk zou de beschikbaarheid van een betere katheter de kathetergerelateerde urineweginfecties niet volledig elimineren, maar zelfs als slechts 50% van het potentieel ervan zou kunnen worden bereikt, zouden de jaarlijkse besparingen in de orde van ඬ miljoen in het VK en US $ 18 miljard in de VS. Bovendien zouden in het VK elk jaar waarschijnlijk meer dan 1000 doden en in de VS meer dan 5000 worden vermeden.


Urineweginfectie: hoe bacteriën zich nestelen

Bijna elke tweede vrouw krijgt ooit in haar leven een blaasontsteking. Ook mannen worden getroffen door cystitis, zij het minder vaak. In tachtig procent van de gevallen wordt het veroorzaakt door de darmbacterie E coli. Het reist langs de urethra naar de blaas waar het pijnlijke infecties veroorzaakt. In Natuurcommunicatie Onderzoekers van de Universiteit van Basel en de ETH Zürich leggen uit hoe deze bacterie zich via een eiwit met een uitgekiende vergrendelingstechniek aan het oppervlak van de urinewegen hecht, waardoor het niet door de urinestroom wordt weggespoeld.

Veel vrouwen hebben al ervaren hoe pijnlijk een blaasontsteking kan zijn: een brandende pijn bij het plassen en een constante drang om te plassen zijn de typische symptomen. De belangrijkste oorzaak van terugkerende urineweginfecties is een bacterie die wordt aangetroffen in de normale darmflora, Escherichia coli. De bacteriën komen de urinewegen binnen, hechten zich aan het oppervlak en veroorzaken ontstekingen.

De teams van Prof. Timm Maier van het Biozentrum en Prof. Beat Ernst van het Pharmazentrum van de Universiteit van Basel, samen met Prof. Rudolf Glockshuber van het Instituut voor Moleculaire Biologie en Biofysica van de ETH Zürich, hebben nu ontdekt hoe bacteriën zich hechten aan de urinewegen onder urine stromen via het eiwit FimH en gaan vervolgens omhoog in de urethra.

Darmbacterie hecht zich aan de celoppervlakken met het eiwit FimH

De ziekteverwekker heeft lange, haarachtige aanhangsels met het eiwit FimH aan de punt, die een klein haakje vormen. Dit eiwit, dat zich hecht aan suikerstructuren op het celoppervlak, heeft een bijzondere eigenschap: het bindt zich steviger aan het celoppervlak van de urinewegen naarmate er meer aan wordt getrokken. Omdat er tijdens het plassen sterke trekkrachten ontstaan, kan FimH de bacterie beschermen tegen uitspoelen.

"Door de combinatie van verschillende biofysische en biochemische methoden hebben we het bindingsgedrag van FimH gedetailleerder dan ooit kunnen ophelderen", zegt Glockshuber. In hun onderzoek hebben de wetenschappers aangetoond hoe mechanische krachten de bindingssterkte van FimH bepalen. "Het eiwit FimH bestaat uit twee delen, waarvan het tweede niet-suikerbindende deel regelt hoe strak het eerste deel zich aan het suikermolecuul bindt", legt Maier uit. "Wanneer de kracht van de urinestroom de twee eiwitdomeinen uit elkaar trekt, klikt de suikerbindingsplaats dicht. Wanneer de trekkracht echter afneemt, gaat de bindingszak weer open. Nu kunnen de bacteriën loskomen en stroomopwaarts zwemmen in de urethra."

Geneesmiddelen tegen FimH om urineweginfecties te bestrijden

Urineweginfecties zijn de tweede meest voorkomende reden om antibiotica voor te schrijven. Maar in tijden van toenemende antibioticaresistentie komt de focus steeds meer te liggen op het vinden van alternatieve vormen van behandeling. Voor de preventie en therapie van E coli Infecties zouden medicijnen die de initiële FimH-aanhechting van de bacteriën aan de urinewegen zouden kunnen voorkomen, een geschikt alternatief blijken te zijn, omdat dit het gebruik van antibiotica vaak overbodig zou maken.

Dit opent de mogelijkheid om het gebruik van antibiotica te verminderen en zo de verdere ontwikkeling van resistentie te voorkomen. Prof. Ernst, van het Pharmazentrum van de Universiteit van Basel, werkt al vele jaren intensief aan de ontwikkeling van FimH-antagonisten. De opheldering van het FimH-mechanisme ondersteunt deze inspanningen en zal in hoge mate bijdragen aan de identificatie van een geschikt medicijn.


De rol(len) van cytokines/chemokinen bij urineblaasontsteking en dysfunctie

Blaaspijnsyndroom (BPS)/interstitiële cystitis (IC) is een chronisch pijnsyndroom dat wordt gekenmerkt door pijn, druk of ongemak waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan de blaas en met ten minste één urinair symptoom. Onlangs werd geconcludeerd dat 3,3-7,9 miljoen vrouwen (>18 jaar oud) in de Verenigde Staten BPS/IC-symptomen vertonen. De impact van BPS/IC op de kwaliteit van leven is enorm en de economische last is groot. Hoewel de etiologie en pathogenese van BPS/IC onbekend zijn, zijn er talrijke theorieën voorgesteld, waaronder infectie, ontsteking, auto-immuunziekte, toxische urinewegagentia, urotheeldisfunctie en neurogene oorzaken. Veranderde viscerale sensaties van de urineblaas (dwz pijn bij lage of matige blaasvulling) die gepaard gaan met BPS/IC kunnen worden gemedieerd door vele factoren, waaronder veranderingen in de eigenschappen van perifere blaasafferente banen, zodat blaasafferente neuronen op een overdreven manier reageren op normaal onschadelijke prikkels (allodynie). De doelen van deze review zijn het beschrijven van chemokine/receptor (CXCL12/CXCR4 CCL2/CCR2) signalering en cytokine/receptor (transforming growth factor (TGF-β)/TGF-β type 1 receptor) signalering die waardevolle LUT-doelen kunnen zijn voor farmacologische therapie om de urineblaasfunctie te verbeteren en de somatische gevoeligheid geassocieerd met urineblaasontsteking te verminderen.

1. Lagere urinewegen (LUT)

1.1. Anatomie

De LUT (blaas en urethra) is een afdeling van het niersysteem die functioneert om nierbijproducten passief op te slaan totdat het nodig is om te ledigen. Om dit te bereiken, is de urineblaas een gespierd en vliezig orgaan waarvan de structuur zijn reservoirfunctie belichaamt. De uiterlijke kenmerken kunnen worden georganiseerd in een apex, fundus, lichaam en nek. De apex, of vertex, bevindt zich op het voorste oppervlak van de urineblaas en is geassocieerd met ligamentresten die aan de navel zijn bevestigd [1]. Het achterste oppervlak is de fundus en het meest inferieure aspect wordt de basis van de urineblaas genoemd [1]. Het lichaam vertegenwoordigt typisch het gebied tussen de apex en de fundus en de blaashals is het meest caudale aspect van het inferieure blaasoppervlak dat wordt geperforeerd door de interne urethrale opening [1].

De urineblaaswand bestaat uit drie lagen: tunica mucosa, tunica muscularis propria en tunica serosa/adventitia. De tunica mucosa bestaat uit een overgangsepitheel en een lamina propria. Overgangsepitheelcellen in de urineblaas worden het urotheel genoemd en zijn gerangschikt in basale, tussenliggende en apicale cellagen. Basale cellen zijn monolagen die direct aan het basaalmembraan zijn bevestigd [2]. Tussencellen hebben over het algemeen een grotere diameter dan basale cellen en variëren van één tot meerdere cellagen, afhankelijk van de soort [2]. De apicale of paraplucellen zijn zeshoekig van vorm en variëren van 25 tot 250 μm afhankelijk van de uitzetting van de urineblaas [2, 3].

Verschillende duidelijke kenmerken van het luminale oppervlak van paraplucellen zorgen voor anti-adherentie en een ondoordringbare barrière die kenmerkend is voor het slijmvlies van de urineblaas. Ten eerste reguleren tight junction-complexen bestaande uit occludine- en claudine-eiwitten het paracellulaire transport tussen aangrenzende paraplucellen [3]. Het apicale membraan wordt ook ingenomen door uroplakine, een kristallijn celoppervlakte-eiwit van plaque dat een asymmetrisch eenheidsmembraan vormt om de ondoordringbaarheid tijdens blaasexpansie te behouden [4]. Ten slotte dient een laag proteoglycanen op het slijmvliesoppervlak van paraplucellen als een anti-adherentiefactor en vormt het nog een andere fysieke barrière tussen urinaire bestanddelen en de lamina propria [5].

De extracellulaire matrix van de lamina propria bevindt zich diep tot aan het basale membraan van het urotheel en bevat een diverse reeks interstitiële cellen, zenuwuiteinden en vasculatuur [3, 6]. Er is gesuggereerd dat de lamina propria een belangrijke rol kan spelen bij het integreren van de epitheliale en gladde spierfunctie vanwege de innervaties en de nabijheid van het urotheel en de tunica muscularis propria [6]. De tunica muscularis propria bestaat uit drie gladde spierlagen, de detrusor genaamd. De interne en externe lagen zijn in de lengterichting gerangschikt, terwijl die in het midden cirkelvormig zijn [7, 8]. De gladde spiercellen in de muscularis propria behouden hun klassieke spoelvorm en worden samengebundeld door collageenrijk bindweefsel [7]. Buiten de muscularis propria omringt de tunica serosa de superieure en laterale oppervlakken van de urineblaaswand, terwijl de retroperitoneale aspecten een vasculair, los bindweefsel bevatten dat de tunica adventitia wordt genoemd [8].

Caudaal van het inferieure oppervlak van de urineblaas is de urethra. Net als de urineblaaswand, is de urethrawand samengesteld uit een tunica mucosa, tunica muscularis propria en tunica adventitia. Het tunica-slijmvlies bestaat uit overgangsepitheel proximaal van de urineblaas, gevolgd door niet-verhoornd, meerlagig plaveiselepitheel distaal [8, 9]. De tunica muscularis propria bestaat uit binnenste en buitenste gladde spieren die respectievelijk longitudinaal en circulair zijn gerangschikt [8]. In de mannelijke urethra komen de circulaire gladde spierbundels samen met de gladde spieren van de urineblaas bij de urethrovesicale overgang om de interne urethrale sluitspier te vormen [8, 9]. De gladde spierbundels langs de proximale vrouwelijke urethra lijken echter niet anatomisch te rangschikken in een sluitspier [9]. Skeletspier van de urethrawand vormt de externe urethrale sluitspier en strekt zich uit langs de membraneuze urethra bij mannen om vrijwillige druk te genereren tijdens het vullen van de blaas [10]. De skeletspiervezels in de vrouwelijke urethra komen samen om een ​​"externe" urethrale sfincter te vormen die bestaat uit een sfincter urethrae, compressor urethrae en sfincter urethrovaginalis om urine-continentie te verschaffen door urethrale en vaginale sluiting [11].

1.2. Neurale controle

De LUT wordt gereguleerd door supraspinale, spinale en perifere zenuwstelsel (PNS) input om "schakelachtige" patronen van opslag- en eliminatieactiviteit te behouden en is eerder in meer detail besproken [10]. In het kort, blaaswandmechanoreceptoren initiëren visceraal afferente (Aδ vezels) activiteit tijdens de opslagfase die synapsen op spinale interneuronen [10, 12]. Spinale reflexpaden vergemakkelijken vervolgens de opslag door de thoracolumbale sympathische uitstroom en somatomotorische ontlading direct te verbeteren of op te stijgen, bij sommige soorten, om metencefale integratiecentra te behouden [10, 12].

Spinale interneuronen activeren preganglionische sympathische vezels van de intermediolaterale celkolom van de onderste thoracale (T10) door de bovenste lumbale (L2) ruggenmerg die de thoracale en lumbale splanchnische zenuwen vormen [13, 14]. De preganglionische vezels synapsen vervolgens op de prevertebrale inferieure mesenteriale ganglia of paravertebrale ganglia en reizen langs respectievelijk de hypogastrische en bekkenzenuwen [10]. Adrenerge neurotransmissie op de gladde spier van de urineblaas β-adrenerge receptoren bevorderen de ontspanning en accommodatie van de blaaswand [13]. Het vullen van de blaas wordt ook vergemakkelijkt door de activering van:

-adrenerge receptoren op de interne urethrale sfincter resulterend in contractie van de urethrale uitlaat [13]. Spinale reflexroutes verbeteren niet alleen de sympathische uitstroom, maar ook de ontlading van de motoneuronen uit de kern van Onuf in de ventrolaterale hoorn van het sacrale (S2-S4) ruggenmerg [12]. Voortplanting van dit signaal langs de nervus pudendus naar de externe urethrale sfincter wekt contractie van de skeletspieren op door nicotine-acetylcholinereceptoren te activeren om vrijwillige controle over urinecontinentie te bieden [13].

Bij het bereiken van de spanningsdrempel worden blaasafferenten (Aδ vezels) omzeilen lokale spinale reflexen en stijgen op naar het mesencefale periaqueductale grijs (PAG). In tegenstelling tot de reflexen die ten grondslag liggen aan de opslagfase, is de eliminatiefase afhankelijk van supraspinale circuits, zoals blijkt uit mictiedisfunctie na een laesie van het onderste thoracale ruggenmerg [14, 15]. Na corticale verwerking stuurt de PAG prikkelende input naar een gebied in het dorsolaterale pontine tegmentum dat het pontine mictiecentrum (PMC) wordt genoemd [16]. De PMC stuurt vervolgens dalende corticale projecties die synapsen op preganglionische parasympathische neuronen en remmende interneuronen in het sacrale ruggenmerg [14, 16].

De preganglionische parasympathische vezels komen voort uit de intermediolaterale celkolom van het sacrale (S2-S4) ruggenmerg en vormen de splanchnische zenuwen van het bekken. Bij het passeren en verlaten van de hypogastrische en bekkenplexus, verbinden de vezels zich met de bekken- en pudenduszenuwen om synapsen te maken op terminale ganglia en de detrusor gladde spier en urethra te innerveren [12, 13]. Cholinerge en niet-adrenerge/noncholinerge neurotransmissie op de gladde spier van de urineblaas bevordert de contractie van de blaaswand door respectievelijk muscarine-acetylcholinereceptoren en purinerge receptoren te activeren [14]. De eliminatie van urine wordt ook vergemakkelijkt door de afgifte van stikstofmonoxide op de interne urethrale sfincter, wat resulteert in een relaxatie van de urethrale uitlaat [14]. De PMC verhoogt niet alleen de parasympathische uitstroom, maar verzwakt ook de preganglionische sympathische en -motoneuronontlading naar de LUT [16]. De dalende corticale projecties die eindigen op remmende interneuronen in het sacrale ruggenmerg voorkomen prikkelende input in de urethrale sluitspieren, wat resulteert in verwijding van de urethrale opening en een continue stroom van urine. Naarmate de uitzetting van de urineblaas afneemt tijdens de eliminatiefase, wordt de opstijgende excitatie naar het dorsolaterale metencephalon verminderd en wordt de opslagfase opnieuw ingeschakeld.

1.3. Symptomen en disfunctie

De terminologie die in de volgende sectie wordt gebruikt, komt overeen met het standaardisatierapport van LUT-symptomen en -functie door de International Continence Society en zal waar nodig naar hun definities verwijzen [17]. Net als bij andere klinische indicaties, zijn LUT-symptomen de kwalitatieve weergave van een vermeende aandoening door de patiënt. Deze symptomen verwijzen in het bijzonder naar een spectrum van LUT-functies die opslag-, eliminatie- en postmictiestoornissen omvatten.

Symptomen die verband houden met de bewaarfase omvatten, maar zijn niet beperkt tot, "verhoogde frequentie, urgentie en incontinentie" [17]. De klacht van verhoogde urinefrequentie komt veel voor bij zowel mannen als vrouwen met LUT-disfunctie en er is gesuggereerd dat het de kwaliteit van leven van een persoon beïnvloedt, zoals aangetoond door een sterke correlatie tussen frequentie en hinderlijke aanbevelingen [18]. Verhoogde urgentie is een klacht van de "plotseling dwingende wens om te plassen" die gepaard kan gaan met pijn, druk of ongemak geassocieerd met de LUT [17]. Tot slot omvat urine-incontinentie een klacht van "onvrijwillig urineverlies" en kan zich in verschillende vormen en ernst manifesteren [17]. Het is belangrijk op te merken dat incontinentie niet representatief is voor één bepaalde LUT-disfunctie, maar eerder kan ontstaan ​​door meerdere bronnen, waaronder stress, comorbide stoornissen en aangeboren afwijkingen [19].

Symptomen die verband houden met de eliminatiefase zijn onder meer "aarzeling, langzame of intermitterende stroom, overbelasting en terminale dribbel" [17]. Deze symptomen omvatten over het algemeen klachten over het beginnen en voortduren van mictie en veranderingen in hun urinestroom en lijken vaker voor te komen bij mannen dan bij vrouwen [17, 18]. Symptomen die verband houden met de postmictiefase treden op na het plassen en omvatten "onvolledige lediging en postmictiedruppeltjes" [17]. Hoewel even vervelend, kan druppelen na de mictie vaker voorkomen bij mannen, terwijl bij vrouwen onvolledige lediging vaker voorkomt [18]. Zoals hierboven kort vermeld, zijn LUT-symptomen niet beperkt tot urodynamische stoornissen, maar kunnen ze ook onaangename gevoelens van pijn of ongemak omvatten tijdens opslag of eliminatie. Deze sensaties worden over het algemeen gezien als afkomstig van de urogenitale organen en kunnen de symptomen van opslag en eliminatie verergeren [20].

2. Blaaspijnsyndroom (BPS)/Interstitiële Cystitis (IC)

2.1. Achtergrond

Tekenen en symptomen van LUT die lijken op wat momenteel BPS/IC wordt genoemd, zijn door de geschiedenis heen gedocumenteerd en het perspectief ervan is eerder in detail besproken [21]. In het kort, drs. Philip Syng Physick en Joseph Parish herkenden voor het eerst een inflammatoire aandoening genaamd tic douloureux van de blaas, waarvan de symptomen chronische frequentie van urineren, urgentie en bekkenpijn omvatten [22]. Skene [23] breidde de cystoscopische kenmerken van dit concept uit aan het einde van de 19e eeuw en introduceerde de term IC die ulceratie van het slijmvlies en ontsteking in de blaaswand omvatte. Focale, ulceratieve bloedingen in de urineblaaswand bleven een kenmerk van IC, deels vanwege het werk van Hunner [24] in het begin van de 20e eeuw [21]. Veel patiënten kregen echter een verkeerde diagnose, aangezien de huidige schattingen suggereren dat slechts 5-7% van degenen met BPS/IC blaasulcera hebben [21, 25].

Bij gebrek aan een formele classificatie voor IC, probeerde het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) in 1987 zijn onderzoeksdefinitie te standaardiseren door diagnostische criteria vast te stellen [26]. De criteria omvatten de aanwezigheid van "glomerulaties bij cystoscopisch onderzoek of een klassieke Hunner-zweer, pijn geassocieerd met de blaas, urinaire urgentie" en achttien uitsluitingscondities [21, 26]. Na verschillende iteraties en internationaal overleg werd de term IC uitgebreid met BPS [27, 28]. De selectie van patiënten voor BPS is gebaseerd op "chronische bekkenpijn, druk of ongemak waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met de urineblaas, vergezeld van ten minste één ander urinair symptoom zoals aanhoudende drang om te plassen of frequentie", terwijl IC "gereserveerd is voor cystoscopische en histologische kenmerken” [17, 28]. Op dit moment zijn de termen BPS en BPS/IC analoog en worden ze door het American Urological Association Interstitial Cystitis Guidelines Panel gedefinieerd als ten minste zes weken LUT-symptomen en onaangename gewaarwordingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met de urineblaas en zonder andere klinisch identificeerbare bronnen [27].

2.2. Epidemiologie

De epidemiologie van BPS/IC is beperkt door het ontbreken van gestandaardiseerde definities, markers en onderzoeken [21, 25, 29, 30]. Rekening houdend met deze variabiliteit wordt geschat dat er een 5 : 1 vrouw-tot-manverhouding is onder BPS/IC-patiënten [21, 25]. Naar schatting lijden 300 per 100.000 vrouwen wereldwijd aan BPS/IC [21]. Alleen al in de Verenigde Staten voldoen naar schatting 3,3 tot 7,9 miljoen vrouwen aan de criteria voor BPS/IC [30]. Zoals verwacht legt BPS/IC een enorme financiële last op het individu en de economie als geheel. Gezondheidszorgkosten voor een persoon met BPS/IC variëren van 4 tot 7 duizend dollar per jaar, terwijl de economische last de 500 miljoen dollar per jaar benadert aan verloren productiviteit en therapieën [21, 31].

2.3. Pathofysiologie

Hoewel de primaire belediging die ten grondslag ligt aan BPS/IC niet bekend is, is er gesuggereerd dat de pathofysiologie een "vicieuze cirkel" is met uro-epitheliale disfunctie, ontsteking, hyperexcitatie van de afferente zenuw en viscerale hyperalgesie en allodynie (Figuur 1) [32]. Deze sectie zal de genoemde mechanismen onderzoeken die zijn voorgesteld om de chroniciteit van LUT-symptomen waargenomen bij BPS/IC te bevorderen [32].


Potentiële etiologische cascade en pathogenese die ten grondslag liggen aan het pijnlijke blaassyndroom (BPS)/interstitiële cystitis (IC). Het is waarschijnlijk dat BPS/IC een multifactoriële etiologie heeft die voornamelijk via een of meer routes kan werken, wat resulteert in het typische symptoomcomplex. Er is een gebrek aan consensus over de etiologie of pathogenese van BPS/IC, maar een aantal voorstellen omvatten een "lekkend epitheel", afgifte van neuroactieve verbindingen op het niveau van de urineblaas met activering van mestcellen, "ontwaken" van C-vezel blaasafferenten en opregulatie van ontstekingsmediatoren, waaronder cytokinen en chemotactische cytokinen (chemokinen). Ontstekingsmediatoren kunnen de neurale circuits van het CZS en PNS beïnvloeden, waaronder centrale "wind-up" en nociceptor-sensibilisatie, wat resulteert in chronische blaaspijn en mictiestoornissen. BPS/IC wordt in verband gebracht met ziekten die andere ingewanden en bekkenbodems aantasten. Zie tekst voor meer details. Figuur aangepast van [32].

Het urotheel is een gespecialiseerd, gelaagd epitheel dat, indien intact, een niet-adherente, passieve barrière vormt door middel van tight junction-eiwitten, plaque-eiwitten en oppervlakte-proteoglycanen [2]. Elke verstoring van de componenten van deze permeabiliteitsbarrière kan leiden tot verhoogde infiltratie in de blaaswand en blootstelling van het interstitium aan urinaire bestanddelen [33–36]. De diffusie van urinebestanddelen zoals kalium in het interstitium van de blaas kan spier- en zenuwcellen depolariseren, weefsels doen ontsteken, mestcellen degranuleren en leiden tot de ontwikkeling van LUT-symptomen (Figuur 1) [35]. Uroepitheliale disfunctie specifiek voor BPS/IC blijft echter controversieel. Chelsky et al. [37] toonde aan dat de permeabiliteit in IC vergelijkbaar was met de variatie die wordt gezien in symptoomvrije controles, terwijl Parsons et al. [36] toonde abnormale permeabiliteit en kaliumabsorptie aan bij mensen met IC [21]. De overvloed aan onderzoeken voor of tegen uro-epitheliale disfunctie bij BPS/IC suggereert dat het misschien geen primaire belediging is, maar eerder kan voorkomen bij een subgroep van patiënten om LUT-symptomen te verergeren [21].

Naast de uroepitheliale verstoring blijft viscerale ontsteking ook een centraal pathologisch proces in BPS/IC en er is gesuggereerd dat het ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van LUT-symptomen (Figuur 1). Ontsteking in de ingewanden van de urineblaas wordt gekenmerkt door verhoogde vasculatuur, slijmvliesirritatie die kan leiden tot barrièredisfunctie en infiltratie van ontstekingsmediatoren [38, 39]. Vooral de proliferatie en activering van mestcellen hebben veel aandacht gekregen in de immuunrespons van de urineblaas [32]. Mestcellen scheiden vasoactieve chemicaliën af om aangeboren en auto-immuniteit te bevorderen en hun verhoogde activiteit is op grote schaal aangetoond in BPS/IC [40-43]. De daaropvolgende blootstelling in het interstitium van de blaas aan vasoactieve chemicaliën, ontstekingsmediatoren en neuropeptiden van viscerale ontsteking kan leiden tot afferente zenuwhyperprikkelbaarheid en neurogene ontsteking (Figuur 1) [44–46].

Het verlies van remming op perifere afferenten (Aδ en C-vezels) verhoogt de input in het ruggenmerg en kan uiteindelijk centrale sensitisatie bevorderen [32]. Een ongereguleerde staat van centrale en perifere reactiviteit veroorzaakt "wind-up", wat klinisch wordt waargenomen als hyperalgesie en allodynie (Figuur 1). Bij BPS/IC worden hyperalgesie en allodynie gekenmerkt door een verhoogde staat van urineblaasgevoel dat pijn, druk of ongemak kan veroorzaken en kan resulteren in een verhoogde frequentie en urgentie van urineren [38]. De "vicieuze cirkel" gaat verder terwijl degranulatie van mestcellen en infiltratie van mediatoren van uro-epitheliale disfunctie en/of viscerale ontsteking de perifere en centrale sensibilisatie in stand houden om viscerale hyperalgesie/allodynie en chronische LUT-symptomen vast te stellen (Figuur 1) [32].

2.4. Diermodellen

Er zijn talloze diermodellen geïmplementeerd om het begin en de chroniciteit van LUT-disfuncties zoals BPS/IC te bepalen. Hoewel één model momenteel geen verklaring kan bieden voor de constellatie van symptomen bij BPS/IC, helpen ze elk bij het identificeren van verschillende mechanismen die ten grondslag liggen aan een deel van de pathofysiologie ervan. Deze sectie zal een natuurlijk voorkomend cystitis-model bij katten onderzoeken en de beoordeling ervan richten op experimentele modellen van chemisch geïnduceerde cystitis. Het is belangrijk op te merken dat modellen van BPS/IC niet beperkt zijn tot wat in deze sectie zal worden besproken en dat uitgebreide overzichten eerder zijn gepubliceerd [47-49].

De natuurlijke ontwikkeling van spontane LUT-symptomen is al tientallen jaren gedocumenteerd bij katten en wordt feliene interstitiële cystitis (FIC) genoemd [47, 50]. Hoewel de primaire belediging voor FIC niet bekend is, vertoont de pathofysiologie duidelijke overeenkomsten met BPS/IC, waaronder uro-pitheliale disfunctie en viscerale ontsteking. Van katten met FIC is aangetoond dat ze een verstoring van de epitheliale cytoarchitectuur hebben die de diffusie en infiltratie van urinaire bestanddelen verhoogde [51, 52]. Uroepitheliale disfunctie bij FIC leidde verder tot een perifere opregulatie van neuropeptiden en inflammatoire mediatoren die de grootte van de afferente soma van de blaas veranderden en de input naar het centrale zenuwstelsel (CZS) [53].Zoals eerder besproken, kunnen de veranderingen in centrale en perifere reactiviteit na uro-epitheliale disfunctie en/of viscerale ontsteking de ontwikkeling van LUT-symptomen bevorderen die worden waargenomen bij FIC en, bij uitbreiding, BPS/IC [32, 38, 53].

Ondanks deze pathofysiologische overeenkomsten is FIC als model voor BPS/IC beperkt vanwege zijn spontaniteit en epidemiologie. Onderzoekers zijn praktisch en financieel beperkt tot structurele en functionele veranderingen na de spontane inductie ervan en definiëren dus onvoldoende beledigingen voorafgaand aan de ontwikkeling van FIC [49]. Bovendien komt FIC, in tegenstelling tot BPS/IC, voor ongeacht het biologische geslacht [49]. Hoewel dit te wijten kan zijn aan een verkeerde diagnose van BPS/IC bij mannen, kunnen hormonale verschillen die LUT-symptomen bij mensen kunnen beïnvloeden, niet buiten beschouwing worden gelaten [54, 55].

LUT-symptomen zijn ook veroorzaakt door een reeks chemische irriterende stoffen, waaronder, maar niet beperkt tot, zoutzuur, azijnzuur, protaminesulfaat (PS) en cyclofosfamide (CYP). De ontsteking veroorzaakt door intravesicale instillatie van irriterende stoffen zoals zoutzuur en azijnzuur helpt de anatomische, organisatorische en functionele veranderingen te onthullen die kunnen worden toegeschreven aan de viscerale immuunrespons [47]. Specifiek zijn de functionele en histologische kenmerken na zuurinstillatie vergelijkbaar met een BPS/IC-subset en omvatten urotheliale hyperplasie, blaasulceratie, slijmvliesoedeem, infiltratie van ontstekingscellen en de ontwikkeling van LUT-symptomen [56, 57]. Hoewel zuurinstillatie een meer gecontroleerde omgeving mogelijk maakt dan FIC, moeten de onderzoeken voorzichtig worden geïnterpreteerd, aangezien de mate van ontsteking als gevolg van exogene irriterende stoffen mogelijk niet representatief is voor de natuurlijk voorkomende BPS/IC [47].

In tegenstelling tot zure instillatie, mist PS een doordringend inflammatoir element, maar verstoort het eerder de uro-epitheliale barrièrefunctie door zich te richten op proteoglycanen op het blaasoppervlak [58]. Net als bij de uroepitheliale disfunctie die wordt waargenomen bij FIC, is PS-instillatie voldoende om LUT-symptomen te induceren [59]. Meer recentelijk is PS gebruikt in combinatie met door bacteriën geïnduceerde cystitis. Instillatie van zowel PS als E coli lipopolysaccharide om respectievelijk het urotheel te beschadigen en een viscerale inflammatoire cascade te induceren, kan de interactie(s) van meerdere processen die ten grondslag liggen aan LUT-symptomen bij BPS/IC helpen verduidelijken [47, 60].

CYP is een antineoplastische prodrug die enzymatische activering vereist om fosforamidemosterd en het bijproduct acroleïne vrij te maken [61, 62]. Een bekende bijwerking na systemische toediening van CYP is hemorragische cystitis [62]. Hemorragische cystitis wordt verondersteld voort te komen uit het contact van de slijmvlieswanden van de blaas met acroleïne, waarvan is aangetoond dat het de vasculaire permeabiliteit verhoogt en resulteert in blaasulceratie en hypertrofie [63]. Naast hemorragische cystitis veroorzaakt systemische CYP-behandeling functionele en histologische veranderingen die vergelijkbaar zijn met BPS/IC, waaronder slijmvliesoedeem, uroepitheliale disfunctie, infiltratie van ontstekingscellen, hyperexcitatie van afferente zenuwen en de ontwikkeling van LUT-symptomen [45, 64-67]. CYP-toediening veroorzaakt ook gedragsveranderingen die consistent zijn met de ontwikkeling van viscerosomatische pijn, waaronder een verminderde ademhalingssnelheid, het sluiten van de ogen en afgeronde rughoudingen [66]. Hoewel de ontstekingsreactie van de urineblaas na systemische CYP-toediening groter is dan wat wordt waargenomen bij BPS/IC, is dit experimentele model van cystitis aantrekkelijk vanwege de toedieningsweg (intraperitoneaal) en de chroniciteit en reproduceerbaarheid van histopathologische en functionele veranderingen [47] .

3. Ontstekingsmediators bij urineblaasontsteking

We hebben de hypothese geopperd dat pijn geassocieerd met BPS/IC een verandering van viscerale sensatie/sensorische fysiologie van de blaas met zich meebrengt. Veranderde viscerale sensaties van de urineblaas (dwz pijn bij lage of matige blaasvulling) die gepaard gaan met BPS/IC [68-72] kunnen worden gemedieerd door vele factoren, waaronder veranderingen in de eigenschappen van perifere blaasafferente banen, zodat blaasafferente neuronen reageren op overdreven wijze tot normaal onschadelijke prikkels (allodynie). Deze veranderingen kunnen gedeeltelijk worden gemedieerd door inflammatoire veranderingen in de urineblaas (Figuur 1). Onder de mogelijke mediatoren van ontsteking zijn neurotrofinen (bijv. zenuwgroeifactor, NGF) betrokken bij de perifere sensibilisatie van nociceptoren [73-75]. Pro-inflammatoire cytokinen veroorzaken ook sensibilisatie van polymodale C-vezels [74] en vergemakkelijken de A-bèta-invoer naar het ruggenmerg [76, 77]. Verschillende onderzoeken van ons laboratorium hebben een verhoogde expressie van cytokinen en chemokinen (chemotactische cytokinen) en de gunstige effecten van receptorblokkade in de urineblaas aangetoond na CYP-geïnduceerde blaasontsteking [64]. In de volgende paragrafen zullen we een samenvatting geven van recente studies uit ons laboratorium die de rol(len) van twee chemokine/receptorparen (CXCL12/CXCR4 CCL2/CCR2) en het cytokine/receptorpaar (transforming growth factor (TGF-β)/TGF-β type 1-receptor) bij urineblaasontsteking en somatische gevoeligheid in een CYP-ratmodel van urineblaasontsteking.

Met behulp van het CYP-geïnduceerde blaasontstekingsmodel wilden we de rol van ontstekingschemicaliën in de ontwikkeling en/of instandhouding van neuronale sensibilisatie en chronische pijn geassocieerd met BPS/IC verder karakteriseren. Ontstekingschemicaliën worden afgegeven op plaatsen van verwonding en ontsteking door residente en infiltrerende immuuncellen en endotheel- en parenchymale cellen. Pro-inflammatoire moleculen werken om het gewonde / ontstoken gebied te genezen en ook om nociceptieve neuronen te sensibiliseren, waardoor de pijnrespons wordt verhoogd om verdere belediging te voorkomen [78]. Hoewel initiële immuunactivering en sensibilisatie van sensorische neuronen beschermend is, worden langdurige ontstekingsprocessen en sensorische sensibilisatie die optreden na weefselgenezing geassocieerd met chronische pijnsyndromen, waaronder BPS/IC. Verschillende cytokinen en chemokinen zijn gedetecteerd in de urine en urineblaas in modellen van cystitis en patiënten met BPS/IC en kunnen daarom nieuwe therapeutische doelen of biomarkers voor het syndroom zijn.

4. Chemokines

4.1. Achtergrond

Chemokines zijn een grote familie van structureel en functioneel verwante eiwitten die belangrijke mediatoren zijn van immuunresponsen, ontstekingsprocessen en nociceptie. Bij de immuunrespons vergemakkelijken chemokinen weefselherstel door de extravasatie van leukocyten uit bloedplasma naar de plaats van verwonding te veroorzaken. Chemokinereceptoren die aanwezig zijn op leukocyten, voelen toenemende chemotactische concentratiegradiënten aan en vergemakkelijken de cellulaire motiliteit naar hen toe [79].

Chemokines zijn kleine, uitgescheiden eiwitten van ongeveer 100 aminozuren lang die 4 subfamilies omvatten: CC, CXC, CX3C en C (overzicht zie [80]). Elke onderfamilie is genoemd naar het eerste cysteïneresidumotief van zijn aminoterminus. Families van chemokinen bevestigen hun acties door te signaleren via verwante G-gekoppelde eiwitreceptoren. Binnen elke subfamilie sluiten receptor- en ligandparen elkaar niet uit, met andere woorden, meerdere liganden kunnen aan dezelfde receptor binden en vice versa (voor een overzicht zie [80]). De complexiteit van chemokine-receptorbinding biedt uitdagingen bij het onderzoeken van de functionele rol van chemokine-signalering. Ondanks moeilijkheden zou het bepalen van de rol van chemokinen en hun receptoren in zowel controle- als pathologische toestanden inzicht kunnen verschaffen in mogelijke therapeutische interventies bij een verscheidenheid aan chronische pijnaandoeningen, waaronder BPS/IC.

4.2. Chemokines en perifere sensibilisatie

Ontstekingsmediatoren zoals pro-inflammatoire cytokinen (bijv. tumornecrose- (TNF-), interleukine- (IL-)6, IL-1β), COX-2, NGF, protonen, prostaglandinen en bradykinine zijn betrokken bij de directe sensibilisatie van nociceptieve afferenten [81]. Traditioneel werd gedacht dat chemokinen geen directe effecten op primaire sensorische neuronen zouden hebben. In plaats daarvan werd gedacht dat chemokine / receptor-interactie op het plasmamembraan van leukocyten de afgifte van leukocyten van nociceptieve mediatoren stimuleert via GCPR-signaleringsmechanismen [78]. Elektrofysiologische, expressieve en functionele pijnstudies hebben echter de mogelijkheid van directe chemokine-gemedieerde neuronale overgevoeligheid en pijn aangetoond. Bijvoorbeeld, in vitro, kan exogene chemokinetoepassing fysiologisch sensorische neuronen veranderen door membraanpotentialen [82] te veranderen, drempels voor het genereren van actiepotentiaal [82] te verlagen, prikkelbaarheid te vergroten en ontladingen op te roepen [82, 83]. Verschillende chemokinen, waaronder CXCL12, kunnen calciumionstromen in gekweekte DRG-cellen moduleren, wat mogelijk hyperexcitabiliteit mogelijk maakt [84-87]. In een neuronaal letselmodel wekt chronische compressie van de DRG een depolariserende reactie op chemokinen op die niet werd gedetecteerd in controle (niet-gecomprimeerde) DRG [83]. Door chemokine gemedieerde sensibilisatie kan betrekking hebben op leden van de familie van tijdelijke receptoren, waaronder TRPV1. Verschillende chemokinen en receptoren colocaliseren met neuronale TRPV1 evenals neuropeptiden die op een TRPV1-afhankelijke manier worden vrijgegeven [87-90].

Na zenuwbeschadiging of -ontsteking neemt de expressie van chemokinen en geassocieerde receptoren significant toe in macrofagen, infiltrerende T-cellen, sensorische neuronen en glia [79, 84, 85, 89, 91-93]. Bovendien is aangetoond dat verhoogde neuronale activiteit, zoals zou optreden tijdens verwonding of ontsteking, chemokinetranscriptie induceert in gekweekte DRG-neuronen [94]. Cytokinen zoals IL-1 kunnen de chemokine-expressie in neuronen en astrocyten verhogen [95-97]. Chemokine-expressie in, en daaropvolgende secretie van de verschillende celtypen (bijv. leukocyten, endotheelcellen, neuronen of parenchymale cellen) zou chemokinen, door diffusie, in staat stellen om te interageren met functionele chemokinereceptoren op DRG-neuronen, waardoor hyperexcitabiliteitsveranderingen zoals die beschreven worden vergemakkelijkt. bovenstaand.

4.3. Chemokines en centrale sensibilisatie

Verhoogde primaire afferente signalering kan organisatorische en neurochemische veranderingen in de synapsen van het ruggenmerg veroorzaken die ten grondslag liggen aan het fenomeen centrale sensitisatie, wat kan bijdragen aan chronische pijnsynapsen. Tijdens centrale sensitisatie verlaagt een intens verhoogde perifere input de drempels die nodig zijn om actiepotentialen in dorsale hoornneuronen op te wekken. Een toename van nociceptieve neurotransmitter (bijv. SP en CGRP) afgifte in de dorsale hoorn zou de activiteit van spinale neuronen kunnen verhogen die zowel lokale reflexen bemiddelen als opstijgen naar hogere hersencentra, waardoor de perceptie van pijn wordt vergemakkelijkt [78, 87, 98].

Chemokine / receptorsignalering kan bijdragen aan centrale sensitisatie via activering van ofwel de perifere of centrale afferente ledematen van pijnpaden [78, 98]. Chemokine-activering van perifere DRG-neuronen werd beschreven in de vorige sectie. Bovendien kan toepassing van chemokine SP- en CGRP-afgifte van DRG-neuronen oproepen die indirect door chemokine gemedieerde centrale effecten kunnen veroorzaken [87, 99]. Er zijn aanwijzingen dat chemokinen ook directe centrale effecten kunnen hebben. Jung et al. [89] detecteerde grote blaasjes met een dichte kern die zowel CCL2 als CGRP bevatten in DRG-neuronen die TRPV1 tot expressie brengen. Dansereau et al. [88] toonde door calcium opgewekte afgifte van CCL2 aan na incubatie van DRG-neuronen met kalium of capsaïcine. CCL2 kan anterograde van de soma van perifere sensorische neuronen komen en is verhoogd in het supernatant na intense stimulatie van mechanisch beschadigde DRG-neuronen [100]. Bovendien verhoogt CCL2-toepassing de frequentie van spontane EPSC's in oppervlakkige dorsale hoornneuronen [101]. Chemokines die vrijkomen uit primaire afferente centrale terminals kunnen ofwel directe activering van oppervlakkige dorsale hoornneuronen uitoefenen via functionele chemokinereceptorexpressie of indirecte sensibilisatie via activering van microglia en astrocyten die vervolgens nociceptieve mediatoren afgeven.

Chemokinereceptoren, waaronder CCR2 en chemokinen worden gedetecteerd in dorsale hoornneuronen en geactiveerde astrocyten en microglia in talrijke modellen van neuropathische pijn, waaronder perifere of centrale zenuwbeschadiging of weefselontsteking [102-107]. Chemokine-kruissignalering tussen sensorische afferenten van de blaas en microglia of astrocyten zou de symptomen van BPS/IC kunnen moduleren, vooral gezien het feit dat perifere verwonding of ontsteking (bijv. Blaas) centrale gliale activatie kan induceren.

4.4. Chemokines en nociceptie

Studies naar nociceptief gedrag illustreren een sterke relatie tussen chemokines en pijn. Exogene toediening van chemokines induceert thermische hyperalgesie en mechanische allodynie [85, 87, 93] terwijl bepaalde chemokine knock-out muizen geen somatische gevoeligheid ontwikkelen [108, 109]. Oh en collega's [87] publiceerden een vroeg voorbeeld van nociceptieve chemokinefunctie toen ze aantoonden dat intraplantaire toediening van verschillende chemokines zoals CXCL12, CCL5 en CCL22 mechanische overgevoeligheid induceren die minstens 3 uur aanhoudt. Sindsdien hebben talrijke onderzoeken gerapporteerd dat exogene perifere (bijv. intradermale) of centrale (bijv. intrathecale) chemokine-toediening mechanische overgevoeligheid en/of thermische hyperalgesie induceert [88, 90, 92, 99, 110, 111]. Intrathecale toediening van CCL2 kan binnen 30 minuten mechanische overgevoeligheid veroorzaken en hyperalgetische effecten kunnen tot 4 dagen na toediening worden gedetecteerd [88]. Daarentegen verdwijnt CCL2-geïnduceerde thermische overgevoeligheid 24 uur na toediening [88]. Interessant is dat transgene muizen zonder de CCR2-receptor (principereceptor voor CCL2) resistent zijn tegen de ontwikkeling van mechanische overgevoeligheid na mechanische zenuwbeschadiging. in mechanische gevoeligheid vergeleken met controledieren en vertonen geen veranderingen in thermische nociceptie [108]. Deze gegevens suggereren specificiteit voor de chemokinefunctie met betrekking tot het type letsel en pijnmodaliteit.

Studies die gebruik maken van antagonisten tegen chemokinesignalering leveren bewijs voor een therapeutische rol met betrekking tot neuropathische pijn. In twee verschillende modellen van HIV-1-geassocieerde neuropathie, Bhangoo et al. [85, 91] tonen aan dat door antiretrovirale geneesmiddel- of virale manteleiwit-, gp120-, geïnduceerde mechanische overgevoeligheid wordt verzwakt door acute, systemische behandeling met CCR2- of CXCR4-antagonisten. Andere pijnopwekkende modellen zoals focale demyelinisatie, CFA-geïnduceerde ontsteking en heupzenuwvernauwing hebben de therapeutische effecten van chemokinereceptorantagonisten aangetoond [84, 111, 112].

4.5. Chemokines en cystitis

Klinische studies die patiënten met verschillende bekkenontstekings-/pijnsyndromen en knaagdiermodellen van viscerale ontsteking beoordelen, wijzen op een rol voor chemokinen bij het initiëren of in stand houden van viscerale ontsteking. Door CYP geïnduceerde ontsteking verhoogt de expressie van CXCL12/CXCR4, CX3CL1/CX3CR1, CCL2/CCR2 en CXCL1 in de urineblaas en CCL2 en CXCL1 in urine [113-117]. Blokkade van CXCL10-signalering vermindert de ernst van CYP-geïnduceerde blaasontsteking door hyperplasie, epitheliale erosies en infiltratie van T-cellen, mestcellen en killer-T-cellen in het blaasurothelium van ratten te verminderen [118]. Bovendien zijn verhoogde niveaus van chemokines gedetecteerd in het zaadplasma en perifere immuuncellen van patiënten met bekkenontstekings-/pijnsyndromen zoals colitis ulcerosa, chronische prostatitis, chronisch bekkenpijnsyndroom en BPS/IC [118-120]. Blazen van patiënten met ulceratieve BPS/IC hebben verhoogde mRNA-expressie van CXCL9, CXCL10 en CXCL11 in het interstitium en CXCR3 in het urotheelmembraan [121]. Zowel Tyagi et al. [122] en Corcoran et al. [123] ontdekte verhoogde chemokines, met name CXCL1, CXCL10, CXCL12- en CCL7, in de urine van patiënten met ulceratieve BPS/IC. Interessant is dat de CCL7-niveaus daalden na hydrostatische uitzetting en waren gecorreleerd met symptoomverlichting [123]. Tyagi et al. [122] suggereren dat de aanwezigheid van urinaire chemokinen afkomstig is van blaasweefsel omdat urinaire CXCL10-niveaus aanwezig zijn op niveaus die veel hoger zijn dan die gedetecteerd in serum.

Gezien de uitgebreide gegevens die een zintuiglijke en signalerende rol voor het urotheel impliceren, is het mogelijk dat van urotheel afgeleide chemokinen, vooral die gedetecteerd in de urine van BPS/IC-patiënten, bijdragen aan symptomen van blaasdisfunctie. Onlangs is de functionele bijdrage van het urotheel voorbij het zicht van een passieve barrière gevorderd en er wordt nu gesuggereerd dat het "neuronachtige" eigenschappen heeft zoals plasticiteit en sensorische transductiemogelijkheden, vooral in de context van blaasontsteking [124, 125]. Functionele receptorexpressie, in combinatie met secretiemogelijkheden, stelt het urotheel in staat te reageren op stimuli en wederzijds te communiceren met detrusor gladde spiercellen, suburotheliale zenuwplexus of interstitiële cellen [126-130]. Het is mogelijk dat chemokinesignalering via receptorexpressie in urotheelcellen dientengevolge stroomafwaartse doelen kan activeren die ofwel de transcriptie ofwel de expressie en afgifte van andere ontstekingsmediatoren of exciterende aminozuren bevorderen. Van urotheel afgeleide mediatoren zoals adenosinetrifosfaat of stikstofmonoxide kunnen dan de plexus van de suburotheliale zenuw beïnvloeden om de mictiereflexfunctie te beïnvloeden [129].

5. CXCL12 en CXCR4

Ons laboratorium onderzocht de expressie en het therapeutische effect met receptorblokkade van de chemokine CXCL12, en een van zijn twee receptoren, CXCR4, in een knaagdiermodel van cystitis. Dit chemokine/receptorpaar was interessant vanwege zijn aangetoonde rol bij viscerale ontsteking en pathologie in andere buik- en bekkenorganen. Mikami et al. [119] laten zien dat de perifere T-celexpressie van CXCR4 was verhoogd bij patiënten met colitis ulcerosa en dat expressieniveaus correleerden met ziekteactiviteit. Bovendien leidt chemisch geïnduceerde colitis bij muizen tot een toename van CXCR4-positieve leukocyten en CXCL12-expressie in colonweefsel [119]. Toediening van een CXCR4-antagonist verminderde deze ontstekingseffecten. Om de rol van CXCL12/CXCR4-signalering bij normale mictie en door ontsteking geïnduceerde hyperreflexie van de blaas aan te pakken, werd blaasontsteking bij volwassen vrouwelijke Wistar-ratten geïnduceerd door CYP intraperitoneaal te injecteren bij acute (150 mg/kg 4 uur), intermediaire (150 mg/kg 48 h), en chronische (75 mg/kg elke derde dag gedurende 10 dagen) tijdstippen. CXCL12 en zijn receptor, CXCR4, werden onderzocht in de gehele urineblaas van controle- en CYP-behandelde ratten met behulp van complementaire benaderingen, waaronder enzymgekoppelde immunosorbentassays (ELISA's), qRT-PCR en immunokleuringstechnieken. ELISA's, qRT-PCR en immunokleuringsexperimenten onthulden een significante toename van CXCL12- en CXCR4-expressie in de hele urineblaas en met name in het urotheel, met CYP-behandeling [114].CXCL12/CXCR4-interacties in mictie werden geëvalueerd met behulp van bewuste cystometrie met continue instillatie van zoutoplossing en CXCR4-receptorantagonist (AMD3100 5 μM) toediening aan controle- en CYP- (48 uur) behandelde ratten. Receptorblokkade van CXCR4 met AMD3100 verhoogde de blaascapaciteit bij controleratten (geen CYP) en verminderde door CYP geïnduceerde hyperexcitatie van de blaas, zoals aangetoond door significante verhogingen van het intercontractie-interval, de blaascapaciteit en het leegtevolume [114]. In deze onderzoeken werkt AMD3100 hoogstwaarschijnlijk om verschillende redenen op het niveau van het urotheel: (1) zowel mRNA als histologische analyses toonden aan dat de grootste toename in expressie voor zowel CXCL12 als CXCR4 na CYP-behandeling in het urotheel (2) histologisch, CXCR4 had een beperkte presentatie en kwam alleen tot expressie in het urotheel in zowel controle- als CYP-behandelde blazen (3) herhaalde pogingen toonden geen CXCL12- of CXCR4-IR aan in de suburotheliale zenuwplexus [114]. Deze resultaten suggereren een rol voor CXCL12/CXCR4-signalering bij zowel normale mictie als bij hyperreflexie van de blaas na blaasontsteking.

6. CCL2/CCR2

De chemokine, CCL2 (monocyt chemoattractant protein-1, MCP), en zijn receptor met hoge affiniteit, chemokine (C-C-motief) receptor 2 (CCR2), zijn betrokken bij overgevoeligheid na neuronale ontsteking of mechanisch letsel [88, 92, 99, 101, 108, 131, 132] in het centrale (dwz ruggenmerg) en perifere (dwz DRG) zenuwstelsel. Blokkade van CCR2 vermindert vastgesteld pijngedrag als gevolg van chronische zenuwbeschadiging [88, 99, 101, 132] en exogene toepassing van CCL2, centraal of perifeer, kan overdreven sensorische gedragsreacties bij knaagdieren opwekken [88, 92, 99, 101, 132 ]. Bovendien ontwikkelen CCR2-nulmuizen geen somatische gevoeligheid na gedeeltelijke heupzenuwligatie [108], terwijl muizen met CCL2-overexpressie in astrocyten overdreven thermische hyperalgesie ontwikkelen na volledige door Freund's adjuvans geïnduceerde ontsteking [131].

Onze recente studies tonen nieuwe bevindingen aan met betrekking tot de bijdrage van CCL2/CCR2-interacties met blaasontsteking-geïnduceerde veranderingen in blaasfunctie en somatische gevoeligheid bij vrouwelijke ratten. We tonen aan dat CYP-geïnduceerde cystitis (1) CCL2- en CCR2-transcript- en eiwitexpressie in de urineblaas van ratten verhoogt en (2) het aantal blaas-geassocieerde CCR2-immunoreactieve blaasafferente cellen in de lumbosacrale DRG [113]. Blokkade van CCR2-receptorinteracties met de zeer selectieve receptorantagonist, RS504393 (5 μM), ter hoogte van de urineblaas, verhoogde blaascapaciteit, verminderde ledigingsfrequentie en verminderde somatische gevoeligheid van de achterpoot en het bekkengebied na CYP-behandeling [113]. Deze resultaten breiden eerdere bevindingen [83, 88, 92, 133, 134] uit door aan te tonen dat CCL2/CCR2-interacties bijdragen aan door ontstekingen geïnduceerde blaasdisfunctie en verhoogde genoemde somatische gevoeligheid.

CCL2/CCR2-interacties op het niveau van het urotheel en de plexus van de suburotheliale zenuw in de urineblaas dragen waarschijnlijk bij aan blaasdisfunctie en verhoogde somatische gevoeligheid na CYP-geïnduceerde cystitis. Intravesicale instillatie van RS504393 maakt waarschijnlijk direct contact met het urotheel dat CCR2 tot expressie brengt en de verhoogde urotheliale permeabiliteit als gevolg van CYP-behandeling maakt het waarschijnlijk dat intravesicale RS504393 ook in contact komt met suburotheliale zenuwen. Onze studies maakten geen onderscheid tussen directe urotheliale en zenuwgemedieerde CCR2-effecten versus indirecte urotheliale gemedieerde communicatie met de gladde spier van de detrusor, de plexus van de suburotheliale zenuw en/of interstitiële cellen, zoals eerder werd gesuggereerd [126, 127]. Het is mogelijk dat urotheliale CCL2/CCR2-signalering de afgifte van van urotheel afgeleide mediatoren zoals adenosinetrifosfaat of stikstofmonoxide vergemakkelijkt, die vervolgens onderliggende structuren kunnen beïnvloeden, zoals de plexus van de suburotheliale zenuw en/of gladde spier van de detrusor [126, 127, 129].

Als alternatief, of naast urotheel-gemedieerde mechanismen, kunnen CCL2/CCR2-interacties in blaas-geassocieerde DRG-neuronen bijdragen aan door ontstekingen geïnduceerde veranderingen in de sensorische fysiologie en functie van de blaas. CYP-behandeling veroorzaakte een sterke toename van het percentage afferente cellichamen van de blaas dat CCR2-IR tot expressie brengt [113]. Deze resultaten vormen een aanvulling op eerdere bevindingen die een toename aantonen van het percentage primaire sensorische afferente cellen die CCL2 en/of CCR2 tot expressie brengen na focale zenuwdemyelinisatie, heupzenuwligatie of chronische vernauwingsbeschadiging [83, 84, 89, 92, 133, 135]. Jung en Miller [94] tonen aan dat depolarisatie van gekweekte sensorische neuronen voldoende is om CCR2-mRNA-expressie te induceren, wat suggereert dat verhoogde activiteit van sensorische neuronen tijdens toestanden van letsel of ontsteking kan bijdragen aan verhoogde niveaus van neuronale CCR2-expressie. Verhoogde receptorexpressie kan verklaren waarom perifere zenuwbeschadiging of -ontsteking ook de functionele eigenschappen van sensorische neuronpopulaties kan veranderen, zodat een toenemend percentage DRG-neuronen reageert op CCL2-toepassing of neuronen reageren met verhoogde intracellulaire calciumionenstromen en/of frequentie van EPSC's [82 –84, 99, 101, 135]. Daarom is het mogelijk dat CCL2 vrijgegeven, in vivo, door DRG-neuronen, gliacellen en urotheelcellen zouden kunnen bijdragen aan nociceptieve sensaties / gedragingen door autocriene of paracriene signaleringsmechanismen.

7. Cytokinen

Naast de chemokine-familie suggereert ruimschoots bewijs dat andere cytokinen bijdragen aan de ontwikkeling van hyperalgesie en allodynie na verwonding of ontsteking [79, 136]. Cytokinereceptoren zijn gedetecteerd in neuronen en gliacellen, vooral na perifere neuropathie [136]. Cytokine/receptor-interacties kunnen signaalroutes activeren die transcriptie en afgifte van andere pro-inflammatoire/nociceptieve mediatoren induceren, waaronder NGF en andere cytokinen en chemokinen van perifere neuronen of gliacellen [95-97, 137]. Gekweekte humane detrusor-gladde spiercellen scheiden lage niveaus van cytokines (IL-6 en IL-8) en chemokinen (CCL2 en CCL5) af en worden blootgesteld aan de inflammatoire cytokines, IL-1β en TNF-, verhoogt deze afgifte [138, 139]. De expressie van cytokinen, alleen of in combinatie met andere cytokinen, groeifactoren of andere mediatoren, kan een bidirectioneel communicatienetwerk vormen tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem [140].

Studies naar cytokine-expressie met behulp van een CYP-model van cystitis hebben verhoogde IL-6, IL-1 en IL-4, onder andere, eiwit- en mRNA-niveaus in de urine en urineblaas gedetecteerd [64, 115]. Cytokinetranscriptie en expressie verhogen in de urineblaas van patiënten met ulceratieve BPS/IC [121, 123, 141]. Bepaalde cytokine-mRNA's, waaronder IL-6 en TNF-, zijn gedetecteerd in het interstitium en urotheel van deze biopsieën [121, 141]. Bovendien hebben rapporten herhaaldelijk verhoogde IL-6 gedetecteerd in de urine van patiënten met ulceratieve BPS/IC. Er is gesuggereerd dat verhoogde niveaus wijzen op ofwel de ernst van de ontsteking [39] of correleren met pijnscores en nocturie [141, 142]. Lotz et al. [141] stellen voor dat de blaas de primaire bron van urinair IL-6 is omdat het niet werd gedetecteerd in ureterale urine.

Onlangs hebben we de expressie en functie van een ander cytokine, TGF-β, in de urineblaas met ontsteking. TGF-β heeft een uitgebreide rol in het immuunsysteem en is betrokken bij nociceptie en gedetecteerd in de urine en urotheel van ratten die werden behandeld met CYP-geïnduceerde cystitis [143].

8. Transformerende groeifactor-bèta (TGF-

8.1. Achtergrond

De TGF-β superfamilie bestaat uit ten minste 35 pleiotrope eiwitten die behoren tot vier subfamilies, gegroepeerd op sequentiehomologie: decapentaplegisch-Vg-gerelateerd (DVR), activine/inhibine, TGF-β sensu stricto, en andere uiteenlopende leden [144]. Hoewel TGF-β superfamilieleden hebben verschillende expressiepatronen en reguleren een verscheidenheid aan functies, ze worden elk vertaald als een preproproteïne dat een peptidesequentie bevat die signaleert naar het endoplasmatisch reticulum, een N-terminaal prodomein en een C-terminaal rijp eiwit [144, 145]. Na proteolytische verwerking en posttranslationele modificaties wordt het C-terminale fragment ofwel uitgescheiden als een rijp eiwitdimeer of vormt het een latent complex door een niet-covalente binding aan het prodomein te behouden [144, 145].

De canonieke leden van TGF-β sensu stricto zijn zo'n proproteïne om een ​​latent complex te vormen. De interacties tussen het N-terminale prodomein, latentie-geassocieerd peptide (LAP) genoemd, en het rijpe TGF-β dimeer zijn voldoende om zijn extracellulaire activiteit te sekwestreren [146]. Bovendien associeert LAP zich met een latente TGF-β bindend eiwit (LTBP) dat TGF-β biologische beschikbaarheid door het complex te chaperonneren naar de extracellulaire matrix [147]. De daaropvolgende activering van latente TGF-β in de extracellulaire matrix via LAP vindt splitsing plaats door protease-afhankelijke of protease-onafhankelijke (protonen, integrines, reactieve zuurstofsoorten, enz.) mechanismen [145, 148-151].

Na de uitscheiding ervan verwerken de rijpe of geactiveerde eiwitdimeren een signaal via transmembraan Ser-Thr-receptorkinasen [144]. De TGF-β familie van receptoren bestaat uit type I en type II receptoren. Type II-receptoren binden selectief hun respectievelijke liganden om een ​​deel van de specificiteit van signaaltransductie te definiëren [144]. Ligandbinding kan ofwel "sequentieel" of "coöperatief" zijn en kan een accessoire receptor (type III) omvatten om de ligandpresentatie te verbeteren [152]. Na receptor-ligand interactie vormt de type II receptor een heterotetrameer complex met de type I receptor om residuen van de Gly-Ser (GS) box te transfosforyleren [152]. De geactiveerde type I-receptoren fosforyleren vervolgens Smad-afhankelijke of Smad-onafhankelijke substraten om de transcriptie van doelgenen te reguleren [153].

Smad-eiwitten bestaan ​​in drie families: receptor-geactiveerd, gemeenschappelijke mediator en remmend. Receptor-geactiveerde (R-) Smads koppelen aan type I-receptoren en worden gefosforyleerd op distale serineresiduen na receptoractivering [153]. Gefosforyleerde R-Smads dissociëren van de receptor en interageren met gemeenschappelijke mediator Smad4 [153]. Het oligomere R-Smad/Smad4-complex verplaatst zich vervolgens naar de kern waar het de transcriptie van doelgenen verandert [153]. Type I-receptoren werken niet alleen via Smad-signalering, maar kunnen ook direct Smad-onafhankelijke routes activeren, zoals TGF-β-geactiveerde kinase 1 (TAK1), Ras, nucleaire factor-κB (NF-κB), en de door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) subfamilieleden [154-159]. De verscheidenheid aan directe en contextafhankelijke stroomafwaartse signaalroutes behoudt de multifunctionele rol(len) van TGF-β superfamilieliganden terwijl ze de specificiteit verschaffen die nodig is om verschillende doelwitgenen te controleren.

8.2. Immuunrespons

De canonieke leden van TGF-β sensu stricto de immunologische functie te behouden door de initiatie en resolutie van de immuunrespons te reguleren en een uitgebreide review is eerder gepubliceerd [160]. Kortom, geactiveerde TGF-β op de plaats van verwonding kan een pro-inflammatoir milieu initiëren dat wordt gekenmerkt door matrixremodellering en de rekrutering en activering van leukocyten [160, 161]. TGF-β kan dan helpen bij het oplossen van de primaire immuunrespons en een omgeving ondersteunen voor weefselherstel en immunologisch geheugen om vooruitgang te boeken door de proliferatie, differentiatie en overleving van een subset van lymfocyten te onderdrukken [160].

Om een ​​immuunrespons op gang te brengen, wordt TGF-β kunnen monocyten, mestcellen en granulocyten naar de plaats van verwonding mobiliseren en hun adhesie aan de extracellulaire matrix beïnvloeden [160, 162-164]. Terwijl TGF-β kunnen ook monocyt-afgeleide macrofagen rekruteren, hun activering en functie worden meestal geremd om de immuunrespons te helpen oplossen [161, 165, 166]. Omdat immuuncellen de plaats van verwonding blijven infiltreren, ondergaat de extracellulaire matrix pathologische hermodellering die wordt gekenmerkt door protease-uitscheiding en matrixafbraak [167]. TGF-β ondersteunt de sanering en reparatie van deze weefsels door de afzetting van matrixeiwitten te verhogen en protease-activering te remmen [168].

Om de resolutie van de immuunrespons te ondersteunen, TGF-β kan T-celproliferatie, differentiatie en overleving reguleren [169]. TGF-β bevordert de stopzetting van de T-celgroei door interleukine-2 te onderdrukken in gebieden met een subdrempelige antigeenpresentatie [160, 170]. Tijdens de polariserende condities van de immuunrespons, TGF-β handhaaft perifere immunologische tolerantie door de transcriptiefactor FoxP3 te induceren om CD4+ CD25+ T-celdifferentiatie tot regulerende T-cellen te bevorderen [160, 171]. CD4+ T-celdifferentiatie naar de T-helper (Th)1- en Th2-cellijnen wordt echter geremd door TGF-β gemedieerde repressie van respectievelijk de transcriptiefactoren T-bet en GATA-3 [169, 172]. Naast de effecten op CD4+ T-cellen, heeft TGF-β kan ook de cytotoxiciteit van CD8+ T-cellen afzwakken door de cytolytische genen ervan te remmen [173].

TGF-β stabiliseert niet alleen de expressie en functie van T-cellen om de immuunrespons op te lossen, maar reguleert ook de proliferatie, overleving en ontwikkeling van B-cellen [174]. TGF-β remt zowel de proliferatie als de celcyclusprogressie van B-cellen via Smad-afhankelijke of Smad-onafhankelijke routes [160, 175-177]. TGF-β maakt gebruik van vergelijkbare B-celgroeiremmingsroutes, evenals een afzonderlijke Smad-onafhankelijke route, om de apoptose van B-cellen te induceren [160, 178]. Ten slotte, TGF-β kan de rijping en activering van B-cellen reguleren door de inductie van isotype-omschakeling, onderdrukking van B-celantigeenreceptorsignalering en remming van de secretie van immunoglobuline [160, 179, 180].

8.3. nociceptie

De leden van TGF-β sensu stricto bijdragen aan zowel de perifere als centrale verwerking van schadelijke stimuli. TGF-β1 en TGF-β2 is aangetoond dat het de novo neuropeptidesynthese in de DRG verhoogt die primaire afferente nociceptoren direct kan sensibiliseren [181, 182]. TGF-β kan ook de prikkelbaarheid van DRG beïnvloeden door verschillende ionkanalen te reguleren, waaronder het spanningsafhankelijke kaliumkanaal (Kv) en TRPV-1. Toepassing van recombinant TGF-β1 in vitro er is aangetoond dat het de KCNA4-genexpressie downreguleert en de A-type Kv-stromen in primaire DRG-culturen verlaagt [183]. Daarnaast is TGF-β1 Smad-onafhankelijke signalering kan TRPV-1 op Thr-residuen fosforyleren en door capsaïcine opgewekte calcium in de DRG versterken [184, 185]. De daaropvolgende langdurige depolarisatie en een verstoorde repolarisatie kunnen leiden tot een versterking van nociceptieve transmissie en input van het CZS.

In tegenstelling tot zijn rol in de periferie, is TGF-β in het CZS lijkt neuroprotectief te zijn door de neuronale en niet-neuronale respons op ontstekingsletsel te reguleren [186]. Van niet-neuronale gliacellen is onlangs erkend dat ze het pro-inflammatoire milieu versterken en de centrale verwerking van nociceptie vergemakkelijken [187]. Geactiveerde TGF-β in het CZS kan de proliferatie en activering van deze spinale gliacellen remmen om de inductie van neuropathische pijn te verminderen [188-190]. TGF-β kan de prikkelende synaptische transmissie van tweede-orde neuronen verder verminderen door het pro-inflammatoire milieu in het ruggenmerg direct te onderdrukken [189]. Als gevolg van zijn bifasische en modulerende rol in de perifere en centrale transmissie van nociceptie, TGF-β lijkt een diepgaande invloed te hebben op de perceptie van pijn en kan gedeeltelijk pathologische pijnsyndromen veroorzaken.

8.4. Rol(len) bij cystitis

TGF-β liganden en zijn verwante receptoren worden tot expressie gebracht op lage, basale niveaus in urineblaasweefsels van ratten [191]. Na chemisch (CYP) geïnduceerde cystitis van verschillende duur, TGF-β ligand, en receptorexpressie lijkt een tijd- en weefselafhankelijke regulatie te vertonen. TGF-β vertoont een vertraagde, maar aanhoudende toename van gen- en eiwitexpressie in de urineblaas 8-48 uur na CYP-behandeling [143, 191, 192]. Bovendien is de urinaire excretie van actieve en latente TGF-β1 wordt verhoogd tot 100-voudig 24 uur na acute CYP-behandeling [143]. De bovengenoemde regulering van TGF-β Er is gesuggereerd dat gen- en eiwitexpressie meer uitgesproken is in het afferente deel van de mictiereflex, wat een mogelijke rol suggereert bij de ontwikkeling van LUT-symptomen [191]. Zijn rol bij mictiereflexdisfunctie werd bevestigd na de farmacologische remming van afwijkend TGF-β signalering met cystitis. Remming van TGF-β type I-receptoren 48 uur na CYP-geïnduceerde cystitis verminderde de urinaire frequentie en verhoogde blaascapaciteit, leegtevolume en intercontractie-intervallen [191]. Deze studies verhogen de mogelijkheid om TGF-β ter hoogte van de urineblaas om mictiestoornissen bij cystitis te verlichten.

9. Perspectieven en toekomstige richtingen

Blokkade van cytokine/receptor- en chemokine/receptorsignalering kan een potentieel therapeutisch doelwit zijn voor met ontsteking geassocieerde blaasdisfunctie. Bovendien kan de aanwezigheid van bepaalde ontstekingsmoleculen in de urine van patiënten nuttige biomarkers zijn voor BPS/IC of andere blaasaandoeningen zoals een overactieve blaas (OAB). Net als bij BPS/IC blijft de etiologie van OAB ongrijpbaar, maar op basis van biopsieën van patiënten is een inflammatoire bijdrage gesuggereerd [193-195]. Tyagi et al. [196] detecteerde een 10-voudige toename van CCL2 en de oplosbare fractie van het CD40-ligand (CD40L) in de urine van OAB-patiënten versus controles. Verschillende cytokinen, epidermale groeifactor (EGF) en het oncogen GRO-a waren ook verhoogd (3-5-voudig) in de urine van OAB-patiënten [196]. Of bepaalde interacties van ontstekingsmediatoren/receptoren en stroomafwaartse signaalroutes overbodig of uniek zijn voor diverse blaasdisfunctie of bekkenpijnsyndromen, moet nog worden bepaald. Identificatie van urinaire biomarkers in BPS/IC, OAB of andere blaasdisfuncties zou de diagnostische strategieën verbeteren en de invasiviteit voor de patiënt verminderen, de uitsluitingscriteria verbeteren, de tijd tot diagnose verkorten en helpen bij de selectie van patiënten voor farmacologische onderzoeken.

Afkortingen

BPS:Blaaspijnsyndroom
CCR2:Chemokine (CC-motief) receptor 2
CGRP:Calcitonine-gen-gerelateerd peptide
CNS:Centraal zenuwstelsel
CYP:Cyclofosfamide
DRG:Dorsale wortelganglia
DVR:Decapentaplegisch-Vg-gerelateerd
EFG:Epidermale groeifactor
ELISA:Enzymgekoppelde immunosorbenstest
EPSC:Excitatoire postsynaptische stroom
FIC:Katachtige interstitiële cystitis
GS:Glycine-serine
H:Uur(en)
hiv:Humaan immunodeficiëntievirus
IC:Interstitiële cystitis
Kv:Spanningsafhankelijke kalium
L:lumbale
RONDE:Latentie-geassocieerd peptide
LTBP:Latent transformerend groeifactor-bèta-bindend eiwit
LUT:Lagere urinewegen
MAPK:Mitogeen-geactiveerd proteïnekinase
MCP:Monocyt chemoattractant eiwit
NF-κB:Nucleaire factor-kappa B
NGF:Zenuwgroeifactor
NIDDK:Nationaal Instituut voor Diabetes en Spijsverterings- en Nierziekten
OAB:Overactieve blaas
PAG:Periaqueductaal grijs
PMC:Pontine mictiecentrum
PNS:Perifere zenuwstelsel
PS:Protaminesulfaat
qRT-PCR:Kwantitatieve reverse transcriptase polymerase kettingreactie
R-:Receptor-geactiveerd
S:sacrale
SP:Stof P
T:Thoracaal
TAK1:Transformeren van groeifactor-bèta-geactiveerd kinase
TGF-β:Transformatie van groeifactor-bèta
NS:T-helper
TRP:Voorbijgaande receptorpotentiaal
V:Vanilloïde.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Dankbetuigingen

De auteurs erkennen dankbaar de technische expertise en ondersteuning die wordt geboden door de DNA-analysefaciliteit van het VT Cancer Center. De auteurs erkennen ook de technische ondersteuning en expertise van de huidige laboratoriumleden Dr. Beatrice Girard, Susan Malley en Abbey Peterson bij de uitvoering van de beschreven onderzoeken. Dit werk werd gefinancierd door National Institutes of Health (NIH) Grants DK051369 (MAV), DK060481 (MAV). De heer Eric J. Gonzalez wordt ondersteund door een aanvulling op DK051369. Deze publicatie werd ook ondersteund door subsidies van het National Center for Research Resources (5 P30 RR 032135) en het National Institute of General Medical Sciences (8 P30 GM 103498) van de NIH.

Referenties

  1. P.W. Tank, Grant's dissector, Lippincott Williams, Wilkins, Philadelphia, Pennsylvania, VS, 2009.
  2. S. A. Lewis, "Alles wat u wilde weten over het blaasepitheel, maar niet durfde te vragen," American Journal of Physiology, vol. 278, nee. 6, blz. F867-F874, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  3. L. A. Birder en K. E. Andersson, "Urotheliale signalering," Fysiologische beoordelingen, vol. 93, nee. 2, pp. 653-680, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  4. X. R. Wu, X. P. Kong, A. Pellicer, G. Kreibich en T. T. Sun, "Uroplakins in urotheliale biologie, functie en ziekte", Nier Internationaal, vol. 75, nee. 11, blz. 1153-1165, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  5. D.A. Janssen, X.M. van Wijk, K.C. Jansen, T.H. van Kuppevelt, J.P. Heesakkers en J.A. Schalken, "De distributie en functie van chondroïtinesulfaat en andere gesulfateerde glycosaminoglycanen in de menselijke blaas en hun bijdrage aan de beschermende blaasbarrière," Tijdschrift voor Urologie, vol. 189, nee. 1, blz. 336–342, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  6. K.E. Andersson en K.D. McCloskey, "Lamina propria: het functionele centrum van de blaas?" Neurourologie en urodynamica, vol. 33, nee. 1, blz. 9–16, 2014. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  7. K. E. Andersson en A. Arner, "Samentrekking en ontspanning van de urineblaas: fysiologie en pathofysiologie", Fysiologische beoordelingen, vol. 84, nee. 3, pp. 935–986, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  8. R.V. Krstic, Menselijke microscopische anatomie: een atlas voor studenten geneeskunde en biologie, Springer, Berlijn, Duitsland, 2004.
  9. S. Yucel en L. S. Baskin, "Een anatomische beschrijving van het mannelijke en vrouwelijke urethrale sluitspiercomplex", Tijdschrift voor Urologie, vol. 171, nee. 5, pp. 1890-1897, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  10. C. J. Fowler, D. Griffiths en W. C. de Groat, "De neurale controle van mictie", Natuurrecensies Neurowetenschap, vol. 9, nee. 6, pp. 453-466, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  11. J.A. Ashton-Miller en J.O.L. DeLancey, "Functionele anatomie van de vrouwelijke bekkenbodem", Annalen van de New York Academy of Sciences, vol. 1101, pp. 266-296, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  12. W. C. de Groat en C. Wickens, "Organisatie van de neurale schakelcircuits die ten grondslag liggen aan reflexmictie", Acta Fysiologische, vol. 207, nee. 1, pp. 66-84, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  13. P. Ochodnicky, B. Uvelius, K.E. Andersson en M.C. Michel, "Autonome zenuwcontrole van de urineblaas", Acta Fysiologische, vol. 207, nee. 1, blz. 16-33, 2013. Bekijk op: Google Scholar
  14. J. M. Beckel en G. Holstege, "Neurofysiologie van de lagere urinewegen," Handboek voor experimentele farmacologie, vol. 202, pp. 149-169, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  15. W. C. de Groat en N. Yoshimura, "Mechanismen die ten grondslag liggen aan het herstel van de functie van de lagere urinewegen na een dwarslaesie", Vooruitgang in hersenonderzoek, vol. 152, pp. 59-84, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  16. D. J. Griffiths, "De pontijnse mictiecentra", Scandinavisch tijdschrift voor urologie en nefrologie, supplement 210, pp. 21-26, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  17. P. Abrams, L. Cardozo, M. Fall et al., "De standaardisatie van de terminologie van de functie van de lagere urinewegen: rapport van de subcommissie Standaardisatie van de International Continence Society," Urologie, vol. 21, nee. 2, blz. 167-178, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  18. K. S. Coyne, C. C. Sexton, C. L. Thompson et al., "De prevalentie van lagere urinewegsymptomen (LUTS) in de VS, het VK en Zweden: resultaten van de epidemiologie van LUTS (EpiLUTS) studie," BJU Internationaal, vol. 104, nee. 3, pp. 352-360, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  19. A.P. Cameron, J.J. Heidelbaugh en M. Jimbo, "Diagnose en kantoorgebaseerde behandeling van urine-incontinentie bij volwassenen. Deel één: diagnose en testen,” Therapeutische vooruitgang in de urologie, vol. 5, nee. 4, blz. 181-187, 2013. Bekijk op: Google Scholar
  20. B.V. Le en A.J. Schaeffer, "Genito-urinaire pijnsyndromen, prostatitis en symptomen van de lagere urinewegen," Urologische klinieken van Noord-Amerika, vol. 36, nee. 4, pp. 527-536, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  21. P. M. Hanno, "Blaaspijnsyndroom (interstitiële cystitis) en gerelateerde aandoeningen", in Campbell-Walsh Urologie, A.J. Wein, L.R. Kavoussi, A.C. Novick, A.W. Partin, en C.A. Peters, Eds., Saunders Elsevier, Philadelphia, Pa, VS, 2011. Bekijk op: Google Scholar
  22. J.K. Parsons en C.L. Parsons, "De historische oorsprong van interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 171, nee. 1, pp. 20-22, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  23. A.J.C. Skene, Ziekten van de blaas en urethra bij vrouwen, Wm Wood, New York, NY, VS, 1887.
  24. G. L. Hunner, "Een zeldzaam type blaaszweer bij vrouwen, rapport van gevallen," The Boston Medical and Surgical Journal, vol. 172, nee. 18, blz. 660-664, 1915. Bekijk op: Google Scholar
  25. C.A. Jones en L. Nyberg, "Epidemiologie van interstitiële cystitis", Urologie, vol. 49, supplement 5, pp. 2-9, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  26. P.M. Hanno, D.R. Staskin, R.J. Krane en A.J. Wein, Interstitiële cystitis, Springer, Londen, VK, 1990.
  27. P. M. Hanno, D. A. Burks, J. Q. Clemens et al., "AUA-richtlijn voor de diagnose en behandeling van interstitiële cystitis / blaaspijnsyndroom", Tijdschrift voor Urologie, vol. 185, nee. 6, pp. 2162–2170, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  28. J. P. van de Merwe, J. Nordling, P. Bouchelouche et al., "Diagnostische criteria, classificatie en nomenclatuur voor pijnlijk blaassyndroom / interstitiële cystitis: een ESSIC-voorstel", Europese urologie, vol. 53, nee. 1, pp. 60-67, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  29. G. R. Sant en P. M. Hanno, "Interstitiële cystitis: actuele problemen en controverses bij de diagnose", Urologie, vol. 57, nee. 6, supplement 1, blz. 82-88, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  30. S.H. Berry, M.N. Elliott, M. Suttorp et al., "Prevalentie van symptomen van blaaspijnsyndroom/interstitiële cystitis bij volwassen vrouwen in de Verenigde Staten," Tijdschrift voor Urologie, vol. 186, nee. 2, pp. 540-544, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  31. J. T. Anger, N. Zabihi, J. Q. Clemens, C. K. Payne, C. S. Saigal en L. V. Rodriguez, "Behandelingskeuze, duur en kosten bij patiënten met interstitiële cystitis en pijnlijk blaassyndroom," International Urogynecology Journal en bekkenbodemdisfunctie, vol. 22, nee. 4, pp. 395–400, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  32. G.R. Sant, D. Kempuraj, J.E. Marchand en T.C. Theoharides, "De mestcel bij interstitiële cystitis: rol in pathofysiologie en pathogenese", Urologie, vol. 69, supplement 4, pp. S34–S40, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  33. C.L. Parsons en R.E. Hurst, "Verlaagde urinezuurspiegels bij personen met interstitiële cystitis", Tijdschrift voor Urologie, vol. 143, nee. 4, blz. 690-693, 1990. Bekijk op: Google Scholar
  34. R.E. Hurst, J.B. Roy, K.W. Min et al., "Een tekort aan chondroïtinesulfaat-proteoglycanen op het blaasuroepitheel bij interstitiële cystitis", Urologie, vol. 48, nee. 5, pp. 817-821, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  35. C. L. Parsons, "De rol van een lekkend epitheel en kalium bij het ontstaan ​​van blaassymptomen bij interstitiële cystitis/overactieve blaas, urethrasyndroom, prostatitis en gynaecologische chronische bekkenpijn," BJU Internationaal, vol. 107, nee. 3, pp. 370-375, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  36. C.L. Parsons, R.A. Greene, M. Chung, E.J. Stanford en G. Singh, "Abnormaal urinair kaliummetabolisme bij patiënten met interstitiële cystitis", Tijdschrift voor Urologie, vol. 173, nee. 4, blz. 1182-1185, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  37. M. J. Chelsky, S. I. Rosen, L. C. Knight et al., "Blaaspermeabiliteit bij interstitiële cystitis is vergelijkbaar met die van normale vrijwilligers: directe meting door transvesicale absorptie van 99mtechnetium-diethyleentriaminepentaazijnzuur," Tijdschrift voor Urologie, vol. 151, nee. 2, blz. 346-355, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  38. S. Grover, A. Srivastava, R. Lee, A.K. Tewari en A.E. Te, "De rol van ontsteking bij de blaasfunctie en interstitiële cystitis", Therapeutische vooruitgang in de urologie, vol. 3, nee. 1, pp. 19–33, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  39. D.R. Erickson, D.A. Belchis en D.J. Dabbs, "Inflammatoire celtypen en klinische kenmerken van interstitiële cystitis", Tijdschrift voor Urologie, vol. 158, nee. 3, blz. 790-794, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  40. W. Boucher, M. El-Mansoury, X. Pang, G.R. Sant en T.C. Theoharides, "Verhoogde mestceltryptase in de urine van patiënten met interstitiële cystitis", British Journal of Urology, vol. 76, nee. 1, blz. 94-100, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  41. L. Enerback, M. Fall en F. Aldenborg, "Histamine- en mucosale mestcellen bij interstitiële cystitis", Agenten en acties, vol. 27, nee. 1-2, blz. 113-116, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  42. J. Kastrup, T. Hald, S. Larsen en V.G. Nielsen, "Histaminegehalte en mestceltelling van detrusorspier bij patiënten met interstitiële cystitis en andere vormen van chronische cystitis," British Journal of Urology, vol. 55, nee. 5, blz. 495-500, 1983. Bekijk op: Google Scholar
  43. T.C. Theoharides, G.R. Sant, M. El-Mansoury, R. Letourneau, A.A. Ucci Jr., en E.M. Meares Jr., "Activering van blaasmestcellen bij interstitiële cystitis: een licht- en elektronenmicroscopisch onderzoek," Tijdschrift voor Urologie, vol. 153, nee. 3, blz. 629-636, 1995. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  44. M. A. Vizzard, "Veranderingen in neuropeptide-expressie in lumbosacrale blaasroutes na chronische cystitis", Journal of Chemical Neuroanatomy, vol. 21, nee. 2, blz. 125-138, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  45. N. Yoshimura en W.C. de Groat, "Verhoogde prikkelbaarheid van afferente neuronen die de urineblaas van ratten innerveren na chronische blaasontsteking," Journal of Neuroscience, vol. 19, nee. 11, blz. 4644-4653, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  46. Y. Yu en W.C. de Groat, "Sensitisatie van bekkenafferente zenuwen in de in vitro bereiding van urineblaas-bekkenzenuw bij ratten door purinerge agonisten en voorbehandeling met cyclofosfamide," American Journal of Physiology, vol. 294, nee. 5, pp. F1146–F1156, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  47. D. E. Bjorling, Z. Wang en W. Bushman, "Modellen van ontsteking van de lagere urinewegen," Neurourologie en urodynamica, vol. 30, nee. 5, pp. 673–682, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  48. C. H. Fry, F. Daneshgari, K. Thor et al., "Diermodellen en hun gebruik bij het begrijpen van disfunctie van de lagere urinewegen", Neurourologie en urodynamica, vol. 29, nee. 4, pp. 603-608, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  49. J.L. Westropp en C.A.T. Buffington, "In vivo modellen van interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 167, nee. 2, blz. 694–702, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  50. A. Lyngset, "Het kattenurologische syndroom", Nordisk Veterinaermedicijnen, vol. 24, nee. 11, blz. 577-585, 1972. Bekijk op: Google Scholar
  51. X. Gao, C.A.T. Buffington, en J.L.-S. Au, "Effect van interstitiële cystitis op de absorptie van geneesmiddelen uit de urineblaas", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 271, nee. 2, blz. 818-823, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  52. J.P. Lavelle, S.A. Meyers, W.G. Ruiz, C.A.T. Buffington, M.L. Zeidel, en G. Apodaca, "Urotheliale pathofysiologische veranderingen in interstitiële cystitis bij katten: een menselijk model," American Journal of Physiology, vol. 278, nee. 4, blz. F540-F553, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  53. L.A. Birder, A.S. Wolf-Johnston, M.K. Chib, C.A. Buffington, J.R. Roppolo en A.T. Hanna-Mitchell, "Beyond neuronen: betrokkenheid van urotheel- en gliacellen bij de blaasfunctie", Neurourologie en urodynamica, vol. 29, nee. 1, blz. 88-96, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  54. D. Robinson en L. D. Cardozo, "De rol van oestrogenen bij disfunctie van de lagere urinewegen bij vrouwen", Urologie, vol. 62, nee. 4, supplement 1, pp. 45-51, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  55. S. Rohrmann, W.G. Nelson, N. Rifai et al., "Serum geslachtshormonen en lagere urinewegsymptomen in derde National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)," Urologie, vol. 69, nee. 4, blz. 708–713, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  56. A. Yoshida, A. Kageyama, T. Fujino, Y. Nozawa en S. Yamada, "Verlies van muscarine- en purinerge receptoren in de urineblaas van ratten met door zoutzuur geïnduceerde cystitis," Urologie, vol. 76, nee. 4, pp. 1017–e7, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  57. A. V. Osorio, A. M. Simckes en S. Hellerstein, "Hemorragische cystitis veroorzaakt door indruppeling van azijnzuur", Tijdschrift voor Urologie, vol. 155, nee. 2, blz. 685, 1996. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  58. C.L. Parsons, C.W. Stauffer en J.D. Schmidt, "Reversibele inactivatie van antibacteriële activiteit van glycosaminoglycaan aan het blaasoppervlak door protaminesulfaat," Infectie en immuniteit, vol. 56, nee. 5, blz. 1341-1343, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  59. R. Soler, H. Bruschini, M.P. Freire, M.T. Alves, M. Srougi en V. Ortiz, "Urine is nodig om blaasontsteking te veroorzaken bij door protaminesulfaat geïnduceerd urotheelletsel", Tijdschrift voor Urologie, vol. 180, nee. 4, pp. 1527-1531, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  60. P.C. Stein, H. Pham, T. Ito en C.L. Parsons, "Blaasbeschadigingsmodel geïnduceerd bij ratten door blootstelling aan protaminesulfaat gevolgd door bacterieel endotoxine," Tijdschrift voor Urologie, vol. 155, nee. 3, blz. 1133-1138, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  61. J.F. Powers en N.E. Sladek, "Cytotoxische activiteit ten opzichte van 4-hydroxycyclofosfamide- en fosforamidemosterdconcentraties in het plasma van met cyclofosfamide behandelde ratten," Kankeronderzoek, vol. 43, nee. 3, blz. 1101-1106, 1983. Bekijk op: Google Scholar
  62. A. Emadi, R.J. Jones en R.A. Brodsky, "Cyclofosfamide en kanker: gouden jubileum," Natuurrecensies Klinische Oncologie, vol. 6, nee. 11, pp. 638-647, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  63. C.K.L.P. Batista, G.A.C. Brito, M.L.P. Souza, B.T.A. Leitóxe3o, F.Q. Cunha en R.A. Ribeiro, "Een model van hemorragische cystitis geïnduceerd met acroleïne bij muizen," Braziliaans tijdschrift voor medisch en biologisch onderzoek, vol. 39, nee. 11, blz. 1475-1481, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  64. S.E. Malley en M.A. Vizzard, "Veranderingen in mRNA en eiwit van urineblaascytokine na door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis," Fysiologische genomica, vol. 2002, nee. 9, blz. 5-13, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  65. L. Eichel, K. Scheidweiler, J.Kost et al., "Beoordeling van de blaaspermeabiliteit van muizen met fluoresceïne: validatie met cyclofosfamide en protamine", Urologie, vol. 58, nee. 1, blz. 113–118, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  66. M. Boucher, M. Meen, J. Codron, F. Codore, J. Kemeny en A. Eschalier, "Cyclofosfamide-geïnduceerd in vrij bewegende bewuste ratten: gedragsbenadering van een nieuw model van viscerale pijn," Tijdschrift voor Urologie, vol. 164, nee. 1, blz. 203-208, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  67. F. A. Stewart, "Mechanisme van blaasbeschadiging en herstel na behandeling met bestraling en cytostatica," British Journal of Cancer, vol. 53, supplement 7, pp. 280-291, 1986. Bekijk op: Google Scholar
  68. A. Driscoll en J.M.H. Teichman, "Hoe presenteren patiënten met interstitiële cystitis zich?" Tijdschrift voor Urologie, vol. 166, nee. 6, blz. 2118-2120, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  69. R.L. Petrone, A.H. Agha, J.B. Roy en R.E. Hurst, "Urodynamische bevindingen bij patiënten met interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie A, vol. 153, nee. 4, blz. 290, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  70. N. Ho, J.A. Koziol en C.L. Parsons, "Epidemiologie van interstitiële cystitis", in Interstitiële cystitis, G.R. Sant, Ed., pp. 9-16, Lippincott-Raven, Philadelphia, Pa, VS, 1997. Bekijken op: Google Scholar
  71. S. L. Johansson, K. Ogawa en M. Fall, "De pathologie van interstitiële cystitis", in Interstitiële cystitis, G.R. Sant, Ed., pp. 143-152, Lippincott-Raven, Philadelphia, Pa, VS, 1997. Bekijken op: Google Scholar
  72. G. R. Sant en P. M. Hanno, "Interstitiële cystitis: actuele problemen en controverses bij de diagnose", Urologie, vol. 57, nee. 6, blz. 82-88, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  73. C. A. Dinarello, "Pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines als mediatoren in de pathogenese van septische shock," Borst, vol. 112, supplement 6, blz. 321S-329S, 1997. Bekijk op: Google Scholar
  74. A. Dray, "Ontstekingsmediatoren van pijn", British Journal of Anesthesia, vol. 75, nee. 2, blz. 125-131, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  75. R. M. Lindsay en A. J. Harmar, "Zenuwgroeifactor reguleert de expressie van neuropeptide-genen in volwassen sensorische neuronen", Natuur, vol. 337, nee. 6205, blz. 362-364, 1989. Bekijk op: Google Scholar
  76. H. Baba, T.P. Doubell en C.J. Woolf, "Perifere ontsteking vergemakkelijkt Aβ vezelgemedieerde synaptische input naar de substantia gelatinosa van het ruggenmerg van volwassen ratten, " Journal of Neuroscience, vol. 19, nee. 2, blz. 859-867, 1999. Bekijk op: Google Scholar
  77. C. J. Woolf en T. P. Doubell, "De pathofysiologie van chronische pijn verhoogde gevoeligheid voor laagdrempelige Aβ-vezelingangen,” Huidige mening in neurobiologie, vol. 4, nee. 4, pp. 525-534, 1994. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  78. F.A. White, H. Jung en R.J. Miller, "Chemokines en de pathofysiologie van neuropathische pijn", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 104, nee. 51, pp. 20151–20158, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  79. M.D. Rutkowski en J.A. DeLeo, "De rol van cytokines bij het ontstaan ​​en in stand houden van chronische pijn", Drugsnieuws en perspectieven, vol. 15, nee. 10, pp. 626-632, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  80. F.A. White, S.K. Bhangoo en R.J. Miller, "Chemokines: integrators van pijn en ontsteking," Natuurrecensies Drug Discovery, vol. 4, nee. 10, pp. 834–844, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  81. J. Cheng en R. Ji, "Intracellulaire signalering in primaire sensorische neuronen en aanhoudende pijn", Neurochemisch onderzoek, vol. 33, nee. 10, pp. 1970-1978, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  82. J.H. Sun, B. Yang, D.F. Donnelly, C. Ma en R.H. LaMotte, "MCP-1 verbetert de prikkelbaarheid van nociceptieve neuronen in chronisch gecomprimeerde dorsale wortelganglia," Journal of Neurophysiology, vol. 96, nee. 5, pp. 2189-2199, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  83. F. A. White, J. Sun, S. M. Waters et al., "Exciterende monocyt chemoattractant eiwit-1-signalering wordt opwaarts gereguleerd in sensorische neuronen na chronische compressie van het dorsale wortelganglion," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 102, nee. 39, blz. 14092-14097, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  84. S. Bhangoo, D. Ren, R.J. Miller et al., "Vertraagde functionele expressie van neuronale chemokinereceptoren na focale zenuwdemyelinisatie bij de rat: een mechanisme voor de ontwikkeling van chronische sensibilisatie van perifere nociceptoren," Moleculaire pijn, vol. 3, blz. 38, 2007. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  85. S.K. Bhangoo, D. Ren, R.J. Miller et al., "CXCR4-chemokinereceptorsignalering medieert pijnovergevoeligheid in verband met antiretrovirale toxische neuropathie", Hersenen, gedrag en immuniteit, vol. 21, nee. 5, pp. 581–591, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  86. S. B. Oh, T. Endoh, A. A. Simen, D. Ren en R. J. Miller, "Regulering van calciumstromen door chemokinen en hun receptoren," Journal of Neuroimmunology, vol. 123, nee. 1-2, pp. 66-75, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  87. S. B. Oh, P. B. Tran, S.E. Gillard, R.W. Hurley, D.L. Hammond en R.J. Miller, "Chemokines en glycoproteïne 120 produceren pijnovergevoeligheid door primaire nociceptieve neuronen direct te prikkelen," Journal of Neuroscience, vol. 21, nee. 14, blz. 5027-5035, 2001. Bekijk op: Google Scholar
  88. M. Dansereau, R. Gosselin, M. Pohl et al., "Spinale CCL2-pronociceptieve werking is niet langer effectief bij met CCR2-receptorantagonist behandelde ratten", Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 106, nee. 2, blz. 757-769, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  89. H. Jung, P.T. Toth, F.A. White en R.J. Miller, "Monocyt chemoattractant protein-1 functioneert als een neuromodulator in dorsale wortelganglia-neuronen," Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 104, nee. 1, pp. 254–263, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  90. N. Zhang, S. Inan, A. Cowan et al., "Een pro-inflammatoire chemokine, CCL3, maakt het door warmte en capsaïcine gereguleerde ionkanaal TRPV1 gevoelig", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 102, nee. 12, blz. 4536-4541, 2005. Bekijken op: Google Scholar
  91. S.K. Bhangoo, M.S. Ripsch, D.J. Buchanan, R.J. Miller en F.A. White, "Verhoogde chemokinesignalering in een model van HIV1-geassocieerde perifere neuropathie," Moleculaire pijn, vol. 5, blz. 48, 2009. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  92. T. Tanaka, M. Minami, T. Nakagawa en M. Satoh, "Verbeterde productie van monocyt chemoattractant eiwit-1 in de dorsale wortelganglia in een rattenmodel van neuropathische pijn: mogelijke betrokkenheid bij de ontwikkeling van neuropathische pijn," Neurowetenschappelijk onderzoek, vol. 48, nee. 4, blz. 463-469, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  93. G.M. Verge, E.D. Milligan, S.F. Maier, L.R. Watkins, G.S. Naeve en A.C. Foster, "Fractalkine (CX3CL1) en fractalkinereceptor (CX3CR1) distributie in het ruggenmerg en dorsale wortelganglia onder basale en neuropathische pijncondities," Europees tijdschrift voor neurowetenschappen, vol. 20, nee. 5, blz. 1150-1160, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  94. H. Jung en RJ Miller, "Activering van de nucleaire factor van geactiveerde T-cellen (NFAT) medieert opregulatie van CCR2-chemokinereceptoren in dorsale wortelganglion (DRG) neuronen: een mogelijk mechanisme voor activiteitsafhankelijke transcriptie in DRG-neuronen in combinatie met neuropatische pijn," Moleculaire en cellulaire neurowetenschap, vol. 37, nee. 1, pp. 170-177, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  95. M. Kim, H. Suh, C.F. Brosnan en S.C. Lee, "Regulering van RANTES/CCL5-expressie in menselijke astrocyten door interleukine-1 en interferon-β,” Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 90, nee. 2, pp. 297–308, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  96. N. Tsakiri, I. Kimber, N.J. Rothwell en E. Pinteaux, "Differentiële effecten van interleukine-1 alfa en bèta op interleukine-6 ​​en chemokinesynthese in neuronen," Moleculaire en cellulaire neurowetenschap, vol. 38, nee. 2, pp. 259-265, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  97. N. Tsakiri, I. Kimber, N.J. Rothwell en E. Pinteaux, "Mechanismen van interleukine-6-synthese en afgifte geïnduceerd door interleukine-1 en celdepolarisatie in neuronen", Moleculaire en cellulaire neurowetenschap, vol. 37, nee. 1, pp. 110–118, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  98. R. D. Gosselin, M. A. Dansereau, M. Pohl et al., "Chemokine-netwerk in het zenuwstelsel: een nieuw doelwit voor pijnverlichting", Huidige medicinale chemie, vol. 15, nee. 27, pp. 2866-2875, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  99. X. Qin, Y. Wan en X. Wang, "CCL2 en CXCL1 triggeren calcitonine-gen-gerelateerde peptide-afgifte door opwindende primaire neciceptieve neuronen", Journal of Neuroscience Research, vol. 82, nee. 1, blz. 51-62, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  100. M. A. Thacker, A. K. Clark, T. Bishop et al., "CCL2 is een belangrijke bemiddelaar van microglia-activering in neuropathische pijntoestanden," European Journal of Pain, vol. 13, nee. 3, pp. 263-272, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  101. Y. Gao, L. Zhang, O.A. Samad et al., "JNK-geïnduceerde MCP-1-productie in astrocyten van het ruggenmerg draagt ​​bij aan centrale sensitisatie en neuropathische pijn," Journal of Neuroscience, vol. 29, nee. 13, pp. 4096-4108, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  102. A. Bajeto, R. Bonavia, S. Barbero et al., "Gliale en neuronale cellen brengen functionele chemokinereceptor CXCR4 en zijn natuurlijke ligand-stromacel-afgeleide factor 1 tot expressie", Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 73, nee. 6, blz. 2348-2357, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  103. A. Bajeto, R. Bonavia, S. Barbero en G. Schettini, "Karakterisatie van chemokines en hun receptoren in het centrale zenuwstelsel: fysiopathologische implicaties," Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 82, nee. 6, pp. 1311-1329, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  104. L. Cartier, O. Hartley, M. Dubois-Dauphin en K. Krause, "Chemokine-receptoren in het centrale zenuwstelsel: rol bij hersenontsteking en neurodegeneratieve ziekten," Hersenonderzoek beoordelingen, vol. 48, nee. 1, blz. 16–42, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  105. JK Harrison, Y. Jiang, S. Chen et al., "De rol van neuronaal afgeleide fractalkine bij het bemiddelen van interacties tussen neuronen en microglia die CX3CR1 tot expressie brengen," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 95, nee. 18, blz. 10896–10901, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  106. F. Mennicken, R. Maki, E. B. De Souza en R. Quirion, "Chemokines en chemokine-receptoren in het CZS: een mogelijke rol bij neuro-inflammatie en patroonvorming," Trends in farmacologische wetenschappen, vol. 20, nee. 2, pp. 73-78, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  107. M. Mines, Y. Ding en G. Fan, "De vele rollen van chemokine-receptoren bij neurodegeneratieve aandoeningen: opkomende nieuwe therapeutische strategieën", Huidige medicinale chemie, vol. 14, nee. 23, pp. 2456–2470, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  108. C. Abbadie, J.A. Lindia, A.M. Cumiskey et al., "Verslechterde neuropathische pijnreacties bij muizen zonder de chemokinereceptor CCR2", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 100, nee. 13, blz. 7947-7952, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  109. A.K. Clark, P.K. Yip, J. Grist et al., "Remming van spinale microgliale cathepsine S voor de omkering van neuropathische pijn", Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 104, nee. 25, blz. 10655-10660, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  110. O. Bogen, O.A. Dina, R.W. Gear en J.D. Levine, "Afhankelijkheid van monocyt chemoattractant eiwit 1 veroorzaakte hyperalgesie van het isolectine B4-bindende eiwit versican," neurowetenschap, vol. 159, nee. 2, blz. 780-786, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  111. E.D. Milligan, V. Zapata, M. Chacur et al., "Bewijs dat exogene en endogene fractalkine spinale nociceptieve facilitatie bij ratten kan induceren," Europees tijdschrift voor neurowetenschappen, vol. 20, nee. 9, blz. 2294–2302, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  112. M. N. Manjavachi, N. L. M. Quintóxe3o, M. M. Campos et al., "De effecten van de selectieve en niet-peptide CXCR2-receptorantagonist SB225002 op acute en langdurige modellen van nociceptie bij muizen," European Journal of Pain, vol. 14, nee. 1, pp. 23-31, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  113. L. Arms, B.M. Girard, S.E. Malley en M.A. Vizzard, "Expressie en functie van CCL2 / CCR2 bij mictiereflexen bij ratten en somatische gevoeligheid met urineblaasontsteking," American Journal of Physiology, vol. 305, nee. 1, blz. F111–F122, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  114. L. Arms, B. M. Girard en M. A. Vizzard, "Expressie en functie van CXCL12 / CXCR4 in de urineblaas van ratten met door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis", American Journal of Physiology, vol. 298, nee. 3, pp. F589-F600, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  115. MC Smaldone, Y. Vodovotz, V. Tyagi et al., "Multiplexanalyse van cytokineniveaus in de urine in rattenmodel van door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis", Urologie, vol. 73, nee. 2, pp. 421-426, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  116. P.L. Vera, K.A. Iczkowski, X. Wang en K.L. Meyer-Siegler, "Door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis verhoogt de CXCR4-expressie van de blaas en de associatie van CXCR4-macrofaagmigratie-remmende factoren," PLoS ONE, vol. 3, nee. 12, Artikel ID e3898, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  117. R. Yuridullah, K.A. Corrow, S.E. Malley en M.A. Vizzard, "Expressie van fractalkine- en fractalkinereceptor in de urineblaas na door cyclofosfamide (CYP) geïnduceerde cystitis," Autonome Neurowetenschap, vol. 126-127, pp. 380-389, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  118. S.K. Sakthivel, U.P. Singh, S. Singh, D.D. Taub, K.R. Novakovic en J.W. Lillard Jr., "CXCL10-blokkade beschermt muizen tegen door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis", Journal of immuungebaseerde therapieën en vaccins, vol. 6, blz. 6, 2008. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  119. S. Mikami, H. Nakase, S. Yamamoto et al., "Blokkade van de CXCL12 / CXCR4-as verbetert experimentele colitis bij muizen", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 327, nee. 2, pp. 383-392, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  120. G. Penna, N. Mondaini, S. Amuchastegui et al., "Gloeiplasmacytokines en chemokinen bij prostaatontsteking: interleukine 8 als een voorspellende biomarker bij chronische prostatitis / chronisch bekkenpijnsyndroom en goedaardige prostaathyperplasie," Europese urologie, vol. 51, nee. 2, pp. 524–533, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  121. T. Ogawa, T. Homma, Y. Igawa et al., "CXCR3-bindende chemokine en TNFSF14 over expressie in blaasurothelium van patiënten met ulceratieve interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 183, nee. 3, pp. 1206-1212, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  122. P. Tyagi, K. Killinger, V. Tyagi, J. Nirmal, M. Chancellor en K. M. Peters, "Urine-chemokinen als niet-invasieve voorspellers van ulceratieve interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 187, nee. 6, pp. 2243–2248, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  123. A. T. Corcoran, N. Yoshimura, V. Tyagi, B. Jacobs, W. Leng en P. Tyagi, "Het cytokineprofiel van pijnlijk blaassyndroom / interstitiële cystitis in menselijke blaas- en urinemonsters in kaart brengen," Wereldjournaal voor urologie, vol. 31, nee. 1, pp. 241–246, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  124. L.A. Birder, A.J. Kanai, W.C. de Groat et al., "Uitdrukking van de vanilloïdereceptor suggereert een sensorische rol voor epitheelcellen van de urineblaas," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 98, nee. 23, blz. 13396-13401, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  125. L.A. Birder, A. Wolf-Johnston, C.A. Buffington, J.R. Roppolo, W.C. de Groat en A.J. Kanai, "Veranderde induceerbare expressie van stikstofoxidesynthase en stikstofoxideproductie in de blaas van katten met interstitiële cystitis bij katten," Tijdschrift voor Urologie, vol. 173, nee. 2, blz. 625-629, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  126. G. Apodaca, E. Balestreire en L. A. Birder, "Het Uroepitheliaal-geassocieerde sensorische web," Nier Internationaal, vol. 72, nee. 9, pp. 1057-1064, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  127. L. A. Birder, "Urineblaasurothelium: moleculaire sensoren van chemische / thermische / mechanische stimuli", Vasculaire farmacologie, vol. 45, nee. 4, pp. 221-1226, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  128. L.A. Birder, G.Apodaca, W.C. de Groat en A.J. Kanai, "Adrenerge en door capsaïcine opgewekte stikstofmonoxideafgifte uit urotheel en afferente zenuwen in de urineblaas", American Journal of Physiology, vol. 275, nee. 2, blz. F226-F229, 1998. Bekijk op: Google Scholar
  129. L.A. Birder en W.C. de Groat, "Mechanismen van ziekte: betrokkenheid van het urotheel bij blaasdisfunctie," Natuur Klinische Praktijk Urologie, vol. 4, nee. 1, pp. 46-54, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  130. L. A. Birder, Y. Nakamura, S. Kiss et al., "Veranderde urineblaasfunctie bij muizen zonder de vanilloïde receptor TRPV1", Natuur Neurowetenschap, vol. 5, nee. 9, blz. 856–860, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  131. J. Menetski, S. Mistry, M. Lu et al., "Muizen die chemokine ligand 2 (CCL2) tot overexpressie brengen in astrocyten vertonen verbeterde nociceptieve reacties", neurowetenschap, vol. 149, nee. 3, blz. 706–714, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  132. J. van Steenwinckel, A.R. Goazigo, B. Pommier et al., "CCL2 die vrijkomt uit neuronale synaptische blaasjes in het ruggenmerg is een belangrijke mediator van lokale ontsteking en pijn na perifere zenuwbeschadiging," Journal of Neuroscience, vol. 31, nee. 15, pp. 5865-5875, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  133. J. Zhang en Y. De Koninck, "Ruimtelijke en temporele relatie tussen monocyt chemoattractant eiwit-1-expressie en spinale gliale activering na perifere zenuwbeschadiging," Tijdschrift voor Neurochemie, vol. 97, nee. 3, blz. 772–783, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  134. Z. J. Zhang, Y. L. Dong, Y. Lu, S. Cao, Z. Q. Zhao en Y. J. Gao, "Chemokine CCL2 en zijn receptor CCR2 in de medullaire dorsale hoorn zijn betrokken bij trigeminus neuropathische pijn," Journal of Neuroinflammation, vol. 9, blz. 136, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  135. R. H. Lamotte en C. Ma, "Hyperexciteerbare neuronen en veranderde niet-neuronale cellen in het gecomprimeerde spinale ganglion", Sheng Li Xue Bao, vol. 60, nee. 5, blz. 597–602, 2008. Bekijken op: Google Scholar
  136. A.K. Clark, E.A. Old en M. Malcangio, "Neuropathische pijn en cytokines: huidige perspectieven", Journal of Pain Research, vol. 6, blz. 803–814, 2013. Bekijk op: Google Scholar
  137. D. Lindholm, R. Heumann, M. Meyer en H. Thoenen, "Interleukine-1 reguleert de synthese van zenuwgroeifactor in niet-neuronale cellen van de heupzenuw van de rat," Natuur, vol. 330, nee. 6149, blz. 658-659, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  138. K. Bouchelouche, S. Alvarez, L. Andersen, J. Nordling, T. Horn en P. Bouchelouche, "Monocyt chemoattractant eiwit-1 productie door menselijke detrusor gladde spiercellen," Tijdschrift voor Urologie, vol. 171, nee. 1, blz. 462–466, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  139. K. Bouchelouche, S. Alvarez, T. Horn, J. Nordling en P. Bouchelouche, "Menselijke detrusor-gladde spiercellen geven interleukine-6, interleukine-8 en RANTES af als reactie op pro-inflammatoire cytokines interleukine-1β en tumornecrosefactor-α,” Urologie, vol. 67, nee. 1, pp. 214-219, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  140. L.R. Watkins en S.F. Maier, "Implicaties van immuun-naar-hersencommunicatie voor ziekte en pijn," Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 96, nee. 14, blz. 7710-7713, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  141. M. Lotz, P. Villiger, T. Hugli, J. Koziol en B.L. Zuraw, "Interleukine-6 ​​en interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 152, nee. 3, blz. 869-873, 1994. Bekijk op: Google Scholar
  142. D.R. Erickson, S.X. Xie, V.P. Bhavanandan et al., "Een vergelijking van meerdere urinemarkers voor interstitiële cystitis," Tijdschrift voor Urologie, vol. 167, nee. 6, blz. 2461-2469, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  143. P. Tyagi, V. Tyagi, N. Yoshimura et al., "Gendergebaseerde wederzijdse expressie van transformerende groeifactor-෱ en het induceerbare stikstofoxidesynthase in een rattenmodel van door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis," Journal of Inflammation, vol. 6, blz. 23, 2009. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  144. A. Herpin, C. Lelong en P. Favrel, "Transformerende groeifactor-β-gerelateerde eiwitten: een voorouderlijke en wijdverbreide superfamilie van cytokinen in metazoën, " Ontwikkelings- en vergelijkende immunologie, vol. 28, nee. 5, pp. 461-485, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  145. J.P. Annes, J.S. Munger en D.B. Rifkin, "Betekenis geven van latente TGFβ activering,” Tijdschrift voor celwetenschap, vol. 116, nee. 2, pp. 217-224, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  146. M. Shi, J. Zhu, R. Wang et al., "Latent TGF-β structuur en activering,” Natuur, vol. 474, nee. 7351, pp. 343–351, 2011. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  147. V. Todorovic, V. Jurukovski, Y. Chen, L. Fontana, B. Dabovic en D. B. Rifkin, "Latent TGF-β bindende eiwitten,” International Journal of Biochemistry and Cell Biology, vol. 37, nee. 1, blz. 38-41, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  148. M.H. Barcellos-Hoff en T.A. Dix, "Redox-gemedieerde activering van latente transformerende groeifactor-β1,” Moleculaire endocrinologie, vol. 10, nee. 9, blz. 1077-1083, 1996. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  149. R. M. Lyons, J. Keski-Oja en H. L. Moses, "Proteolytische activering van latente transformerende groeifactor-β van fibroblast-geconditioneerd medium,” Tijdschrift voor celbiologie, vol. 106, nee. 5, blz. 1659-1665, 1988. Bekijk op: Google Scholar
  150. J.E. Murphy-Ullrich en M. Poczatek, “Activering van latente TGF-β door trombospondin-1: mechanismen en fysiologie,” Cytokine en groeifactor beoordelingen, vol. 11, nee. 1-2, pp. 59-69, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  151. A. Van der Flier en A. Sonnenberg, "Functie en interacties van integrines," Cel- en weefselonderzoek, vol. 305, nee. 3, pp. 285-298, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  152. J. Massague, "TGF-bèta-signaaltransductie", Jaaroverzicht van biochemie, vol. 67, blz. 753-791, 1998. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  153. R. Derynck en Y. E. Zhang, "Smad-afhankelijke en Smad-onafhankelijke routes in TGF-β familie signalering,” Natuur, vol. 425, nee. 6958, pp. 577-584, 2003. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  154. A. Moustakas en C. Heldin, “Niet-Smad TGF-β signalen,” Tijdschrift voor celwetenschap, vol. 118, nr. 16, blz. 3573-3584, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  155. K. Yamaguchi, K. Shirakabe, H. Shibuya et al., "Identificatie van een lid van de MAPKKK-familie als een potentiële bemiddelaar van TGF-β signaaltransductie,” Wetenschap, vol. 270, nee. 5244, blz. 2008-2011, 1995. Bekijk op: Google Scholar
  156. C. Freudlsperger, Y. Bian, S. Contag Wise et al., "TGF-bèta- en NF-kappaB-signaalrouteoverspraak wordt gemedieerd via TAK1 en SMAD7 in een subset van hoofd- en nekkankers," oncogen, vol. 32, nee. 12, blz. 1549-1559, 2013. Bekijk op: Google Scholar
  157. M.K. Lee, C. Pardoux, M.C. Hall et al., “TGF-β activeert Erk MAP-kinase-signalering door directe fosforylering van ShcA,” EMBO-dagboek, vol. 26, nee. 17, pp. 3957-3967, 2007. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  158. L. Yu, M. C. Hrt, en Y. E. Zhang, “TGF-β receptor-geactiveerde p38 MAP-kinase medieert smad-onafhankelijke TGF-β reacties,” EMBO-dagboek, vol. 21, nee. 14, pp. 3749-3759, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  159. M.E. Engel, M.A. McDonnell, B.K. Law en H.L. Moses, "Interdependente SMAD- en JNK-signalering bij transformerende groeifactor-β- gemedieerde transcriptie,” Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 274, nee. 52, pp. 37413–37420, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  160. M. O. Li, Y. Y. Wan, S. Sanjabi, A. L. Robertson en R. A. Flavell, "Transforming growth factor-β regulatie van immuunreacties,” Jaaroverzicht van immunologie, vol. 24, pp. 99-146, 2006. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  161. G. S. Ashcroft, "Bidirectionele regulatie van macrofaagfunctie door TGF-β,” Microben en infectie, vol. 1, nr. 15, pp. 1275-1282, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  162. B.L. Gruber, M.J. Marchese en R.R. Kew, “Transforming growth factor-β1 bemiddelt mestcelchemotaxis,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 152, nee. 12, blz. 5860-5867, 1994. Bekijken op: Google Scholar
  163. J. Reibman, S. Meixler, T.C. Lee et al., "Groeifactor transformeren" β1, een krachtige chemoattractant voor menselijke neutrofielen, omzeilt klassieke signaaltransductieroutes,” Proceedings van de National Academy of Sciences van de Verenigde Staten van Amerika, vol. 88, nee. 15, blz. 6805-6809, 1991. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  164. N. van Royen, I. Hoefer, I. Buschmann et al., "Exogene toepassing van transformerende groeifactor beta 1 stimuleert arteriogenese in de perifere bloedsomloop," Het FASEB-dagboek, vol. 16, nee. 3, blz. 432-434, 2002. Bekijk op: Google Scholar
  165. S. Chen, D.L. Tuttle, J.T. Oshier et al., "Transforming growth factor-β1 verhoogt CXCR4-expressie, van stroma afgeleide factor-1α-gestimuleerde signalering en opname van humaan immunodeficiëntievirus-1 in van menselijke monocyten afgeleide macrofagen,” Immunologie, vol. 114, nee. 4, pp. 565-574, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  166. F. Werner, M.K. Jain, M.W. Feinberg et al., "Transforming growth factor-β1-remming van macrofaagactivering wordt gemedieerd via Smad3, " Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 275, nee. 47, pp. 36653-36658, 2000. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  167. L. Sorokin, "De impact van de extracellulaire matrix op ontstekingen", Natuur beoordelingen Immunologie, vol. 10, nee. 10, blz. 712–723, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  168. A. Leask en D. J. Abraham, “TGF-β signalering en de fibrotische respons,” Het FASEB-dagboek, vol. 18, nee. 7, blz. 816-827, 2004. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  169. L. Gorelik, S. Constant en R.A. Flavell, "Mechanisme van transformerende groeifactor β-geïnduceerde remming van T-helper type 1 differentiatie,” Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 195, nee. 11, blz. 1499-1505, 2002. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  170. J.H. Kehrl, L.M. Wakefield en A.B. Roberts, "Productie van transformerende groeifactor β door menselijke T-lymfocyten en de mogelijke rol ervan in de regulatie van T-celgroei,” Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 163, nee. 5, blz. 1037-1050, 1986. Bekijk op: Google Scholar
  171. J.C. Marie, J.J. Letterio, M. Gavin en A.Y. Rudensky, “TGF-β1 handhaaft de suppressorfunctie en Foxp3-expressie in CD4 + CD25 + regulerende T-cellen, " Tijdschrift voor Experimentele Geneeskunde, vol. 201, nee. 7, pp. 1061-1067, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  172. L. Gorelik, P.E. Fields en R.A. Flavell, "Bovenaan: TGF-β remt de ontwikkeling van Th type 2 door remming van GATA-3-expressie,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 165, nee. 9, blz. 4773-4777, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  173. D.A. Thomas en J. Massagué9, “TGF-β richt zich direct op cytotoxische T-celfuncties tijdens tumorontwijking van immuunsurveillance, " kanker cel, vol. 8, nee. 5, pp. 369-380, 2005. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  174. D.A. Lebman en J.S. Edmiston, “De rol van TGF-β in groei, differentiatie en rijping van B-lymfocyten,” Microben en infectie, vol. 1, nr. 15, pp. 1297-1304, 1999. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  175. C. Heldin, M. Landstróxf6m, en A. Moustakas, “Mechanisme van TGF-β signalering voor groeistop, apoptose en epitheliale-mesenchymale overgang, " Huidige mening in celbiologie, vol. 21, nee. 2, pp. 166-176, 2009. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  176. B.L. Kee, R.R. Rivera en C. Murre, "Id3 remt de groei en overleving van B-lymfocytvoorlopercellen als reactie op TGF-β,” Natuur Immunologie, vol. 2, nee. 3, pp. 242–247, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  177. E. B. Smeland, H. K. Blomhoff, H. Holte et al., "Transforming growth factor type β (TGF β) remt de overgang van G1 naar S, maar niet de activering van menselijke B-lymfocyten,” Experimenteel celonderzoek, vol. 171, nee. 1, blz. 213-222, 1987. Bekijk op: Google Scholar
  178. R. Perlman, W.P. Schiemann, M.W. Brooks, H.F. Lodish en R.A. Weinberg, “TGF-β-geïnduceerde apoptose wordt gemedieerd door het adapter-eiwit Daxx dat JNK-activering vergemakkelijkt, " Natuur celbiologie, vol. 3, nee. 8, blz. 708-714, 2001. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  179. J.H. Kehrl, C. Thevenin, P. Rieckmann en A.S. Fauci, "Transforming growth factor-β onderdrukt de Ig-productie van menselijke B-lymfocyten door de synthese te remmen en de omschakeling van de membraanvorm naar de uitgescheiden vorm van Ig-mRNA,” Tijdschrift voor Immunologie, vol. 146, nee. 11, blz. 4016-4023, 1991. Bekijk op: Google Scholar
  180. B.B. Cazac en J. Roes, “TGF-β receptor regelt de respons van B-cellen en de inductie van IgA in vivo,” Immuniteit, vol. 13, nee. 4, blz. 443–451, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  181. J.D. Levine, H.L. Fields en A.I. Basbaum, "Peptiden en de primaire afferente nociceptor," Journal of Neuroscience, vol. 13, nee. 6, blz. 2273-2286, 1993. Bekijk op: Google Scholar
  182. A. Chalazonitis, J. Kalberg, D.R. Twardzik, R.S. Morrison en J.A. Kessler, "Transformerende groeifactor β heeft in vitro neurotrofe acties op sensorische neuronen en is synergetisch met de zenuwgroeifactor,” Ontwikkelingsbiologie, vol. 152, nee. 1, blz. 121-132, 1992. Bekijk op: Google Scholar
  183. Y. Zhu, T. Colak, M. Shenoy et al., "Transformerende groeifactor bèta induceert sensorische neuronale hyperexcitabiliteit en draagt ​​bij aan pancreaspijn en hyperalgesie bij ratten met chronische pancreatitis," Moleculaire pijn, vol. 8, blz. 65, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  184. E. Utreras, J. Keller, A. Terse, M. Prochazkova, M.J. Iadarola en A.B. Kulkarni, "Transforming growth factor-beta1 reguleert Cdk5-activiteit in primaire sensorische neuronen," Tijdschrift voor biologische chemie, vol. 287, nee. 20, pp. 16917-16929, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  185. E. Utreras, M. Prochazkova, A. Terse et al., "TGF-beta1 sensibiliseert TRPV1 via Cdk5-signalering in odontoblast-achtige cellen," Moleculaire pijn, vol. 9, blz. 24, 2013. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  186. A. Lantero, M. Tramullas, A. D໚z en M. A. Hurlé, “Transforming growth factor-β in normale nociceptieve verwerking en pathologische pijnmodellen,” Moleculaire Neurobiologie, vol. 45, nee. 1, blz. 76-86, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  187. J.P.O⟊llaghan en D.B. Miller, "Spinale glia en chronische pijn," Metabolisme, vol. 59, supplement 1, pp. S21–S26, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  188. S. Abutbul, J. Shapiro, I. Szaingurten-Solodkin et al., "TGF-β signalering via SMAD2/3 induceert het rustende microgliale fenotype in de CZS-omgeving,” GLIA, 2012. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  189. S. Echeverry, X. Q. Shi, A. Haw, H. Liu, Z. Zhang en J. Zhang, "Transformerende groeifactor-β1 verslechtert neuropathische pijn door pleiotrope effecten,” Moleculaire pijn, vol. 5, blz. 16, 2009. Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  190. B. Xiao, X. Bai, G. Zhang en H. Link, "Groeifactor transformeren-β1 induceert apoptose van rattenmicroglia zonder verband met bcl-2-oncoproteïne-expressie, " Neurowetenschappelijke brieven, vol. 226, nee. 2, pp. 71-74, 1997. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  191. E.J. Gonzalez, B.M. Girard en M.A. Vizzard, "Expressie en functie van transformerende groeifactor-bèta-isovormen en verwante receptoren in de urineblaas van ratten na door cyclofosfamide geïnduceerde cystitis," American Journal of Physiology, vol. 305, nee. 9, blz. F1265–F1276, 2013. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  192. Q. L. Zhang en L. Y. Qiao, "Regulering van IGF-1 maar niet TGF-beta1 door NGF in de gladde spieren van de ontstoken urineblaas," Regulerende peptiden, vol. 177, nee. 1𠄳, pp. 73–78, 2012. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  193. A. Apostolidis, T.S. Jacques, A. Freeman et al., "Histologische veranderingen in het urotheel en suburothelium van de menselijke overactieve blaas na intradetrusorinjecties van botulinumneurotoxine type A voor de behandeling van neurogene of idiopathische detrusoroveractiviteit," Europese urologie, vol. 53, nee. 6, pp. 1245-1253, 2008. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde
  194. E. Compé9rat, A. Reitz, A. Delcourt, F. Capron, P. Denys en E. Chartier-Kastler, "Histologische kenmerken in de urineblaaswand aangetast door neurogene overactiviteit - een vergelijking van ontsteking, oedeem en fibrose met en zonder injectie van botulinumtoxine type A,” Europese urologie, vol. 50, nee. 5, blz. 1058-1064, 2006.Bekijk op: Uitgeverssite | Google geleerde
  195. W. Steers, “Discussie. Pathogenese van de overactieve blaas en de bijbehorende risicofactoren,” BJU Internationaal, vol. 85, supplement 3, pp. 69-71, 2000. Bekijk op: Google Scholar
  196. P. Tyagi, D. Barclay, R. Zamora et al., "Urine-cytokines suggereren een ontstekingsreactie in de overactieve blaas: een pilootstudie," Internationale urologie en nefrologie, vol. 42, nee. 3, pp. 629-635, 2010. Bekijk op: Publisher Site | Google geleerde

Auteursrechten

Copyright © 2014 Eric J. Gonzalez et al. Dit is een open access-artikel dat wordt gedistribueerd onder de Creative Commons Attribution-licentie, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie in elk medium toestaat, op voorwaarde dat het originele werk correct wordt geciteerd.


Studie werpt nieuw licht op urineweginfecties bij postmenopauzale vrouwen

Een UT Southwestern-studie suggereert waarom urineweginfecties (UTI's) zo'n hoog recidiefpercentage hebben bij postmenopauzale vrouwen: verschillende soorten bacteriën kunnen de blaaswanden binnendringen.

UTI-behandeling is de meest voorkomende reden voor het voorschrijven van antibiotica bij oudere volwassenen. Vanwege de prevalentie van UWI's is de maatschappelijke impact groot en kost de behandeling miljarden dollars per jaar.

"Terugkerende UTI (RUTI) vermindert de kwaliteit van leven, legt een aanzienlijke belasting op het gezondheidszorgsysteem en draagt ​​bij aan antimicrobiële resistentie," zei Dr. Kim Orth, hoogleraar Moleculaire Biologie en Biochemie aan de UTSW en senior auteur van de studie, gepubliceerd in de Tijdschrift voor Moleculaire Biologie.

Het onderzoek toont aan dat verschillende soorten bacteriën zich een weg kunnen banen in het oppervlak van de menselijke blaas, het urotheel genaamd, bij RUTI-patiënten. Bacteriële diversiteit, antibioticaresistentie en de adaptieve immuunrespons spelen allemaal een belangrijke rol bij deze ziekte, suggereert de studie.

"Onze bevindingen vertegenwoordigen een stap in het begrijpen van RUTI's bij postmenopauzale vrouwen", zei Dr. Orth, ook een onderzoeker van het prestigieuze Howard Hughes Medical Institute, die de Earl A. Forsythe-leerstoel in biomedische wetenschappen bekleedt en een W.W. Caruth, Jr. Scholar in biomedisch onderzoek aan de UTSW. "We zullen andere methoden dan antibiotica moeten gebruiken om deze ziekte te behandelen, aangezien we nu verschillende soorten bacteriën in de blaaswand van deze patiënten waarnemen."

Sinds de komst van antibiotica in de jaren vijftig vertrouwen patiënten en artsen op antibiotica voor de behandeling van UTI.

"Naarmate de tijd verstreek, zijn er echter grote problemen met antibioticaallergie en -resistentie ontstaan, die hebben geleid tot zeer uitdagende en complexe situaties waarvoor weinig behandelingskeuzes overblijven en iemands leven op het spel kan staan", zegt Dr. Philippe Zimmern, hoogleraar urologie. en een co-senior auteur. "Daarom is deze nieuwe hoeveelheid gegevens over vrouwen die getroffen zijn door RUTI's een voorbeeld van wat een multidisciplinaire samenwerking kan bereiken door heen en weer te gaan tussen het laboratorium en de kliniek."

UTI's zijn een van de meest voorkomende soorten bacteriële infecties bij vrouwen, goed voor bijna 25 procent van alle infecties. Herhaling kan variëren van 16-36 procent bij premenopauzale vrouwen tot 55 procent na de menopauze. Factoren waarvan wordt gedacht dat ze hogere urineweginfecties veroorzaken bij postmenopauzale vrouwen zijn onder meer verzakking van de bekkenorganen, diabetes, gebrek aan oestrogeen, verlies van lactobacillen in de vaginale flora en verhoogde kolonisatie van weefsels rond de urethra door Escherichia coli (E coli).

De nieuwste bevindingen bouwen voort op tientallen jaren klinische UTI-ontdekkingen door Dr. Zimmern, die de samenwerking voorstelde aan Dr. Orth, samen met andere UT System-collega's.

Het UTSW-team, dat onderzoekers van moleculaire biologie, pathologie, urologie en biochemie omvatte, onderzocht bacteriën in blaasbiopten van 14 RUTI-patiënten met behulp van gerichte fluorescerende markers, een techniek die niet was gebruikt om bacteriën in menselijk blaasweefsel te zoeken.

"De bacteriën die we hebben waargenomen, zijn in staat om diep in het blaaswandweefsel te infiltreren, zelfs voorbij de urotheellaag", zei eerste en co-corresponderende auteur Dr. Nicole De Nisco, een assistent-professor Biologische Wetenschappen aan de UT Dallas, die dit onderzoek startte als een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Dr. Orth. "We ontdekten ook dat de adaptieve immuunrespons behoorlijk actief is in menselijke RUTI's."

Toegang tot menselijk weefsel was de sleutel, merken de onderzoekers op, omdat het veld grotendeels heeft vertrouwd op muismodellen die beperkt zijn tot een levensduur van 1,3 tot 3 jaar, afhankelijk van het ras.

"Het meeste werk in de literatuur heeft betrekking op vrouwen in de leeftijd van 25 tot 40 jaar", zegt Dr. Zimmern, die de Felecia en John Cain Chair in Women's Health bekleedt, die onlangs ter ere van hem is ingesteld. "Dit is direct bewijs bij postmenopauzale vrouwen die getroffen zijn door RUTI's, een segment van onze bevolking dat is gegroeid met de veroudering van babyboomers en een langere levensverwachting bij vrouwen."

Toekomstige studies zullen zich richten op het bepalen van effectieve technieken om deze bacteriën en chronische ontstekingen uit de blaas te verwijderen, het vinden van nieuwe strategieën om de reactie van het immuunsysteem te verbeteren en het lokaliseren van de verschillende bacteriële pathogenen die betrokken zijn bij RUTI's.

Andere teamleden van UTSW zijn onder meer dr. Marcela de Souza Santos, voormalig assistent-professor moleculaire biologie dr. Jason Mull, voormalig assistent-professor Pathologie Luming Chen, een afgestudeerde student-onderzoeker in het Medical Scientist Training Program en Inkkaruch Kuprasertkul, een medische student die werkte aan het onderzoek als onderdeel van haar zomeronderzoeksproject. Dr. Kelli Palmer, universitair hoofddocent biologische wetenschappen aan de UTD en Cecil H. en Ida Green Chair in Systems Biology Science Fellow, en Michael Neugent, UTD-promovendus, droegen ook bij.

De studie werd gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH), The Welch Foundation, Once Upon a Time. en de Cecil H. en Ida Green Chair in Systems Biology Science.


Bekijk de video: Blaasontsteking - Oorzaak en behandeling (Januari- 2022).