Informatie

12.1: Architectuur van het immuunsysteem - Biologie


Vaardigheden om te ontwikkelen

  • Definieer geheugen, primaire respons, secundaire respons en specificiteit
  • Onderscheid maken tussen humorale en cellulaire immuniteit
  • Maak onderscheid tussen antigenen, epitopen en haptens
  • Beschrijf de structuur en functie van antilichamen en maak onderscheid tussen de verschillende klassen van antilichamen

klinische focus: deel 1

Olivia, een baby van een jaar oud, wordt door haar ouders naar de eerste hulp gebracht, die haar symptomen melden: overmatig huilen, prikkelbaarheid, gevoeligheid voor licht, ongewone lethargie en braken. Een arts voelt gezwollen lymfeklieren in Olivia's keel en oksels. Bovendien is het gebied van de buik boven de milt gezwollen en gevoelig.

Oefening (PageIndex{1})

  1. Wat suggereren deze symptomen?
  2. Welke tests kunnen worden besteld om te proberen het probleem te diagnosticeren?

Adaptieve immuniteit wordt bepaald door twee belangrijke kenmerken: specificiteit en geheugen. Specificiteit verwijst naar het vermogen van het adaptieve immuunsysteem om zich op specifieke pathogenen te richten, en geheugen verwijst naar het vermogen om snel te reageren op pathogenen waaraan het eerder is blootgesteld. Wanneer iemand bijvoorbeeld herstelt van waterpokken, ontwikkelt het lichaam een geheugen van de infectie die zal specifiek beschermen tegen de veroorzaker, het varicella-zoster-virus, als het later opnieuw aan het virus wordt blootgesteld.

Specificiteit en geheugen worden bereikt door in wezen bepaalde cellen die betrokken zijn bij de immuunrespons te programmeren om snel te reageren op daaropvolgende blootstellingen van de ziekteverwekker. Deze programmering vindt plaats als gevolg van de eerste blootstelling aan een ziekteverwekker of vaccin, die een primaire respons veroorzaakt. Daaropvolgende blootstellingen resulteren in een secundaire respons die sneller en sterker is als gevolg van het geheugen van het lichaam van de eerste blootstelling (Figuur (PageIndex{1})). Deze secundaire reactie is echter specifiek voor de ziekteverwekker in kwestie. Blootstelling aan één virus (bijv. varicella-zoster-virus) biedt bijvoorbeeld geen bescherming tegen andere virale ziekten (bijv. mazelen, bof of polio).

Adaptieve specifieke immuniteit omvat de acties van twee verschillende celtypen: B-lymfocyten (B-cellen) en T-lymfocyten (T-cellen). Hoewel B-cellen en T-cellen voortkomen uit een gemeenschappelijke hematopoëtische stamceldifferentiatieroute (zie [link]), zijn hun rijpingsplaatsen en hun rol in adaptieve immuniteit heel verschillend.

B-cellen rijpen in het beenmerg en zijn verantwoordelijk voor de productie van glycoproteïnen die antilichamen of immunoglobulinen worden genoemd. Antilichamen zijn betrokken bij de verdediging van het lichaam tegen pathogenen en toxines in de extracellulaire omgeving. Mechanismen van adaptieve specifieke immuniteit waarbij B-cellen en antilichaamproductie betrokken zijn, worden humorale immuniteit genoemd. De rijping van T-cellen vindt plaats in de thymus. T-cellen functioneren als de centrale orkestrator van zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen. Ze zijn ook verantwoordelijk voor de vernietiging van cellen die zijn geïnfecteerd met intracellulaire pathogenen. De targeting en vernietiging van intracellulaire pathogenen door T-cellen wordt celgemedieerde immuniteit of cellulaire immuniteit genoemd.

Afbeelding (PageIndex{1}): Deze grafiek illustreert de primaire en secundaire immuunresponsen die verband houden met de productie van antilichamen na een initiële en secundaire blootstelling aan een antigeen. Merk op dat de secundaire respons sneller is en een veel hogere concentratie aan antilichaam oplevert.

Oefening (PageIndex{2})

  1. Noem de twee bepalende kenmerken van adaptieve immuniteit.
  2. Leg het verschil uit tussen een primaire en secundaire immuunrespons.
  3. Hoe verschillen humorale en cellulaire immuniteit?

Activering van de adaptieve immuunafweer wordt veroorzaakt door pathogeen-specifieke moleculaire structuren die antigenen worden genoemd. Antigenen zijn vergelijkbaar met de pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die worden besproken in Pathogeenherkenning en fagocytose; terwijl PAMP's echter moleculaire structuren zijn die op talrijke pathogenen worden aangetroffen, zijn antigenen uniek voor een specifiek pathogeen. De antigenen die bijvoorbeeld adaptieve immuniteit tegen waterpokken stimuleren, zijn uniek voor het varicella-zoster-virus, maar verschillen significant van de antigenen die geassocieerd zijn met andere virale pathogenen.

De voorwaarde antigeen werd aanvankelijk gebruikt om moleculen te beschrijven die de productie van antilichamen stimuleren; in feite komt de term uit een combinatie van de woorden antilichaam en generator, en een molecuul dat de productie van antilichamen stimuleert, wordt antigeen genoemd. De rol van antigenen is echter niet beperkt tot humorale immuniteit en de productie van antilichamen; antigenen spelen ook een essentiële rol bij het stimuleren van cellulaire immuniteit, en om deze reden worden antigenen soms nauwkeuriger immunogenen genoemd. In deze tekst zullen we ze echter typisch antigenen noemen.

Pathogenen bezitten een verscheidenheid aan structuren die antigenen kunnen bevatten. Antigenen van bacteriële cellen kunnen bijvoorbeeld worden geassocieerd met hun capsules, celwanden, fimbriae, flagella of pili. Bacteriële antigenen kunnen ook worden geassocieerd met extracellulaire toxines en enzymen die ze afscheiden. Virussen bezitten een verscheidenheid aan antigenen die zijn geassocieerd met hun capsiden, enveloppen en de spike-structuren die ze gebruiken voor hechting aan cellen.

Antigenen kunnen tot een willekeurig aantal moleculaire klassen behoren, waaronder koolhydraten, lipiden, nucleïnezuren, eiwitten en combinaties van deze moleculen. Antigenen van verschillende klassen variëren in hun vermogen om adaptieve immuunafweer te stimuleren, evenals in het type respons dat ze stimuleren (humoraal of cellulair). De structurele complexiteit van een antigeen molecuul is een belangrijke factor in zijn antigeen potentieel. In het algemeen zijn complexere moleculen effectiever als antigenen. De driedimensionale complexe structuur van eiwitten maakt ze bijvoorbeeld de meest effectieve en krachtige antigenen, die zowel humorale als cellulaire immuniteit kunnen stimuleren. Ter vergelijking: koolhydraten zijn minder complex van structuur en daarom minder effectief als antigenen; ze kunnen alleen de humorale immuunafweer stimuleren. Lipiden en nucleïnezuren zijn de minst antigene moleculen en kunnen in sommige gevallen alleen antigeen worden wanneer ze worden gecombineerd met eiwitten of koolhydraten om glycolipiden, lipoproteïnen of nucleoproteïnen te vormen.

Een reden waarom de driedimensionale complexiteit van antigenen zo belangrijk is, is dat antilichamen en T-cellen niet een volledig antigeen herkennen en ermee interageren, maar met kleinere blootgestelde gebieden op het oppervlak van antigenen die epitopen worden genoemd. Een enkel antigeen kan meerdere verschillende epitopen hebben (Figuur (PageIndex{2})), en verschillende antilichamen kunnen binden aan verschillende epitopen op hetzelfde antigeen (Figuur (PageIndex{3})). Het bacteriële flagellum is bijvoorbeeld een grote, complexe eiwitstructuur die honderden of zelfs duizenden epitopen met unieke driedimensionale structuren kan bevatten. Bovendien bevatten flagella van verschillende bacteriesoorten (of zelfs stammen van dezelfde soort) unieke epitopen die alleen kunnen worden gebonden door specifieke antilichamen.

De grootte van een antigeen is een andere belangrijke factor in zijn antigeen potentieel. Terwijl grote antigene structuren zoals flagella meerdere epitopen hebben, zijn sommige moleculen te klein om op zichzelf antigeen te zijn. Dergelijke moleculen, haptensen genoemd, zijn in wezen vrije epitopen die geen deel uitmaken van de complexe driedimensionale structuur van een groter antigeen. Om een ​​hapteen antigeen te laten worden, moet het zich eerst hechten aan een groter dragermolecuul (meestal een eiwit) om een ​​geconjugeerd antigeen te produceren. De hapteen-specifieke antilichamen die als reactie op het geconjugeerde antigeen worden geproduceerd, kunnen vervolgens een interactie aangaan met ongeconjugeerde vrije hapteenmoleculen. Van haptensen is niet bekend dat ze geassocieerd zijn met specifieke pathogenen, maar ze zijn verantwoordelijk voor sommige allergische reacties. Het hapteen urushiol, een molecuul dat wordt aangetroffen in de olie van planten en dat gifsumak veroorzaakt, veroorzaakt bijvoorbeeld een immuunrespons die kan leiden tot ernstige huiduitslag (contactdermatitis genoemd). Evenzo kan de hapteenpenicilline allergische reacties veroorzaken op geneesmiddelen in de penicillineklasse.

Afbeelding (PageIndex{2}): Een antigeen is een macromolecuul dat reageert met componenten van het immuunsysteem. Een bepaald antigeen kan verschillende motieven bevatten die door immuuncellen worden herkend.

Afbeelding (PageIndex{3}): Een typisch eiwitantigeen heeft meerdere epitopen, wat blijkt uit het vermogen van drie verschillende antilichamen om te binden aan verschillende epitopen van hetzelfde antigeen.

Oefening (PageIndex{3})

  1. Wat is het verschil tussen een antigeen en een epitoop?
  2. Welke factoren beïnvloeden het antigeenpotentieel van een antigeen?
  3. Waarom zijn haptens meestal niet antigeen en hoe worden ze antigeen?

Antilichamen (ook wel immunoglobulinen genoemd) zijn glycoproteïnen die zowel in het bloed als in weefselvloeistoffen aanwezig zijn. De basisstructuur van een antilichaammonomeer bestaat uit vier eiwitketens die bij elkaar worden gehouden door disulfidebindingen (Figuur (PageIndex{4})). Een disulfidebinding is een covalente binding tussen de sulfhydryl R groepen gevonden op twee cysteïne-aminozuren. De twee grootste ketens zijn identiek aan elkaar en worden de zware ketens genoemd. De twee kleinere ketens zijn ook identiek aan elkaar en worden de lichte ketens genoemd. Samengevoegd vormen de zware en lichte ketens een basis Y-vormige structuur.

De twee 'armen' van het Y-vormige antilichaammolecuul staan ​​​​bekend als het Fab-gebied, voor 'fragment van antigeenbinding'. Het uiteinde van het Fab-gebied is het variabele gebied, dat dient als de plaats van antigeenbinding. De aminozuursequentie in het variabele gebied dicteert de driedimensionale structuur, en dus het specifieke driedimensionale epitoop waaraan het Fab-gebied kan binden. Hoewel de epitoopspecificiteit van de Fab-regio's identiek is voor elke arm van een enkel antilichaammolecuul, vertoont deze regio een hoge mate van variabiliteit tussen antilichamen met verschillende epitoopspecificiteiten. Binding aan het Fab-gebied is noodzakelijk voor neutralisatie van pathogenen, agglutinatie of aggregatie van pathogenen en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.

Het constante gebied van het antilichaammolecuul omvat de stam van de Y en het onderste deel van elke arm van de Y. De stam van de Y wordt ook het Fc-gebied genoemd, voor "kristallisatiefragment", en is de plaats van complementfactorbinding en binding aan fagocytische cellen tijdens door antilichaam gemedieerde opsonisatie.

Afbeelding (PageIndex{4}): (a) De typische structuur met vier ketens van een generiek antilichaammonomeer. (b) De overeenkomstige driedimensionale structuur van het antilichaam IgG. (credit b: wijziging van het werk door Tim Vickers)

Oefening (PageIndex{4})

Beschrijf de verschillende functies van de Fab-regio en de Fc-regio.

Het constante gebied van een antilichaammolecuul bepaalt zijn klasse of isotype. De vijf klassen van antilichamen zijn IgG, IgM, IgA, IgD en IgE. Elke klasse bezit unieke zware kettingen die respectievelijk worden aangeduid met de Griekse letters γ, μ, α, δ en ε. Antilichaamklassen vertonen ook belangrijke verschillen in overvloed in serum, rangschikking, lichaamswerkplaatsen, functionele rollen en grootte (Figuur (PageIndex{5})).

IgG is een monomeer dat verreweg het meest voorkomende antilichaam in menselijk bloed is, goed voor ongeveer 80% van het totale antilichaam in serum. IgG dringt efficiënt door in weefselruimten en is de enige antilichaamklasse die de placentabarrière kan passeren, waardoor passieve immuniteit wordt geboden aan de zich ontwikkelende foetus tijdens de zwangerschap. IgG is ook de meest veelzijdige antilichaamklasse wat betreft zijn rol in de afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers.

IgM wordt aanvankelijk geproduceerd in een monomere membraangebonden vorm die dient als een antigeenbindende receptor op B-cellen. De uitgescheiden vorm van IgM assembleert tot een pentameer met vijf monomeren van IgM aan elkaar gebonden door een eiwitstructuur die de J-keten wordt genoemd. Hoewel de locatie van de J-keten ten opzichte van de Fc-regio's van de vijf monomeren verhindert dat IgM enkele van de functies van IgG vervult, maken de tien beschikbare Fab-sites die zijn geassocieerd met een pentamere IgM het een belangrijk antilichaam in het afweerarsenaal van het lichaam. IgM is het eerste antilichaam dat door B-cellen wordt geproduceerd en uitgescheiden tijdens de primaire en secundaire immuunresponsen, waardoor pathogeen-specifiek IgM een waardevolle diagnostische marker is tijdens actieve of recente infecties.

IgA is goed voor ongeveer 13% van het totale serumantilichaam en secretoir IgA is de meest voorkomende en overvloedige antilichaamklasse die wordt aangetroffen in de slijmafscheidingen die de slijmvliezen beschermen. IgA kan ook worden gevonden in andere afscheidingen zoals moedermelk, tranen en speeksel. Secretoire IgA wordt geassembleerd tot een dimere vorm met twee monomeren verbonden door een eiwitstructuur die de secretoire component wordt genoemd. Een van de belangrijke functies van secretoir IgA is het opsluiten van ziekteverwekkers in slijm, zodat ze later uit het lichaam kunnen worden geëlimineerd.

Net als IgM is IgD een membraangebonden monomeer dat wordt aangetroffen op het oppervlak van B-cellen, waar het dient als een antigeenbindende receptor. IgD wordt echter niet uitgescheiden door B-cellen en alleen sporenhoeveelheden worden gedetecteerd in serum. Deze sporenhoeveelheden zijn hoogstwaarschijnlijk afkomstig van de afbraak van oude B-cellen en het vrijkomen van IgD-moleculen uit hun cytoplasmatische membranen.

IgE is de minst voorkomende antilichaamklasse in serum. Net als IgG wordt het uitgescheiden als een monomeer, maar zijn rol in adaptieve immuniteit is beperkt tot antiparasitaire afweer. Het Fc-gebied van IgE bindt aan basofielen en mestcellen. Het Fab-gebied van het gebonden IgE interageert vervolgens met specifieke antigeenepitopen, waardoor de cellen krachtige pro-inflammatoire mediatoren afgeven. De ontstekingsreactie die het gevolg is van de activering van mestcellen en basofielen helpt bij de afweer tegen parasieten, maar deze reactie staat ook centraal bij allergische reacties (zie Ziekten van het immuunsysteem).

Afbeelding (PageIndex{5}): De vijf immunoglobuline klassen

Oefening (PageIndex{5})

  1. Welk deel van een antilichaammolecuul bepaalt zijn klasse?
  2. Welke klasse antilichamen is betrokken bij de bescherming tegen parasieten?
  3. Beschrijf het verschil in structuur tussen IgM en IgG.

Antigeen-antilichaam interacties

Verschillende klassen van antistoffen spelen een belangrijke rol in de afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Deze functies omvatten neutralisatie van pathogenen, opsonisatie voor fagocytose, agglutinatie, complementactivering en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. Voor de meeste van deze functies vormen antilichamen ook een belangrijke schakel tussen adaptieve specifieke immuniteit en aangeboren niet-specifieke immuniteit.

Neutralisatie omvat de binding van bepaalde antilichamen (IgG, IgM of IgA) aan epitopen op het oppervlak van pathogenen of toxines, waardoor hun hechting aan cellen wordt voorkomen. Secretoire IgA kan bijvoorbeeld binden aan specifieke pathogenen en de initiële hechting aan darmslijmvliescellen blokkeren. Evenzo kunnen specifieke antilichamen aan bepaalde toxines binden, waardoor ze zich niet aan doelcellen kunnen hechten en zo hun toxische effecten neutraliseren. Virussen kunnen worden geneutraliseerd en voorkomen dat ze een cel infecteren door hetzelfde mechanisme (Figuur (PageIndex{6})).

Zoals beschreven in Chemical Defenses, is opsonisatie de coating van een pathogeen met moleculen, zoals complementfactoren, C-reactief proteïne en serumamyloïde A, om te helpen bij fagocytbinding om fagocytose te vergemakkelijken. IgG-antilichamen dienen ook als uitstekende opsoninen en binden hun Fab-sites aan specifieke epitopen op het oppervlak van pathogenen. Fagocytische cellen zoals macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen hebben receptoren op hun oppervlak die het Fc-gedeelte van de IgG-moleculen herkennen en eraan binden; IgG helpt dergelijke fagocyten dus om zich te hechten aan de pathogenen die ze hebben gebonden en deze op te slokken (Figuur (PageIndex{7})).

Agglutinatie of aggregatie omvat de verknoping van pathogenen door antilichamen om grote aggregaten te creëren (Figuur (PageIndex{8})). IgG heeft twee Fab-antigeenbindingsplaatsen, die kunnen binden aan twee afzonderlijke pathogene cellen, waardoor ze samenklonteren. Wanneer meerdere IgG-antilichamen betrokken zijn, kunnen zich grote aggregaten ontwikkelen; deze aggregaten zijn gemakkelijker voor de nieren en milt om uit het bloed te filteren en gemakkelijker voor fagocyten om in te nemen voor vernietiging. De pentamere structuur van IgM biedt tien Fab-bindingsplaatsen per molecuul, waardoor het het meest efficiënte antilichaam voor agglutinatie is.

Afbeelding (PageIndex{6}): Neutralisatie omvat de binding van specifieke antilichamen aan antigenen die worden aangetroffen op bacteriën, virussen en toxines, waardoor wordt voorkomen dat ze zich hechten aan doelcellen.

Afbeelding (PageIndex{7}): Antilichamen dienen als opsoninen en remmen infectie door pathogenen te taggen voor vernietiging door macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen. Deze fagocytische cellen gebruiken Fc-receptoren om te binden aan IgG-geopsoniseerde pathogenen en initiëren de eerste stap van hechting vóór fagocytose.

Afbeelding (PageIndex{8}): Antilichamen, in het bijzonder IgM-antilichamen, agglutineren bacteriën door gelijktijdig aan epitopen op twee of meer bacteriën te binden. Wanneer meerdere pathogenen en antilichamen aanwezig zijn, vormen zich aggregaten wanneer de bindingsplaatsen van antilichamen binden aan afzonderlijke pathogenen.

Een andere belangrijke functie van antilichamen is activering van de complementcascade. Zoals besproken in het vorige hoofdstuk, is het complementsysteem een ​​belangrijk onderdeel van de aangeboren afweer, het bevordert de ontstekingsreactie, het rekruteren van fagocyten naar de plaats van infectie, het versterken van fagocytose door opsonisatie en het doden van gramnegatieve bacteriële pathogenen met het membraanaanvalscomplex (MAC ). Complementactivering kan plaatsvinden via drie verschillende routes (zie [link]), maar de meest efficiënte is de klassieke route, die de initiële binding van IgG- of IgM-antilichamen aan het oppervlak van een pathogene cel vereist, waardoor rekrutering en activering van de C1 complex.

Nog een andere belangrijke functie van antilichamen is antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), die het doden van pathogenen die te groot zijn om te worden gefagocyteerd, versterkt. Dit proces wordt het best gekarakteriseerd voor natuurlijke killercellen (NK-cellen), zoals weergegeven in figuur (PageIndex{9}), maar het kan ook betrekking hebben op macrofagen en eosinofielen. ADCC treedt op wanneer het Fab-gebied van een IgG-antilichaam bindt aan een groot pathogeen; Fc-receptoren op effectorcellen (bijv. NK-cellen) binden vervolgens aan het Fc-gebied van het antilichaam, waardoor ze dicht bij de doelpathogeen komen. De effectorcel scheidt vervolgens krachtige cytotoxinen af ​​(bijvoorbeeld perforine en granzymen) die de ziekteverwekker doden.

Afbeelding (PageIndex{9}): In dit voorbeeld van ADCC binden antilichamen aan een grote pathogene cel die te groot is voor fagocytose en binden vervolgens aan Fc-receptoren op het membraan van een natural killer-cel. Deze interactie brengt de NK-cel dicht bij elkaar, waar het de ziekteverwekker kan doden door het vrijkomen van dodelijke extracellulaire cytotoxinen.

Oefening (PageIndex{6})

  1. Waar wordt IgA normaal gevonden?
  2. Welke klasse antilichamen passeert de placenta en biedt bescherming aan de foetus?
  3. Vergelijk de mechanismen van opsonisatie en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.
  • Adaptieve immuniteit is een verworven verdediging tegen vreemde pathogenen die wordt gekenmerkt door: specificiteit en geheugen. De eerste blootstelling aan een antigeen stimuleert a primaire reactie, en daaropvolgende blootstellingen stimuleren een snellere en sterke secundaire reactie.
  • Adaptieve immuniteit is een duaal systeem waarbij: humorale immuniteit (antilichamen geproduceerd door B-cellen) en cellulaire immuniteit (T-cellen gericht tegen intracellulaire pathogenen).
  • Antigenen, ook wel genoemd immunogenen, zijn moleculen die adaptieve immuniteit activeren. Een enkel antigeen bezit kleinere epitopen, die elk een specifieke adaptieve immuunrespons kunnen induceren.
  • Het vermogen van een antigeen om een ​​immuunrespons te stimuleren hangt af van verschillende factoren, waaronder de moleculaire klasse, moleculaire complexiteit en grootte.
  • Antilichamen (immunoglobulinen) zijn Y-vormige glycoproteïnen met twee Fab-plaatsen voor bindingsantigenen en een Fc-gedeelte dat betrokken is bij complementactivering en opsonisatie.
  • De vijf klassen van antistoffen zijn: IgM, IgG, IgA, IgE, en IgD, elk verschillend in grootte, rangschikking, locatie in het lichaam en functie. De vijf primaire functies van antilichamen zijn neutralisatie, opsonisatie, agglutinatie, complementactivering en antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC).

Meerkeuze

Antilichamen worden geproduceerd door ________.

A. plasmacellen
B. T-cellen
C. beenmerg
D. B-cellen

EEN

Cellulaire adaptieve immuniteit wordt uitgevoerd door ________.

A. B-cellen
B. neutrofielen

B

Een enkel antigeenmolecuul kan zijn samengesteld uit vele individuele ________.

A. T-celreceptoren
B. B-celreceptoren
C. MHC II
D. epitopen

NS

Welke klasse moleculen is het meest antigeen?

A. polysachariden
B. lipiden
C. eiwitten
D. koolhydraten

C

Bij elkaar passen

Overeenkomen met de antilichaamklasse met de beschrijving ervan.

____IgAA. Deze klasse antilichamen is de enige die de placenta kan passeren.
___IgDB. Deze klasse van antistoffen is de eerste die verschijnt na activering van B-cellen.
____IgEC. Deze klasse van antilichamen is betrokken bij de verdediging tegen parasitaire infecties en is betrokken bij allergische reacties.
___IgGD. Deze klasse van antistoffen wordt in zeer grote hoeveelheden aangetroffen in slijmafscheidingen.
___IgME. Deze klasse van antilichamen wordt niet uitgescheiden door B-cellen, maar wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van naïeve B-cellen.

d, e, c, een, b

Vul de blanco in

Er zijn twee cruciale aspecten van adaptieve immuniteit. De eerste is specificiteit, terwijl de tweede ________ is.

geheugen

________ immuniteit omvat de productie van antilichaammoleculen die binden aan specifieke antigenen.

Humoristisch

De zware ketens van een antilichaammolecuul bevatten ________ regiosegmenten, die helpen bij het bepalen van de klasse of het isotype.

constante

De variabele regio's van de zware en lichte ketens vormen de ________ plaatsen van een antilichaam.

antigeen-bindend

Kort antwoord

Wat is het verschil tussen humorale en cellulaire adaptieve immuniteit?

Wat is het verschil tussen een antigeen en een hapteen?

Beschrijf het mechanisme van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit.

Bijdrager

  • Nina Parker, (Shenandoah University), Mark Schneegurt (Wichita State University), Anh-Hue Thi Tu (Georgia Southwestern State University), Philip Lister (Central New Mexico Community College) en Brian M. Forster (Saint Joseph's University) met vele bijdragende auteurs. Originele inhoud via Openstax (CC BY 4.0; gratis toegang op https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


De impact van antibioticaverstoring op het menselijke microbioom begrijpen

Het menselijke darmmicrobioom is een dynamische verzameling bacteriën, archaea, schimmels en virussen die essentiële functies vervullen voor de ontwikkeling van het immuunsysteem, resistentie tegen pathogene kolonisatie en voedselmetabolisme. Verstoring van het ecologische evenwicht van het darmmicrobioom, vaak door antibiotica, kan ziekten veroorzaken en verergeren. Om dergelijke verstoringen te voorspellen en met succes te redden, moeten we eerst de onderliggende taxonomische en functionele dynamiek van het microbioom begrijpen terwijl het verandert gedurende de kindertijd, kindertijd en volwassenheid. We bieden een overzicht van de gezonde darmbacteriële architectuur gedurende deze levensfasen en geven commentaar op de kwetsbaarheid voor korte en lange antibioticakuren. Ten tweede hangt de veerkracht van het microbioom na antibioticaverstoring af van belangrijke kenmerken, zoals de aard, timing, duur en spectrum van een antibioticakuur, evenals microbioommodulerende factoren zoals leeftijd, reizen, onderliggende ziekte, antibioticumresistentiepatroon , en dieet. In deze review bespreken we acute en chronische antibiotische verstoringen van het microbioom en resistoom in de context van microbioomstabiliteit en -dynamiek. We bespreken specifiek de belangrijkste taxonomische en resistentiegenveranderingen die gepaard gaan met antibioticabehandeling van pasgeborenen, kinderen en volwassenen. Herstel van een gezond microbieel ecosysteem in de darm na routinematige antibiotica vereist een rationeel beheerde blootstelling aan specifieke antibiotica en microben. Daartoe bekijken we het gebruik van fecale microbiota-transplantatie en probiotica om de herkolonisatie van het darmecosysteem te sturen. We sluiten af ​​met onze perspectieven op hoe het herstel van het microbioom na antibioticaverstoring het best kan worden beoordeeld, voorspeld en ondersteund.

trefwoorden: Antibiotica Dynamics Darmmicrobioom Verstoring Herkolonisatie Veerkracht Weerstand.

Belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat ze geen concurrerende belangen hebben.

Figuren

Antibiotische verstoring van het microbioom...

Antibiotische verstoring van het microbioom moet in context worden beschouwd. Bepaalde factoren…


De rol van ubiquitylering bij immuunafweer en ontduiking van pathogenen

Ubiquitylation is een veelgebruikte post-translationele eiwitmodificatie die veel biologische processen reguleert, waaronder immuunresponsen. De rol van ubiquitine bij immuunregulatie werd oorspronkelijk ontdekt door studies van antigeenpresentatie en de nucleaire factor-KB-familie van transcriptiefactoren, die de afweer van de gastheer tegen micro-organismen orkestreren. Recente studies hebben cruciale rollen van ubiquitylation in veel aspecten van het immuunsysteem onthuld, waaronder aangeboren en adaptieve immuniteit en antimicrobiële autofagie. Bovendien geeft toenemend bewijs aan dat microbiële pathogenen de ubiquitine-route benutten om het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken. Hier bespreken we recente ontwikkelingen over de rol van ubiquitylation bij de verdediging van de gastheer en het ontwijken van pathogenen.

Belangenconflict verklaring

Verklaring van concurrerende belangen

De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.

Figuren

Figuur 1. Ubiquitine-gemedieerde signalering in TLR en...

Figuur 1. Ubiquitine-gemedieerde signalering in TLR- en IL-1R-routes

Stimulatie van Toll-like receptoren (TLR's) en...

Figuur 2. Verschillende soorten polyubiquitylering in…

Figuur 2. Verschillende soorten polyubiquitylering in de TLR4-signaleringsroutes

Figuur 3. Rollen van ubiquitylation in diverse...

Figuur 3. Rollen van ubiquitylation in diverse PRR-signaleringsroutes

Figuur 4. Ubiquitine-adaptereiwitten bemiddelen selectieve...

Figuur 4. Ubiquitine-adaptereiwitten mediëren selectieve autofagie van pathogenen


Invoering

Coronavirussen behoren tot de Coronaviridae familie van de onderfamilie Coronavirinae. De virussen van deze familie hebben een breed scala aan dierlijke gastheren en zoönotische overdracht tussen soorten is gebruikelijk. Binnen de Coronavirinae onderfamilie, zijn er vier geslachten: Alfacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, en Deltacoronavirus (1, 2). Coronavirussen zijn niet-gesegmenteerde positieve-sense RNA-virussen, waarvan het RNA wordt bedekt door de corona-vormige omhulling van de zon, waaraan ze hun naam hebben gekregen. Ze worden gekenmerkt door het grootste genoom van alle RNA-virussen met een gemiddelde grootte van 30 kb (3). Tweederde van het coronavirale genoom codeert voor niet-structurele eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de virusreplicatie, waaronder RNA-afhankelijke RNA-polymerase, proteasen en helicase. Het 3′ uiteinde van het genoom codeert voor vier belangrijke structurele eiwitten van de coronavirusdeeltjes, namelijk de spike (S), membraan (M), envelop (E) en nucleocapside (N) eiwitten (4).

Coronavirussen hebben een lange geschiedenis van het infecteren van mensen. HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 en HCoV-HKU1 zijn de meest voorkomende menselijke coronavirussen, die naar schatting al eeuwen in de menselijke populatie circuleren (4). Deze virussen veroorzaken een milde infectie van de bovenste luchtwegen, of met andere woorden, symptomen van verkoudheid (5). Aan de andere kant, drie leden van de Betacoronavirus geslacht werden in de afgelopen twee decennia zoönotisch overgedragen op mensen van andere zoogdiersoorten en veroorzaakten grote epidemieën met hoge sterftecijfers. Ernstig acuut ademhalingssyndroom (SARS), veroorzaakt door SARS-CoV, begon in 2002 in de provincie Guangdong in China en trof 8.096 mensen wereldwijd, resulterend in 774 doden (10% sterftecijfer) (https://www.cdc.gov/sars /over/faq.html). Middle East Respiratory Syndrome (MERS) veroorzaakt door MERS-CoV begon in Saoedi-Arabië in 2012 en trof 2.506 mensen, veroorzaakte 862 doden wereldwijd met een sterftecijfer van 35% (https://www.who.int/csr/don/31- januari-2020-mers-verenigde-arabische-emiraten/en/). In december 2019 veroorzaakte een nieuw coronavirus, SARS-CoV-2, een uitbraak van Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in de stad Wuhan in China, die zich snel over de hele wereld verspreidde en uitgroeide tot een wereldwijde pandemie die honderdduizenden mensen trof Met name, hoewel SARS-CoV-2 wordt gekenmerkt door een hogere besmettelijkheid in vergelijking met SARS-CoV en MERS-CoV, veroorzaakt het een veel lager sterftecijfer (2,3% van de epidemie in China in jan.-feb, 2020) (6). Alle drie de virussen kunnen acute respiratory distress syndrome (ARDS) veroorzaken, het meest acute en dodelijke stadium van de ziekte, gekenmerkt door wijdverbreide ontsteking in de longen als gevolg van de afwijkende immuunrespons op de virale infectie (7𠄹).

Daarom bespreken we in deze review drie coronavirussen, SARS-CoV, MERS-CoV en SARS CoV-2, vanuit immunologisch oogpunt. We beschrijven hun structuur en eiwitsamenstelling, mechanismen om gastheercellen binnen te komen en mechanismen om aangeboren immuunreacties te omzeilen. Door hun gastheren, binnendringende mechanismen en ontstekingsreacties te vergelijken, kunnen we meer begrijpen over coronavirussen, helpen bij het oplossen van de wereldwijde SARS-CoV-2-epidemie die nu plaatsvindt, en mogelijke effectieve behandelingen vinden om de volksgezondheidscrises veroorzaakt door coronavirussen in de toekomst.


Inhoud

Neurale doelen die de thermogenese, het gedrag, de slaap en de stemming regelen, kunnen worden beïnvloed door pro-inflammatoire cytokinen die tijdens infectie worden afgegeven door geactiveerde macrofagen en monocyten. Binnen het centrale zenuwstelsel is de productie van cytokinen gedetecteerd als gevolg van hersenletsel, tijdens virale en bacteriële infecties en in neurodegeneratieve processen.

Van het Amerikaanse National Institute of Health: [1]

"Ondanks de status van de hersenen als een immuungeprivilegieerde site, vindt er een uitgebreide bidirectionele communicatie plaats tussen het zenuwstelsel en het immuunsysteem, zowel bij gezondheid als bij ziekte. Immuuncellen en neuro-immuunmoleculen zoals cytokinen, chemokinen en groeifactoren moduleren de hersenfunctie door middel van meerdere signaalroutes gedurende de levensduur Immunologische, fysiologische en psychologische stressoren schakelen cytokinen en andere immuunmoleculen in als mediatoren van interacties met neuro-endocriene, neuropeptide- en neurotransmittersystemen De cytokineniveaus in de hersenen nemen bijvoorbeeld toe na blootstelling aan stress, terwijl behandelingen die zijn ontworpen om stress te verlichten omgekeerd dit effect.

"Het is aangetoond dat neuro-inflammatie en neuro-immuunactivering een rol spelen in de etiologie van een verscheidenheid aan neurologische aandoeningen zoals beroerte, de ziekte van Parkinson en Alzheimer, multiple sclerose, pijn en AIDS-geassocieerde dementie. Cytokinen en chemokinen moduleren echter ook de functie van het CZS bij afwezigheid van openlijke immunologische, fysiologische of psychologische uitdagingen Cytokines en cytokinereceptorremmers beïnvloeden bijvoorbeeld cognitieve en emotionele processen Recent bewijs suggereert dat immuunmoleculen hersensystemen op verschillende manieren moduleren gedurende de levensduur Cytokines en chemokinen reguleren neurotrofinen en andere cruciale moleculen aan neurologische ontwikkelingsprocessen en blootstelling aan bepaalde neuro-immuunproblemen op jonge leeftijd beïnvloedt de ontwikkeling van de hersenen Bij volwassenen beïnvloeden cytokinen en chemokinen de synaptische plasticiteit en andere lopende neurale processen, die kunnen veranderen bij ouder wordende hersenen Ten slotte kunnen interacties van immuunmoleculen met de hypothalamus-hypofyse -gonadale s systeem geeft aan dat sekseverschillen een belangrijke factor zijn die de impact van neuro-immuuninvloeden op de hersenfunctie en het gedrag bepaalt."

Recent onderzoek toont aan dat vermindering van lymfocytenpopulaties de cognitie bij muizen kan aantasten, en dat herstel van lymfocyten de cognitieve vermogens herstelt. [2]

Overzicht Bewerken

Epigenetische geneeskunde omvat een nieuwe tak van neuro-immunologie die de hersenen en het gedrag bestudeert, en heeft inzicht gegeven in de mechanismen die ten grondslag liggen aan hersenontwikkeling, evolutie, neuronale en netwerkplasticiteit en homeostase, senescentie, de etiologie van diverse neurologische ziekten en neurale regeneratieve processen. Het leidt tot de ontdekking van omgevingsstressoren die de initiatie van specifieke neurologische aandoeningen en specifieke ziektebiomarkers dicteren. Het doel is om "een versneld herstel te bevorderen van aangetaste en schijnbaar onherroepelijk verloren cognitieve, gedrags-, sensomotorische functies door middel van epigenetische herprogrammering van endogene regionale neurale stamcellen". [3]

Neurale stamcel lot

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de regulering van het onderhoud van stamcellen en de daaropvolgende lotbepalingen behoorlijk complex zijn. De complexiteit van het bepalen van het lot van een stamcel kan het best worden begrepen door de "circuits te kennen die worden gebruikt om stamcelonderhoud en progressieve beslissingen over het neurale lot te orkestreren". [4] Neurale lotbeslissingen omvatten het gebruik van meerdere signaalroutes voor neurotransmitters samen met het gebruik van epigenetische regulatoren. De vooruitgang van neuronale stamceldifferentiatie en gliale lotbeslissingen moeten tijdig worden georkestreerd om de subtypespecificatie en daaropvolgende rijpingsprocessen, waaronder myelinisatie, te bepalen. [5]

Neurologische aandoeningen Bewerken

Neurologische ontwikkelingsstoornissen zijn het gevolg van stoornissen in de groei en ontwikkeling van de hersenen en het zenuwstelsel en leiden tot veel aandoeningen. Voorbeelden van deze aandoeningen zijn het Asperger-syndroom, traumatisch hersenletsel, communicatie-, spraak- en taalstoornissen, genetische aandoeningen zoals het fragiele-X-syndroom, het syndroom van Down, epilepsie en het foetaal alcoholsyndroom. Studies hebben aangetoond dat autismespectrumstoornissen (ASS) kunnen optreden als gevolg van basale aandoeningen van epigenetische regulatie. [6] Ander neuro-immunologisch onderzoek heeft aangetoond dat deregulering van gecorreleerde epigenetische processen bij ASS de genexpressie en hersenfunctie kan veranderen zonder klassieke genetische laesies te veroorzaken die gemakkelijker te wijten zijn aan een oorzaak-gevolgrelatie. [7] Deze bevindingen zijn enkele van de talrijke recente ontdekkingen in voorheen onbekende gebieden van gen-misexpressie.

Neurodegeneratieve aandoeningen

Toenemend bewijs suggereert dat neurodegeneratieve ziekten worden gemedieerd door foutieve epigenetische mechanismen. Neurodegeneratieve ziekten omvatten de ziekte van Huntington en de ziekte van Alzheimer. Neuro-immunologisch onderzoek naar deze ziekten heeft bewijs opgeleverd, waaronder de afwezigheid van eenvoudige Mendeliaanse overervingspatronen, globale transcriptionele ontregeling, meerdere soorten pathogene RNA-veranderingen en nog veel meer. [8] In een van de experimenten toonde een behandeling van de ziekte van Huntington met histondeacetylasen (HDAC), een enzym dat acetylgroepen uit lysine verwijdert, en DNA/RNA-bindende antracyclines die de nucleosoompositionering beïnvloeden, positieve effecten op gedragsmaatregelen, neuroprotectie, nuclesoomremodellering en bijbehorende chromatinedynamiek. [9] Een andere nieuwe bevinding over neurodegeneratieve ziekten is dat de overexpressie van HDAC6 het neurodegeneratieve fenotype onderdrukt dat geassocieerd is met de ziekte van Alzheimer in geassocieerde diermodellen. [10] Andere bevindingen tonen aan dat aanvullende mechanismen verantwoordelijk zijn voor de "onderliggende transcriptionele en post-transcriptionele ontregeling en complexe chromatine-afwijkingen bij de ziekte van Huntington". [11]

Neuro-immunologische aandoeningen Bewerken

Het zenuwstelsel en het immuunsysteem hebben veel interacties die de algehele gezondheid van het lichaam dicteren. Het zenuwstelsel staat onder constante controle van zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem. Tijdens de ontwikkeling en het volwassen leven detecteert en reageert het immuunsysteem veranderingen in celidentiteit en neurale connectiviteit. [12] Deregulering van zowel adaptieve als verworven immuunresponsen, verslechtering van de overspraak tussen deze twee systemen, evenals veranderingen in de inzet van aangeboren immuunmechanismen, kunnen het centrale zenuwstelsel (CZS) vatbaar maken voor auto-immuniteit en neurodegeneratie. [13] Ander bewijs heeft aangetoond dat de ontwikkeling en inzet van het aangeboren en verworven immuunsysteem als reactie op stressoren op de functionele integriteit van cellulair en systemisch niveau en de evolutie van auto-immuniteit worden gemedieerd door epigenetische mechanismen. [14] Auto-immuniteit wordt in toenemende mate in verband gebracht met gerichte deregulering van epigenetische mechanismen, en daarom kan het gebruik van epigenetische therapeutische middelen helpen bij het omkeren van complexe pathogene processen. [15] Multiple sclerose (MS) is een type neuro-immunologische aandoening die veel mensen treft. MS kenmerkt zich door ontsteking van het centrale zenuwstelsel, immuungemedieerde demyelinisatie en neurodegeneratie.

Myalgische encefalomyelitis (ook bekend als chronisch vermoeidheidssyndroom), is een multisysteemziekte die een disfunctie van neurologische, immuun-, endocriene en energiemetabolismesystemen veroorzaakt. Hoewel veel patiënten neuroimmunologische degeneratie vertonen, zijn de juiste wortels van ME/cvs onbekend. Symptomen van ME/CVS zijn onder meer een aanzienlijk verminderd vermogen om deel te nemen aan reguliere activiteiten, rechtop te staan ​​of te zitten, niet kunnen praten, slaapproblemen, overmatige gevoeligheid voor licht, geluid of aanraking en/of denk- en geheugenproblemen (defect cognitief functioneren). Andere veel voorkomende symptomen zijn spier- of gewrichtspijn, keelpijn of nachtelijk zweten. Er is geen behandeling, maar symptomen kunnen worden behandeld. Patiënten die gevoelig zijn voor schimmel, kunnen verbetering van de symptomen vertonen als ze naar drogere gebieden zijn verhuisd. Sommige patiënten hebben over het algemeen minder ernstige ME, terwijl anderen mogelijk levenslang bedlegerig zijn. [16]

De interactie van het CZS en het immuunsysteem is redelijk goed bekend. Door verbranding veroorzaakte orgaandysfunctie met behulp van nervus vagusstimulatie bleek de orgaan- en serumcytokineniveaus te verminderen. Brandwonden induceren over het algemeen de vorming van abacteriële cytokines en misschien zou parasympathische stimulatie na brandwonden de vorming van cardiodepressieve mediatoren verminderen.Meerdere groepen hebben experimenteel bewijs geproduceerd dat de productie van pro-inflammatoire cytokines het centrale element is van de door verbranding veroorzaakte stressrespons. [17] Weer andere groepen hebben aangetoond dat nervus vagus signalering een prominente invloed heeft op verschillende inflammatoire pathologieën. Deze onderzoeken hebben de basis gelegd voor onderzoek dat stimulatie van de nervus vagus de immunologische reacties na een brandwond kan beïnvloeden en dus uiteindelijk kan worden gebruikt om orgaanschade en falen door door brand veroorzaakte stress te beperken.

Het basisbegrip van neuro-immunologische ziekten is de afgelopen tien jaar aanzienlijk veranderd. Er zijn nieuwe gegevens verkregen die het begrip van nieuwe behandelingsconcepten hebben verruimd voor een groot aantal neuro-immunologische ziekten, niet meer dan multiple sclerose, aangezien er recentelijk veel inspanningen zijn geleverd om de complexiteit van de pathomechanismen van deze ziekte op te helderen. Accumulerend bewijs uit dierstudies suggereert dat sommige aspecten van depressie en vermoeidheid bij MS verband kunnen houden met ontstekingsmarkers. [18] Studies hebben aangetoond dat Toll-like-receptor (TLR4) van cruciaal belang is bij neuro-inflammatie en T-celrekrutering in de hersenen, wat bijdraagt ​​aan verergering van hersenletsel. [19] Onderzoek naar het verband tussen geur, depressief gedrag en auto-immuniteit heeft interessante bevindingen opgeleverd, waaronder de feiten dat ontsteking veel voorkomt bij alle geanalyseerde ziekten, depressieve symptomen verschijnen vroeg in het beloop van de meeste ziekten, en reukstoornissen zijn ook duidelijk vroeg in de ontwikkeling van neurologische aandoeningen, en alle ziekten hadden betrekking op de amygdale en hippocampus. Een beter begrip van hoe het immuunsysteem functioneert en welke factoren bijdragen aan reacties wordt zwaar onderzocht, samen met de bovengenoemde toevalligheden.

Neuro-immunologie is ook een belangrijk onderwerp om te overwegen tijdens het ontwerp van neurale implantaten. Neurale implantaten worden gebruikt om veel ziekten te behandelen, en het is van cruciaal belang dat hun ontwerp en oppervlaktechemie geen immuunrespons opwekken.

Het zenuwstelsel en het immuunsysteem vereisen de juiste mate van cellulaire differentiatie, organisatorische integriteit en neurale netwerkconnectiviteit. Deze operationele kenmerken van de hersenen en het zenuwstelsel kunnen het moeilijk maken om signalen te dupliceren in ernstig zieke scenario's. Er zijn momenteel drie klassen van therapieën die zijn gebruikt in zowel diermodellen van ziekten als in klinische proeven bij mensen. Deze drie klassen omvatten DNA-methyleringsremmers, HDAC-remmers en op RNA gebaseerde benaderingen. DNA-methylatieremmers worden gebruikt om eerder tot zwijgen gebrachte genen te activeren. HDAC's zijn een klasse van enzymen die een brede reeks biochemische modificaties hebben en die DNA-demethylering en synergie met andere therapeutische middelen kunnen beïnvloeden. De laatste therapie omvat het gebruik van op RNA gebaseerde benaderingen om de stabiliteit, specificiteit en werkzaamheid te verbeteren, vooral bij ziekten die worden veroorzaakt door RNA-veranderingen. Opkomende concepten met betrekking tot de complexiteit en veelzijdigheid van het epigenoom kunnen manieren suggereren om genoombrede cellulaire processen aan te pakken. Andere studies suggereren dat eventuele rudimentaire regulatordoelen kunnen worden geïdentificeerd, waardoor wijzigingen in de massale epigenetische herprogrammering tijdens gametogenese mogelijk zijn. Veel toekomstige behandelingen kunnen verder gaan dan puur therapeutisch en kunnen voorkomen worden, misschien in de vorm van een vaccin. Nieuwere high-throughput-technologieën kunnen in combinatie met vooruitgang in beeldvormingsmodaliteiten zoals in vivo optische nanotechnologieën aanleiding geven tot nog meer kennis van genomische architectuur, nucleaire organisatie en de wisselwerking tussen het immuunsysteem en het zenuwstelsel. [20]


Diëten met veel fructose kunnen schade aan het immuunsysteem veroorzaken, suggereert onderzoek

Nieuw onderzoek door Swansea-wetenschappers in samenwerking met wetenschappers van de Universiteit van Bristol en het Francis Crick Institute in Londen heeft aangetoond dat het consumeren van een dieet met veel suiker fructose de goede werking van het immuunsysteem van mensen zou kunnen belemmeren op manieren die tot nu toe grotendeels onbekend.

Fructose wordt vaak aangetroffen in suikerhoudende dranken, snoep en bewerkte voedingsmiddelen en wordt veel gebruikt in de voedselproductie. Het wordt in verband gebracht met obesitas, diabetes type 2 en niet-alcoholische leververvetting en de inname ervan is de afgelopen jaren in de hele ontwikkelde wereld aanzienlijk toegenomen. Het begrip van de impact van fructose op het immuunsysteem van mensen die het in hoge hoeveelheden consumeren, was tot nu toe echter beperkt.

De nieuwe studie gepubliceerd in het tijdschrift Natuurcommunicatie toont aan dat fructose ervoor zorgt dat het immuunsysteem ontstoken raakt en dat dit proces meer reactieve moleculen produceert die in verband worden gebracht met ontstekingen. Dergelijke ontstekingen kunnen cellen en weefsels beschadigen en ertoe bijdragen dat organen en lichaamssystemen niet meer werken zoals ze zouden moeten en tot ziekte kunnen leiden.

Het onderzoek brengt ook een dieper inzicht in hoe fructose in verband kan worden gebracht met diabetes en zwaarlijvigheid - aangezien een laag niveau van ontsteking vaak wordt geassocieerd met zwaarlijvigheid. Het bouwt ook voort op de groeiende hoeveelheid bewijs die beschikbaar is voor beleidsmakers op het gebied van de volksgezondheid over de schadelijke effecten van het consumeren van hoge niveaus van fructose.

Dr. Nick Jones, van de medische school van de Swansea University, zei: "Onderzoek naar verschillende componenten van ons dieet kan ons helpen begrijpen wat kan bijdragen aan ontstekingen en ziekten en wat het beste kan worden ingezet om de gezondheid en het welzijn te verbeteren."

Dr. Emma Vincent van de Bristol Medical School: Populational Health Sciences (PHS), zei: "Onze studie is opwindend omdat het ons een stap verder brengt om te begrijpen waarom sommige diëten tot een slechte gezondheid kunnen leiden."


Inhoud

Interesse in de relatie tussen psychiatrische syndromen of symptomen en de immuunfunctie is al sinds het begin van de moderne geneeskunde een vast thema.

Claude Bernard, een Franse fysioloog van het Muséum national d'Histoire naturelle (National Museum of Natural History in het Engels), formuleerde het concept van de milieu interieur in het midden van de 19e eeuw. In 1865 beschreef Bernard de verstoring van deze interne toestand: ". er zijn beschermende functies van organische elementen die levende materialen in reserve houden en zonder onderbreking vochtigheid, warmte en andere voorwaarden handhaven die onmisbaar zijn voor vitale activiteit. Ziekte en dood zijn slechts een dislocatie of verstoring van dat mechanisme" (Bernard, 1865). Walter Cannon, een professor in de fysiologie aan de universiteit van Harvard, bedacht de veelgebruikte term homeostase in zijn boek De wijsheid van het lichaam, 1932, van het Griekse woord homo's, wat vergelijkbaar betekent, en stilstand, wat positie betekent. In zijn werk met dieren merkte Cannon op dat elke verandering van emotionele toestand bij het beest, zoals angst, angst of woede, gepaard ging met een totale stopzetting van de bewegingen van de maag (Lichamelijke veranderingen in pijn, honger, angst en woede, 1915). Deze studies onderzochten de relatie tussen de effecten van emoties en percepties op het autonome zenuwstelsel, namelijk de sympathische en parasympathische reacties die de herkenning van de bevriezings-, vecht- of vluchtreactie in gang zetten. Zijn bevindingen werden van tijd tot tijd gepubliceerd in vakbladen en vervolgens in boekvorm samengevat in De mechanische factoren van de spijsvertering, gepubliceerd in 1911.

Hans Selye, een student van de Johns Hopkins University en McGill University, en een onderzoeker aan de Université de Montréal, experimenteerde met dieren door ze onder verschillende fysieke en mentale ongunstige omstandigheden te plaatsen en merkte op dat het lichaam zich onder deze moeilijke omstandigheden voortdurend aanpaste om te genezen en te herstellen. Meerdere jaren van experimenteren vormden de empirische basis van Selye's concept van het General Adaptation Syndrome. Dit syndroom bestaat uit een vergroting van de bijnier, atrofie van de thymus, milt en ander lymfoïde weefsel en maagzweren.

Selye beschrijft drie stadia van aanpassing, waaronder een eerste korte alarmreactie, gevolgd door een langdurige periode van weerstand en een terminale fase van uitputting en dood. Dit fundamentele werk leidde tot een rijke onderzoekslijn naar de biologische werking van glucocorticoïden. [3]

Halverwege de 20e-eeuwse studies van psychiatrische patiënten rapporteerden immuunveranderingen bij psychotische individuen, waaronder een lager aantal lymfocyten [4] [5] en een slechtere antilichaamrespons op kinkhoestvaccinatie, vergeleken met niet-psychiatrische controlepersonen. [6] In 1964 bedachten George F. Solomon, van de Universiteit van Californië in Los Angeles, en zijn onderzoeksteam de term 'psychoimmunologie' en publiceerden een baanbrekend artikel: 'Emoties, immuniteit en ziekte: een speculatieve theoretische integratie'. [7]

Oorsprong Bewerken

In 1975 ontwikkelden Robert Ader en Nicholas Cohen, aan de Universiteit van Rochester, PNI met hun demonstratie van klassieke conditionering van de immuunfunctie, en vervolgens bedachten ze de term "psychoneuro-immunologie". [8] [9] Ader onderzocht hoe lang geconditioneerde reacties (in de zin van Pavlov's conditionering van honden om te kwijlen wanneer ze een bel hoorden) zouden kunnen duren bij laboratoriumratten. Om de ratten te conditioneren gebruikte hij een combinatie [ verduidelijking nodig ] van sacharine-geregen water (de geconditioneerde stimulus) en het medicijn Cytoxan, dat onvoorwaardelijk misselijkheid en smaakaversie en onderdrukking van de immuunfunctie induceert. Ader was verrast om te ontdekken dat na conditionering, alleen het voeren van sacharine-geregen water aan de ratten werd geassocieerd met de dood van sommige dieren en hij stelde voor dat ze immuun waren onderdrukt na ontvangst van de geconditioneerde stimulus. Ader (een psycholoog) en Cohen (een immunoloog) testten deze hypothese rechtstreeks door opzettelijk geconditioneerde en ongeconditioneerde dieren te immuniseren, deze en andere controlegroepen bloot te stellen aan de geconditioneerde smaakstimulus en vervolgens de hoeveelheid geproduceerde antilichaam te meten. De zeer reproduceerbare resultaten lieten zien dat geconditioneerde ratten die waren blootgesteld aan de geconditioneerde stimulus inderdaad immuunonderdrukt waren. Met andere woorden, een signaal via het zenuwstelsel (smaak) beïnvloedde de immuunfunctie. Dit was een van de eerste wetenschappelijke experimenten die aantoonden dat het zenuwstelsel het immuunsysteem kan beïnvloeden.

In de jaren zeventig rapporteerden Hugo Besedovsky, Adriana del Rey en Ernst Sorkin, werkzaam in Zwitserland, multidirectionele immuun-neuro-endocriene interacties, omdat ze aantonen dat niet alleen de hersenen immuunprocessen kunnen beïnvloeden, maar ook de immuunrespons zelf de hersenen en neuro-endocriene mechanismen. Ze ontdekten dat de immuunresponsen op onschadelijke antigenen een toename van de activiteit van hypothalamische neuronen [10] [11] en hormonale en autonome zenuwresponsen veroorzaken die relevant zijn voor immunoregulatie en geïntegreerd zijn op hersenniveau (zie review [12]). Op basis hiervan stelden ze voor dat het immuunsysteem fungeert als een sensorisch receptororgaan dat, naast de perifere effecten, kan communiceren met de hersenen en de bijbehorende neuro-endocriene structuren van de staat van activiteit. [11] Deze onderzoekers identificeerden ook producten van immuuncellen, later gekarakteriseerd als cytokines, die deze immuun-hersencommunicatie bemiddelen [13] (meer referenties in [12]).

In 1981 ontdekten David L. Felten, toen werkzaam aan de Indiana University School of Medicine, en zijn collega JM Williams, een netwerk van zenuwen die naar bloedvaten en cellen van het immuunsysteem leiden. De onderzoekers vonden ook zenuwen in de thymus en milt die eindigden in de buurt van clusters van lymfocyten, macrofagen en mestcellen, die allemaal helpen de immuunfunctie onder controle te houden. Deze ontdekking leverde een van de eerste aanwijzingen op van hoe neuro-immuuninteractie plaatsvindt.

Ader, Cohen en Felten gingen verder met het bewerken van het baanbrekende boek Psychoneuroimmunologie in 1981, waarin het onderliggende uitgangspunt werd uiteengezet dat de hersenen en het immuunsysteem één enkel geïntegreerd verdedigingssysteem vertegenwoordigen.

In 1985 onthulde onderzoek door neurofarmacoloog Candace Pert, van de National Institutes of Health aan de Georgetown University, dat neuropeptide-specifieke receptoren aanwezig zijn op de celwanden van zowel de hersenen als het immuunsysteem. [14] [15] De ontdekking dat neuropeptiden en neurotransmitters direct op het immuunsysteem inwerken, toont hun nauwe associatie met emoties en suggereert mechanismen waardoor emoties, van het limbische systeem, en immunologie diep van elkaar afhankelijk zijn. Aantonen dat het immuunsysteem en het endocriene systeem niet alleen door de hersenen worden gemoduleerd, maar ook door het centrale zenuwstelsel zelf, beïnvloedde het begrip van emoties, evenals ziekte.

Hedendaagse ontwikkelingen in de psychiatrie, immunologie, neurologie en andere geïntegreerde disciplines van de geneeskunde hebben geleid tot een enorme groei voor PNI. De mechanismen die ten grondslag liggen aan gedrags-geïnduceerde veranderingen van de immuunfunctie, en immuunveranderingen die gedragsveranderingen induceren, hebben waarschijnlijk klinische en therapeutische implicaties die niet volledig zullen worden begrepen totdat er meer bekend is over de omvang van deze onderlinge relaties in normale en pathofysiologische toestanden.

PNI-onderzoek zoekt naar de exacte mechanismen waarmee specifieke neuro-immuuneffecten worden bereikt. Bewijs voor zenuw-immunologische interacties bestaat op meerdere biologische niveaus.

Het immuunsysteem en de hersenen communiceren via signaalroutes. De hersenen en het immuunsysteem zijn de twee belangrijkste adaptieve systemen van het lichaam. Twee belangrijke paden zijn betrokken bij deze overspraak: de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) en het sympathische zenuwstelsel (SNS), via de sympathische-bijnier-medullaire as (SAM-as). De activering van SNS tijdens een immuunrespons kan erop gericht zijn de ontstekingsreactie te lokaliseren.

Het primaire stressmanagementsysteem van het lichaam is de HPA-as. De HPA-as reageert op fysieke en mentale uitdaging om de homeostase te handhaven, gedeeltelijk door het cortisolniveau van het lichaam te beheersen. Ontregeling van de HPA-as is betrokken bij tal van stressgerelateerde ziekten, met bewijs uit meta-analyses dat aangeeft dat verschillende soorten/duur van stressoren en unieke persoonlijke variabelen de HPA-respons kunnen vormen. [16] De activiteit van de HPA-as en cytokinen zijn intrinsiek met elkaar verweven: inflammatoire cytokinen stimuleren de secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en cortisol, terwijl glucocorticoïden op hun beurt de synthese van pro-inflammatoire cytokinen onderdrukken.

Moleculen die pro-inflammatoire cytokines worden genoemd, waaronder interleukine-1 (IL-1), Interleukine-2 (IL-2), interleukine-6 ​​(IL-6), Interleukine-12 (IL-12), Interferon-gamma (IFN -Gamma) en tumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa) kunnen zowel de hersengroei als de neuronale functie beïnvloeden. Circulerende immuuncellen zoals macrofagen, evenals gliacellen (microglia en astrocyten) scheiden deze moleculen af. Cytokine-regulatie van de hypothalamische functie is een actief onderzoeksgebied voor de behandeling van angstgerelateerde stoornissen. [17]

Cytokinen bemiddelen en controleren immuun- en ontstekingsreacties. Er bestaan ​​complexe interacties tussen cytokinen, ontstekingen en de adaptieve reacties bij het handhaven van homeostase. Net als de stressreactie is de ontstekingsreactie cruciaal om te overleven. Systemische ontstekingsreactie resulteert in stimulatie van vier belangrijke programma's: [18]

Deze worden gemedieerd door de HPA-as en de SNS. Veel voorkomende menselijke ziekten zoals allergie, auto-immuniteit, chronische infecties en sepsis worden gekenmerkt door een ontregeling van de pro-inflammatoire versus anti-inflammatoire en T-helper (Th1) versus (Th2) cytokine-balans. [ medisch attest nodig ] Recente studies tonen aan dat pro-inflammatoire cytokineprocessen plaatsvinden tijdens depressie, manie en bipolaire ziekte, naast auto-immuunovergevoeligheid en chronische infecties. [19]

Chronische secretie van stresshormonen, glucocorticoïden (GC's) en catecholamines (CA's), als gevolg van ziekte, kan het effect van neurotransmitters, waaronder serotonine, noradrenaline en dopamine, of andere receptoren in de hersenen, verminderen, wat leidt tot de ontregeling van neurohormonen . [19] Onder stimulatie komt noradrenaline vrij uit de sympathische zenuwuiteinden in organen, en de doelimmuuncellen brengen adrenoreceptoren tot expressie. Door stimulatie van deze receptoren beïnvloeden lokaal afgegeven noradrenaline of circulerende catecholamines zoals epinefrine het verkeer, de circulatie en proliferatie van lymfocyten en moduleren ze de cytokineproductie en de functionele activiteit van verschillende lymfoïde cellen.

Glucocorticoïden remmen ook de verdere secretie van corticotropine-releasing hormoon uit de hypothalamus en ACTH uit de hypofyse (negatieve feedback). Onder bepaalde omstandigheden kunnen stresshormonen ontstekingen vergemakkelijken door inductie van signaalroutes en door activering van het corticotropine-afgevende hormoon.

Deze afwijkingen en het falen van de adaptieve systemen om ontstekingen op te lossen, beïnvloeden het welzijn van het individu, inclusief gedragsparameters, kwaliteit van leven en slaap, evenals indices van metabole en cardiovasculaire gezondheid, die zich ontwikkelen tot een "systemische ontstekingsremmende feedback" " en/of "hyperactiviteit" van de lokale pro-inflammatoire factoren die kunnen bijdragen aan de pathogenese van ziekte.

Van deze systemische of neuro-ontsteking en neuro-immuunactivering is aangetoond dat ze een rol spelen in de etiologie van een verscheidenheid aan neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer, multiple sclerose, pijn en AIDS-geassocieerde dementie. Cytokinen en chemokinen moduleren echter ook de functie van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij afwezigheid van openlijke immunologische, fysiologische of psychologische uitdagingen. [20]

Er zijn nu voldoende gegevens om te concluderen dat immuunmodulatie door psychosociale stressoren en/of interventies kan leiden tot daadwerkelijke gezondheidsveranderingen. Hoewel veranderingen met betrekking tot infectieziekten en wondgenezing tot nu toe het sterkste bewijs hebben geleverd, wordt het klinische belang van immunologische ontregeling benadrukt door verhoogde risico's bij verschillende aandoeningen en ziekten. Stressoren kunnen bijvoorbeeld ingrijpende gevolgen voor de gezondheid hebben. In één epidemiologisch onderzoek nam de mortaliteit door alle oorzaken toe in de maand na een ernstige stressfactor - het overlijden van een echtgenoot. [21] Theoretici stellen voor dat stressvolle gebeurtenissen cognitieve en affectieve reacties uitlokken die op hun beurt het sympathische zenuwstelsel en endocriene veranderingen induceren, en deze uiteindelijk de immuunfunctie aantasten. [22] [23] Mogelijke gevolgen voor de gezondheid zijn breed, maar omvatten infectiepercentages [24] [25] HIV-progressie [26] [27] kankerincidentie en progressie, [21] [28] [29] en hoge percentages zuigelingen sterfte. [30] [31]

Stress en immuunfunctie begrijpen

Men denkt dat stress de immuunfunctie beïnvloedt door emotionele en/of gedragsmatige manifestaties zoals angst, angst, spanning, woede en verdriet en fysiologische veranderingen zoals hartslag, bloeddruk en zweten.Onderzoekers hebben gesuggereerd dat deze veranderingen gunstig zijn als ze van beperkte duur zijn, [22] maar wanneer stress chronisch is, is het systeem niet in staat om het evenwicht of de homeostase te handhaven, het lichaam blijft in een staat van opwinding, waar de spijsvertering langzamer is om te reactiveren of niet goed reactiveren, wat vaak resulteert in indigestie. Bovendien blijft de bloeddruk op een hoger niveau. [32] [ betere bron nodig ]

In een van de eerdere PNI-onderzoeken, die in 1960 werd gepubliceerd, werden proefpersonen wijsgemaakt dat ze per ongeluk een metgezel ernstig letsel hadden toegebracht door misbruik van explosieven. [33] Sindsdien heeft tientallen jaren onderzoek geleid tot twee grote meta-analyses, die consistente immuundysregulatie aantoonden bij gezonde mensen die stress ervaren.

In de eerste meta-analyse van Herbert en Cohen in 1993 [34] onderzochten ze 38 onderzoeken naar stressvolle gebeurtenissen en immuunfunctie bij gezonde volwassenen. Ze omvatten onderzoeken naar acute laboratoriumstressoren (bijvoorbeeld een spraaktaak), naturalistische stressoren op korte termijn (bijvoorbeeld medische onderzoeken) en naturalistische stressoren op lange termijn (bijvoorbeeld echtscheiding, rouwverwerking, mantelzorg, werkloosheid). Ze vonden een consistente stressgerelateerde toename van het aantal totale witte bloedcellen, evenals een afname van het aantal helper-T-cellen, suppressor-T-cellen en cytotoxische T-cellen, B-cellen en natuurlijke killercellen (NK). Ze rapporteerden ook stressgerelateerde afnames in NK- en T-celfunctie, en T-cel proliferatieve reacties op fytohemagglutinine [PHA] en concanavaline A [Con A]. Deze effecten waren consistent voor korte en lange termijn naturalistische stressoren, maar niet voor laboratoriumstressoren.

In de tweede meta-analyse van Zorrilla et al. in 2001 [35] repliceerden ze de meta-analyse van Herbert en Cohen. Met behulp van dezelfde selectieprocedures voor onderzoeken analyseerden ze 75 onderzoeken naar stressoren en menselijke immuniteit. Naturalistische stressoren waren geassocieerd met een toename van het aantal circulerende neutrofielen, een afname van het aantal en percentages van de totale T-cellen en helper-T-cellen, en een afname van het percentage natuurlijke killercellen (NK-cellen) en cytotoxische T-cellymfocyten. Ze repliceerden ook de bevinding van Herbert en Cohen van stressgerelateerde afnames in NKCC- en T-celmitogeenproliferatie tot fytohaemagglutinine (PHA) en concanavaline A (Con A).

Een studie uitgevoerd door de American Psychological Association deed een experiment met ratten, waarbij ze elektrische schokken toepasten op een rat, en zagen hoe interleukine-1 direct in de hersenen vrijkwam. Interleukine-1 is hetzelfde cytokine dat vrijkomt wanneer een macrofaag op een bacterie kauwt, die vervolgens door je nervus vagus reist, waardoor een toestand van verhoogde immuunactiviteit en gedragsveranderingen ontstaat. [36]

Meer recentelijk is er toenemende belangstelling voor de verbanden tussen interpersoonlijke stressoren en de immuunfunctie. Huwelijksconflicten, eenzaamheid, zorg voor een persoon met een chronische medische aandoening en andere vormen van interpersoonlijke stress ontregelen bijvoorbeeld de immuunfunctie. [37]

Communicatie tussen de hersenen en het immuunsysteem

  • Stimulatie van hersenplaatsen verandert de immuniteit (gestresste dieren hebben een veranderd immuunsysteem).
  • Schade aan hersenhelften verandert de immuniteit (hemisferische lateralisatie-effecten). [38]
  • Immuuncellen produceren cytokinen die op het CZS inwerken.
  • Immuuncellen reageren op signalen van het CZS.

Communicatie tussen neuro-endocriene en immuunsysteem

  • Glucocorticoïden en catecholamines beïnvloeden immuuncellen. [39][40]
  • Hypothalamus Hypofyse Bijnieras maakt de benodigde hormonen vrij om het immuunsysteem te ondersteunen. [41]
  • Activiteit van het immuunsysteem is gecorreleerd met neurochemische/neuro-endocriene activiteit van hersencellen.

Verbindingen tussen glucocorticoïden en immuunsysteem

  • Ontstekingsremmende hormonen die de reactie van het organisme op een stressor versterken.
  • Voorkom de overreactie van het lichaamseigen afweersysteem.
  • Overactivering van glucocorticoïde receptoren kan leiden tot gezondheidsrisico's. [42]
  • Regelgevers van het immuunsysteem.
  • Beïnvloed celgroei, proliferatie en differentiatie.
  • Veroorzaakt immunosuppressie, wat kan leiden tot een langere tijd om infecties te bestrijden. [42]
  • Hoge basale niveaus van cortisol zijn geassocieerd met een hoger risico op infectie. [42]
  • Onderdruk celadhesie, antigeenpresentatie, chemotaxis en cytotoxiciteit.
  • Verhoog apoptose.

Corticotropine-releasing hormoon (CRH)

De afgifte van corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus wordt beïnvloed door stress. [43]

  • CRH is een belangrijke regulator van de HPA-as/stress-as.
  • CRH Reguleert de secretie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH).
  • CRH is wijd verspreid in de hersenen en periferie
  • CRH reguleert ook de acties van het autonome zenuwstelsel ANS en het immuunsysteem.

Bovendien onderdrukken stressoren die de afgifte van CRH versterken de functie van het immuunsysteem, omgekeerd versterken stressoren die de afgifte van CRH onderdrukken de immuniteit.

  • Centraal gemedieerd aangezien perifere toediening van CRH-antagonisten de immunosuppressie niet beïnvloedt.
  • HPA-as/stress-as reageert consistent op stressoren die nieuw en onvoorspelbaar zijn en die weinig controle hebben. [43]
  • Als cortisol een geschikt niveau bereikt als reactie op de stressor, dereguleert het de activiteit van de hippocampus, hypothalamus en hypofyse, wat resulteert in minder productie van cortisol. [43]

Relaties tussen prefrontale cortexactivering en cellulaire veroudering

  • Psychologische stress wordt gereguleerd door de prefrontale cortex (PFC)
  • De PFC moduleert de vagale activiteit [44]
  • Prefrontaal gemoduleerde en vagaal gemedieerde cholinerge input naar de milt vermindert ontstekingsreacties [45]
  • PFC-ANS-milt-asactiviteit heeft gevolgen voor door reactieve zuurstofspecies geïnduceerde telomeerschade [46][47]

Glutamaatagonisten, cytokineremmers, vanilloïdereceptoragonisten, catecholaminemodulatoren, ionkanaalblokkers, anticonvulsiva, GABA-agonisten (inclusief opioïden en cannabinoïden), COX-remmers, acetylcholinemodulatoren, melatonine-analogen (zoals Ramelton), adenosinereceptorantagonisten geneesmiddelen (waaronder biologische geneesmiddelen zoals Passiflora edulis) worden onderzocht op hun psychoneuro-immunologische effecten.

Zo is aangetoond dat SSRI's, SNRI's en tricyclische antidepressiva die inwerken op serotonine-, noradrenaline-, dopamine- en cannabinoïdereceptoren immunomodulerend en ontstekingsremmend zijn tegen pro-inflammatoire cytokineprocessen, met name op de regulatie van IFN-gamma en IL-10, zoals evenals TNF-alfa en IL-6 via een psychoneuro-immunologisch proces. [48] ​​[49] [50] [51] Van antidepressiva is ook aangetoond dat ze de opregulatie van TH1 onderdrukken. [48] ​​[49] [50] [52] [53]

Tricyclische en dubbele serotonerge-noradrenerge heropnameremming door SNRI's (of SSRI-NRI-combinaties) hebben daarnaast ook analgetische eigenschappen laten zien. [54] [55] Volgens recente bewijzen lijken antidepressiva ook gunstige effecten te hebben bij experimentele auto-immuun neuritis bij ratten door de afgifte van interferon-bèta (IFN-bèta) te verminderen of de NK-activiteit bij depressieve patiënten te vergroten. [17]

Deze studies rechtvaardigen onderzoek naar antidepressiva voor gebruik bij zowel psychiatrische als niet-psychiatrische aandoeningen en dat een psychoneuro-immunologische benadering nodig kan zijn voor optimale farmacotherapie bij veel ziekten. [56] Toekomstige antidepressiva kunnen worden gemaakt om zich specifiek op het immuunsysteem te richten door ofwel de werking van pro-inflammatoire cytokines te blokkeren of de productie van anti-inflammatoire cytokines te verhogen. [57]

Het endocannabinoïdesysteem lijkt een belangrijke rol te spelen in het werkingsmechanisme van klinisch effectieve en potentiële antidepressiva en kan dienen als doelwit voor het ontwerpen en ontdekken van geneesmiddelen. [51] De endocannabinoïde-geïnduceerde modulatie van stressgerelateerd gedrag lijkt te worden gemedieerd, althans gedeeltelijk, door de regulatie van het serotoninerge systeem, waardoor cannabinoïde CB1 receptoren moduleren de prikkelbaarheid van de dorsale raphe-serotonine-neuronen. [58] Gegevens suggereren dat het endocannabinoïdesysteem in corticale en subcorticale structuren verschillend is veranderd in een diermodel van depressie en dat de effecten van chronische, onvoorspelbare stress (CUS) op CB1 de dichtheid van de receptorbindingsplaatsen wordt verminderd door behandeling met antidepressiva, terwijl die met endocannabinoïden dat niet zijn.

De toename van amygdalar CB1 receptorbinding na behandeling met imipramine komt overeen met eerdere onderzoeken die gezamenlijk aantonen dat verschillende behandelingen die gunstig zijn voor depressie, zoals elektroconvulsieve shock en behandeling met tricyclische antidepressiva, de CB verhogen1 receptoractiviteit in subcorticale limbische structuren, zoals de hippocampus, amygdala en hypothalamus. En preklinische studies hebben aangetoond dat de CB1 receptor is vereist voor de gedragseffecten van op noradrenerge gebaseerde antidepressiva, maar is overbodig voor het gedragseffect van op serotonerge gebaseerde antidepressiva. [59] [60]

Extrapolerend uit de observaties dat positieve emotionele ervaringen het immuunsysteem versterken, speculeert Roberts dat intens positieve emotionele ervaringen - soms veroorzaakt tijdens mystieke ervaringen veroorzaakt door psychedelische medicijnen - het immuunsysteem een ​​krachtige boost kunnen geven. Onderzoek naar speeksel-IgA ondersteunt deze hypothese, maar er zijn geen experimentele tests gedaan. [61]


Moleculaire immunologie en ontstekingstak

Cytokinen zijn essentieel voor de verdediging van de gastheer, maar zijn ook belangrijke mediatoren van immuungemedieerde ziekten. CD4+-helper-T-cellen zijn belangrijke producenten van een reeks van dergelijke cytokinen, en het is door de productie van deze factoren dat ze immuunresponsen orkestreren om een ​​reeks microbiële pathogenen te elimineren. Tegelijkertijd kunnen helper-T-cellen echter ook auto-immuunziekten veroorzaken. Het doel van de Molecular Immunology and Inflammation Branch (MIIB) is om te begrijpen hoe CD4+ T-cellen differentiëren om selectief deze belangrijke immunoregulerende cytokines te produceren en om de moleculaire basis van cytokine-actie beter te definiëren. Door te bestuderen hoe de betrokkenheid van cytokinereceptoren signalen omzet die op hun beurt transcriptiefactoren en epigenetische gebeurtenissen reguleren om genexpressie te moduleren, hopen we meer diepgaand te begrijpen hoe T-cellen deelnemen aan de verdediging van de gastheer en bijdragen aan de pathogenese van immuungemedieerde ziekten. De inzichten die uit deze onderzoeken worden verkregen, worden gebruikt om de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen te vergemakkelijken.

Figuur 1 Helper T-celdifferentiatie (O'Shea en Paul. 2010. Wetenschap)

Gastheerafweer tegen pathogene micro-organismen vereist uitgebreide communicatie tussen aangeboren en adaptieve takken van het immuunsysteem. Signalen van aangeboren immuuncellen, geïnduceerd door pathogenen en ontstekingsstimuli, zorgen ervoor dat naïeve CD4+ T-cellen differentiëren in een van de verschillende effector-loten, waaronder T-helper 1 (Th1), Th2 en Th17-cellen (zie figuur 1). De producten van gedifferentieerde T-cellen passen vervolgens de immuunresponsen aan om intracellulaire en extracellulaire pathogenen effectief te elimineren. Andere stimuli zorgen ervoor dat CD4+ T-cellen regulerende T-cellen (Treg) worden, die de immuunrespons dempen. Toch zorgen andere stimuli ervoor dat CD4+ T-cellen in lymfeknopen verblijven en B-cellen helpen. Deze T-cellen worden folliculaire helper-T-cellen genoemd. Deze effector- en regulerende CD4+ T-cellijnen beschermen het lichaam tegen infectie wanneer ze op de juiste manier worden geactiveerd, maar kunnen ook bijdragen aan de pathogenese van auto-immuunziekten.

We weten nu dat een overvloed aan cytokinen wordt geproduceerd door aangeboren immuuncellen en dat deze cytokinen cruciaal zijn voor de ontwikkeling en specificatie van CD4-subsets. Een aanzienlijk deel van de cytokinen (meer dan 60) binden aan receptoren die associëren met een klasse van eiwittyrosinekinasen, Janus-kinasen of Jaks genoemd (geïllustreerd in figuur 2). MIIB kloonde eerst menselijk Jak3, een kinase dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in immuun- en hematopoëtische cellen, en toonde met onze collega's aan dat Jak3 associeert met de gemeenschappelijke γ-keten (γc). Deze gedeelde cytokinereceptor wordt gebruikt door interleukine-2 (IL-2), IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21, en we ontdekten dat mutaties van JAK3 ten grondslag liggen aan autosomaal recessieve ernstige gecombineerde immunodeficiëntie. Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze JAK3-mutaties en andere primaire immunodeficiënties hebben, kunnen worden beoordeeld in het NIH Clinical Center onder Protocol 99 AR0004. Vanwege de kritische functies van Jaks bij cytokinesignalering, zijn farmacologische Jak-remmers ontwikkeld als een nieuwe klasse van immunomodulaire geneesmiddelen. De NIH is houder van octrooien met betrekking tot Janus-kinasen en identificatie van immuunmodulatoren (Amerikaans octrooischrift 7.070.972 en Amerikaans octrooischrift 7.488.808). NIAMS heeft ook een lopende samenwerkingsovereenkomst voor onderzoek en ontwikkeling (CRADA) met Pfizer, die deel uitmaakt van het lopende werk dat is gericht op het begrijpen van de werkingsmechanismen van Jak-remmers in vitro en in vivo.

Figuur 2 Illustratie van cytokinesignalering via JAK-STAT (aangepast van O'Shea et al. 2004. nat. Rev. Drug Discovery).

Na activering fosforyleren Jaks receptorsubeenheden, waardoor het dockingplaatsen biedt voor stroomafwaartse signaalmoleculen, zoals de signaaltransducers en activatoren van transcriptie (STAT's). STAT's binden aan de gefosforyleerde receptoren en worden gefosforyleerd, waardoor ze kunnen dimeriseren, zich naar de kern kunnen verplaatsen en genexpressie kunnen reguleren. MIIB toonde aan dat IL-12 STAT4 activeert, een sleutelfactor die de ontwikkeling initieert van Th1-cellen die het kenmerkende cytokine interferon-γ (IFN-γ) produceren. Het MIIB heeft zijn interesse in het ontleden van de functie van STAT4 in de afgelopen 16 jaar sinds deze eerste ontdekking voortgezet. Meest recent hebben we tweede generatie, diepe sequencing-technologie gebruikt om de genoombrede doelen van STAT4 te definiëren en deze kennis te relateren aan de rollen van STAT4 bij het reguleren van genexpressie en veranderingen in het epigenoom van differentiërende CD4 + T-cellen (Figuur 2). Door gebruik te maken van de mogelijkheden die worden geboden door deep sequencing-technologie en computationele biologietools, is het definiëren van de genoombrede functies van STAT4 en andere STAT's een belangrijk aandachtspunt van het laboratorium geworden.

Een relatief nieuwe effector CD4+ T-cellijn die selectief IL-17 produceert, is onlangs erkend. Cytokinen die het Th17-celdifferentiatiesignaal via STAT3 en de MIIB bevorderen, toonden aan dat Th17-celdifferentiatie afhankelijk is van deze transcriptiefactor. Belangrijk is dat de aandoening Job's of HyperIgE-syndroom te wijten is aan mutaties van Stat3. MIIB, in samenwerking met andere NIH-wetenschappers, toonde aan dat een belangrijk defect in deze aandoening de verslechtering van de aanmaak van Th17-cellen is. MIIB heeft Chip-seq-methodologie gebruikt om STAT3-doelgenen te identificeren bij het ontwikkelen van Th17-cellen en het ontleden van de functies van STAT3 in deze interessante subset van cellen is een voortdurende interesse van het laboratorium.

Naast Th-cellen vertegenwoordigen regulerende T (Treg)-cellen een andere belangrijke immunoregulerende subset van CD4+ T-cellen. MIIB toonde aan dat Stat5 cruciaal is voor Treg-celdifferentiatie en bindt aan het gen dat codeert voor de transcriptiefactor Foxp3. Omgekeerd hebben we aangetoond dat STAT5, in reactie op IL-2-stimulatie, ook Th17-differentiatie remt. We hebben verder aangetoond dat STAT5 en STAT3 concurreren in de Il7a-Il17f-locus en dat dit een belangrijk mechanisme is dat ten grondslag ligt aan het vermogen van IL-2 om Th17-differentiatie te beperken.

Een belangrijk voortdurend probleem in de T-celbiologie is de mate waarin verschillende T-celsubsets zich gedragen als terminaal gedifferentieerde lijnen of dat ze flexibiliteit behouden in hun differentiatieprogramma's. Door de epigenomen van de verschillende subsets van helpercellen te beoordelen, hebben we mechanismen geïdentificeerd waardoor flexibiliteit behouden blijft, zelfs in gepolariseerde "lijnen". Meest recent hebben we de kwestie van plasticiteit van folliculaire helper-T-cellen onderzocht. We hebben gevonden dat in functionele Tfh de epigenetische "kenmerken" van transcriptiefactoren van de hoofdregulator hun flexibele expressie mogelijk maken. Functioneel wordt dit weerspiegeld in het vermogen van Tfh om door te gaan naar andere subsets. In gerelateerde studies onderzoeken we ook de stabiliteit versus plasticiteit van regulerende T-cellen.

figuur 3 Genomische organisatie die de interferon-γ (Ifng) locus in T-helper (Th) cellen omvat (O'Shea et al. 2011, nat. Rev. Immunol.)


С 2

Grondbeginselen van immunologie: T-cellen en signalering

Cursus 2 van een driegangenspecialisatie genaamd Fundamentals of Immunology. Elke cursus in de specialisatie presenteert materiaal dat voortbouwt op het materiaal van de vorige cursus.

Dit is de tweede helft van de reis door de afweermechanismen die je lichaam gebruikt om je gezond te houden. In het eerste deel leerden we over aangeboren immuniteit en B-celfunctie. Het tweede deel behandelt de T-celfunctie en coördinatie van de immuunrespons. Grondbeginselen van immunologie: T-cellen en signalering bouwt voort op de eerste cursus om de functies van complement, MHC-presentatie aan T-cellen, T-celontwikkeling en signalering te beschrijven. De vroege colleges onderzoeken cellen, weefsels en organen met behulp van metaforen, cartoons en modellen om het begrip en de retentie te verbeteren. Deze cursus behandelt de structuur van zowel MHC-eiwitten als T-celreceptoren en de bronnen van variatie. De cursus biedt animaties van genherschikking, ontwikkelingsprocessen en signaalcascades. Testen maakt gebruik van meerkeuzevragen om feiten, concepten en toepassing van principes te testen. Vragen kunnen betrekking hebben op diagrammen, tekeningen en foto's die in de lezing zijn gebruikt en in het overzicht zijn weergegeven. Wat je leert: hoe complement adaptieve en aangeboren triggers gebruikt om ziekteverwekkers aan te pakken. De gedetailleerde structuur en codering van MHC-eiwitten en zowel alfa-bèta- als gamma-delta-receptoren en hoe deze eiwitten op elkaar inwerken om een ​​adaptieve immuunrespons te initiëren. De basisprincipes van signalering en de variëteiten van externe ontvangst- en interne activeringsroutes. We combineren het proces om samen te stellen hoe signalen en overspraak de activiteit van het immuunsysteem regelen.


Resultaten

Onze studie geeft een gedetailleerd overzicht van het TCR-repertoire bij 56 personen met verschillende subtypes van ATL, drie AC's en drie gezonde donoren (CD4-positieve cellen). Onze resultaten toonden aan dat de complexiteit en distributie van clonotypes tussen monsters verschilde. ATL-patiënten hadden meer kans op monoklonale TCR's, terwijl gezonde individuen en AC's TCR-subfamilies hadden die polyklonale expansie hadden ondergaan. Monoklonaal uitgebreide TCR's vertoonden verschillende expressiepatronen van het TRA- en TRB-repertoire bij verschillende individuen (Fig. 1). Aanvullend Fig. 1 toont het TCR-profiel van alle geanalyseerde monsters. Op basis van het relatieve expressiepatroon van TRA en TRB hebben we de ATL-monsters in verschillende groepen verdeeld. Groep 1 omvatte ATL-patiënten (N = 30) met monoklonale T-celexpansie waarbij TRB-expressie hoger was dan die van TRA.Van de Groep 1-monsters hadden met name sas1 en ATL33 zeer weinig expressie van TRA onder de uitgebreide T-celpopulatie (aanvullende figuur 1). Groep 2 omvatte ATL-patiënten (N = 8) met monoklonale T-celexpansie waarbij TRA-expressie groter was dan die van TRB. Onder de Groep 2-monsters hadden sas9, ATL43 en ATL36 zeer weinig expressie van TRB onder de uitgebreide T-celpopulatie. Groep 3 omvatte ATL-patiënten (N = 10) met monoklonale T-celexpansie waarin TRB en TRA bijna gelijke expressie hadden. Groep 4 omvatte ATL-patiënten (N = 8) met een complex (d.w.z. niet-monoklonaal) patroon van T-celexpansie (aanvullende figuur 1).

Representatieve voorbeelden van TCR en β onder monsters. De cirkeldiagrammen (bovenste gedeelte) tonen de relatieve overvloed aan T-celklonen. De circusplots (onderste gedeelte) tonen de herschikkingen van de TCR-ketens. Volledige voorbeeldinformatie inclusief ID-afkortingen en TRA- en TRB-herschikkingen wordt getoond in aanvullende tabel 1.

Naast het patroon van klonale expansie, onderzochten we het aantal gedetecteerde clonotypes in elk monster. Het aantal clonotypes varieerde van 11 tot 3309. Het mediane en gemiddelde aantal clonotypes voor ATL-monsters was respectievelijk 175 en 287, vergeleken met respectievelijk 1931 en 2179 voor controlemonsters (AC- en CD4-cellen) (aanvullende tabel 1) . De frequentieverdeling van klonotypen was opmerkelijk vanwege het aantal klonotypen dat werd waargenomen met een laag aantal kopieën, wat suggereert dat het TCR-repertoire een groot aantal klonen met een kleine kloongrootte bevat. Er waren significante verschillen in het aantal clonotypes tussen verschillende typen en subtypes van ATL en controlemonsters (Fig. 2a, b, Aanvullende opmerking 2: Aanvullende Tabel-1, Aanvullende Tabel-2) We schatten de diversiteit van het clonotype met behulp van de Gini-Simpson inhoudsopgave. De Gini-Simpson-indexwaarden voor elk monster worden weergegeven in aanvullende tabel 1. Er waren significante verschillen in de geschatte repertoirediversiteit tussen de controlemonsters en ATL en tussen verschillende subtypes van ATL (figuur 2c, d) (aanvullende opmerking 2: aanvullende Tabel-3, aanvullende tabel-4). Details over de berekening van de WMW test worden gegeven in aanvullende opmerking-2.

Analyse van het aantal en de diversiteit van clonotypes die aanwezig zijn bij individuen met verschillende klinische subtypes van ATL. een, B Het aantal clonotypes werd vergeleken tussen de verschillende groepen monsters. een Het aantal klonotypen in agressieve ATL was significant verschillend van dat in indolente ATL. De verschillen tussen de agressieve en indolente typen in vergelijking met de controlegroep waren ook significant. B Het aantal clonotypes werd vergeleken tussen verschillende ATL-subtypes en de controlemonsters. C, NS De schatting van diversiteit is uitgevoerd met de Gini-Simpson-index. C Gin-Simpson-indexwaarden voor agressieve ATL, indolente ATL en controlemonsters werden vergeleken. NS Gini-Simpson-indexwaarden voor verschillende subtypes van ATL (acuut, lymfoom, chronisch en smeulend) en controlemonsters werden vergeleken. advertentie P-waarden werden berekend door de Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW) test met R. De controlegroep bestond uit AC's en normale CD4-positieve monsters. De verschillen tussen acuut en lymfoomsubtypes (voor het aantal klonotypes en de Gini-Simpson-index) waren niet significant

Ongeveer 98% van de klonotypes in de monsters bracht TCR's tot expressie bestaande uit α- en β-ketens, en

2% van de gedetecteerde clonotypes bestond uit - en -ketens. De relatieve abundantie van δ- en γ-ketens in ATL-monsters was hoger dan die in AC- en normale CD4-monsters (aanvullende figuur 2). Gedetailleerde informatie over TCR-klonotypes vindt u in aanvullende tabel 1. De correlatie tussen het aantal clonotypes en de totale sequentie-uitlezingen van TCR was niet lineair (R 2 = 0,0231), zoals weergegeven in aanvullende figuur 3.

We hebben ook het aantal gedeelde nucleotide- en aminozuursequenties tussen repertoires gekwantificeerd, gengebruiksfrequenties en geschatte repertoirediversiteit tussen geanalyseerde monsters vergeleken. β-CDR3-sequenties hadden lengtes variërend van 4 tot 34 aminozuren, met een mediaan van 14 aminozuren. α-CDR3-sequenties hadden lengtes variërend van 4 tot 33 aminozuren, met een mediaan van 14 aminozuren. δ-CDR3-sequenties hadden een lengte variërend van 10 tot 28 aminozuren, hoewel ze een langere mediaan van 19 aminozuren hadden. γ-CDR3-sequenties hadden lengtes variërend van 5 tot 24 aminozuren, hoewel ze een kortere mediaan van 13 aminozuren hadden (Fig. 3).

Lengte en aminozuurconservering van de α-, β-, δ- en -ketens van CDR3-sequenties over monsters. a−d Gegevens worden getoond voor CDR3 van (een) TRA, (B) TRB, (C) TRG en NS TRD. Het histogram (bovenste) toont het aantal ketens dat voor een bepaalde lengte is gesequenced. We selecteerden respectievelijk 14, 14, 13 en 17 aminozuurlengtes van elke CDR3 van A, B, G en D en voerden WebLogo-analyse uit. De ja as van elke WebLogo-plot toont de conserveringsscore

We hebben ook onderzocht of de aanwezigheid van een specifiek motief prognostische informatie zou kunnen opleveren. De α-CDR3- en β-CDR3-sequenties vertoonden geen sterke oververtegenwoordiging van specifieke aminozuren, behalve een iets hogere prevalentie van glycineresten in het midden van het sequentielogo. De prevalentie van glycineresiduen was verhoogd in sterker geëxpandeerde klonen (Fig. 4). In het geval van de meest geëxpandeerde klonen in ATL, werden de α-CDR3-glycines verder verrijkt op aminozuur 7 en 8, en tryptofaan (W) werd verrijkt op aa14 (aanvullende figuur 4). Evenzo waren glycines in β-CDR3 meer verrijkt op aa 7 en 8, en fenylalanine (F) was verrijkt op aa 13 (aanvullende figuur 5).

Lengte en aminozuurconservering van - en β-CDR3-sequenties over monsters onder geëxpandeerde klonen. We analyseerden geëxpandeerde klonen, d.w.z. die klonotypen met een frequentie van >100. Gegevens worden weergegeven zoals in Fig. 3

Er waren scheef gebruik van TCR Vα- en TCR Vβ-subfamilies onder de monsters, met name met betrekking tot de uitgebreide T-celklonen van patiënten. De vijf meest voorkomende transcripten voor elke klasse kwamen overeen met 13-1, 12-2, 12-1, 9-2 en 17 voor TRAV-genen en 20-1, 28, 29-1, 5-1 en 19 voor TRBV-genen ( Afb. 5). TRAV 13-1 en TRBV 20-1 waren de meest voorkomende klonotypen onder de monsters (Fig. 5). We vergeleken ook het TRAV- en TRBV-gengebruik bij CD4-, ACs- en ATL-patiënten. TRAV 12-1, TRAV 19, TRBV 5-1, TRBV 29-1 en TRBV 7-2 waren de meest frequent waargenomen klonotypen in de CD4-positieve monsters. TRAV 13-1, TRAV 12-1, TRAV 2, TRAV 12-2, TRBV 5-1 en TRBV 20-1 waren de meest frequent waargenomen klonotypen in de AC-monsters. TRAV 13-1, TRAV 12-2, TRBV 20-1 en TRBV 28 waren de meest frequent waargenomen klonotypen in de ATL-monsters. TRAV 13-1 en TRBV 20-1 waren de meest frequent waargenomen klonotypen onder de geëxpandeerde klonen bij de ATL-patiënten (aanvullende figuren 6 en 7).

Analyse van TRA-variabel (TRAV) en TRB-variabel (TRBV) gensegmentgebruik onder geanalyseerde monsters. a−d Analyse van (een, B) TRAV en (C, NS) Gebruik van het TRBV-gensegment, inclusief (een, C) heatmap-weergave van TRAV- en TRBV-gengebruik in monsters en (

) frequentie van waargenomen TRAV- en TRBV-gengebruik onder de monsters

Het gebruik van TRAJ- en TRBJ-genen werd ook onderzocht. TRAJ 49, TRBJ 1-2 en TRBJ 2-1 waren de meest waargenomen klonotypen onder ATL-monsters (aanvullende figuren 8 en 9). TRAJ 4, TRAJ 23, TRBJ 2-7 en TRBJ 2-1 waren de meest frequent waargenomen klonotypen in CD4-positieve monsters. TRAJ 37, TRAJ 49, TRAJ 39, TRAJ 4, TRAJ 42, TRBJ 12-1 en TRBJ 2-3 waren de meest frequent waargenomen clonotypes in AC-monsters. TRAJ 49, TRAJ 37, TRBJ 2-1 en TRBJ 2-7 waren de meest frequent waargenomen clonotypes in ATL-monsters. TRAJ 49, TRBJ 1-2 en TRBJ 2-1 waren de meest frequent waargenomen klonotypen onder de geëxpandeerde klonen bij ATL-patiënten (aanvullende figuren 10 en 11). De TRDV-1- en TRGV-10-genen werden het vaakst in de monsters gebruikt (aanvullende figuur 12). We onderzochten ook de aanwezigheid van gedeelde klonotypen op het nucleotideniveau over de monsters (aanvullend Fig. 13).

TCRG-expressie was erg laag, < 1% bij 93% van de patiënten, behalve in vier gevallen - Nag3, Sas4, Kyo8 en ATL15 - die een relatieve overvloed voor TCRG hadden van respectievelijk 10,8%, 5,2%, 2,9% en 1,97%. Nag3 was een 30-jarige patiënt met chronische ATL met een provirale belasting van 52% (aanvullende figuur 14).

De meeste van de geanalyseerde monsters vertoonden een polyklonaal patroon van BCR's (aanvullende figuur 15). We onderzochten de sequentielengte van CDR3 in IGH, IGK en IGL bij individuen met ATL en AC's. CDR3-sequenties van IGH, IGK en IGL hadden een mediane lengte van respectievelijk 16, 11 en 13 aminozuren. De motiefanalyse door WebLogo toonde geen significant verschil tussen ATL en AC's (aanvullende figuur 16). Analyse van gengebruik van het IGH-segment toonde aan dat sommige V(D)J-genen vaker werden gebruikt dan andere. IGHV3-23 was het meest voorkomende clonotype onder AC's. Daarentegen waren onder ATL-patiënten IGHV3-21 en IGHV3-30 de meest voorkomende klonotypen, naast IGHV3-23 (aanvullende figuur 17).

ATL21 was een 76-jarige vrouw met acute ATL en een provirale belasting van 26,99%. Het monster van deze patiënt was uitzonderlijk omdat het een klonale expansie van B-cellen vertoonde met het IGKV3-20/J4-klonotype. T-celexpansie bij dit individu was monoklonaal met TRBV4-2 en TRAV13-1 (aanvullende figuur 18).

We vonden ook dat in twee gevallen (Sas9 en ATL77) TCRα en TCRβ van de dominante kloon een niet-synonieme puntmutatie bevatten. Sas9 had twee topklonen met identieke herschikking van TRAV12-2. Op nucleotideniveau was er een mutatie bij het negenentwintigste basenpaar dat adenine (A) verving door guanine (G). Als resultaat werd op het aminozuurniveau het tiende aminozuur omgezet van asparagine (N) in serine (S) (aanvullende figuur 19). ATL77 had twee topklonen met identieke herschikking van TRBV4-2. Op nucleotideniveau was er een mutatie bij het 28 basenpaar dat adenine (A) verving door guanine (G). Als resultaat werd op aminozuurniveau het tiende aminozuur omgezet van arginine (R) in glycine (G) (aanvullende figuur 20).


Afdeling Biologische Wetenschappen

Hoe kan meer dan twee meter menselijk genomisch DNA als chromatine worden verpakt in een kern van vijf micrometer waarvan de eiwitconcentratie die van een eiwitkristal benadert? Ik heb mijn postdoctoraal werk gewijd aan de ontwikkeling van technieken om de toegankelijkheid en organisatie van chromatine in de menselijke kern te beschrijven, en ik heb deze technologieën gebruikt om de biologie van chromatine te bestuderen dat betrokken is bij de aangeboren immuunrespons. Het langetermijndoel van mijn onderzoek is het toepassen en ontwikkelen van state-of-the-art technieken voor grootschalige gedetailleerde analyse van de chromatinestructuur, waardoor de relatie tussen de regulatie van chromatine-architectuur en cellulaire processen wordt onthuld en de rol van chromatine wordt verduidelijkt. structuur in de oorsprong en mechanismen van ziekte.

Een algemeen beeld van de chromatinestructuur voorspelt dat nucleosoomdistributie een rol speelt bij genregulatie, en dat nucleosoomdistributie duidelijke verschillen zal vertonen in ongelijksoortige celtypen met verschillende genexpressieprogramma's. Meerdere onderzoeken hebben echter geconstateerd dat nucleosoombezettingsprofielen grotendeels vergelijkbaar zijn tussen ongelijksoortige celtypen met verschillende genexpressieprogramma's, wat vragen oproept over de rol van in-vivo nucleosoomdistributie op genoomregulatie. We hebben nucleosoomdistributie in kaart gebracht met een hoge temporele resolutie tijdens meerdere genomische responsen en hebben aangetoond dat nucleosoomherpositionering wijdverbreid, van voorbijgaande aard is, genetisch gecodeerd en de binding van regulerende factoren kan versterken. Bovendien hebben we aangetoond dat hoewel basale nucleosoomposities zeer vergelijkbaar zijn tussen ongelijksoortige celtypen, de gevoeligheid van veel nucleosomen voor nucleasedigestie sterk varieert. Deze ontdekkingen hebben ons in staat gesteld een hiërarchisch model voor genregulatie voor te stellen dat tientallen jaren van chromatine-onderzoek verzoent.

Geselecteerde publicaties:

Cole, L.A., Kurscheid, S., Nekrasov, M., Domaschenz, R., Dennis, J.H., Tremethick, D.J. (2021) Herdefiniëren van de nucleosomale architectuur van actieve en inactieve promoters in de context van cellulaire plasticiteit en kanker. Natuurcommunicatie, 12(1):2524. doi: 10.1038/s41467-021-22688.

Cole, L.A., Dennis J.H. (2020) MNase-profilering van promotorchromatine in door Salmonella typhimurium gestimuleerde GM12878-cellen onthult dynamische en responsspecifieke nucleosoomarchitectuur. G3, 10(7):2171-2178. doi: 10.1534/g3.120.401266.

Turpin, ZM, Vera, DL, Savadel, SD, Lung, P., Wear, EE, Mickelson-Young, L., Thompson, WF, Hanley-Bowdoin, L., Dennis, JH, Zhang, J., Bass, HW (2018) Chromatinestructuurprofielgegevens van DNS-seq: differentiële nucleasegevoeligheidsmapping van vier referentieweefsels van B73-maïs (Zea mays L). Genomics-gegevens, 20:358-363. doi: 10.1016/j.dib.2018.08.015.

Girimurugan, S. B., Liu, Y., Lung, P., Vera, D.L., Dennis, J.H., Bass, H.W., Zhang, J. (2018) iSeg: een efficiënt algoritme voor segmentatie van genomische en epigenomische gegevens. BMC Bioinformatica, 19(1):131. doi: 10.1186/s12859-018-2140-3.

Sexton, B.S., Druliner, B.R., Vera, D.L., Avey, D., Zhu, F., & Dennis, J.H. 2016. Hiërarchische regulatie van het genoom: globale veranderingen in nucleosoomorganisatie versterken de genoomrespons. Oncodoel. 2016 februari 97 (6):6460-75. doi: 10.18632/oncotarget.6841.

Druliner, BR, Vera, D., Johnson, R., Ruan, X., Apone, LM, Dimalanta, ET, Stewart, FJ, Boardman, L., & Dennis, JH 2015. Uitgebreide nucleosoomkartering van het menselijk genoom in progressie van kanker. Oncodoel. 31 december 2015 doi: 10.18632/oncotarget.6811.

Ren, Y., Vera, DL, Hughes, K.A., Dennis, J.H. 2015. Stimulatie van het Drosophila-immuunsysteem verandert de genoombrede nucleosoombezetting. Genoomgegevens. 2015 januari 93:146-7. doi: 10.1016/j.gdata.2015.01.001. PMID: 26484165

Brown, A.N., Vied, C., Dennis, J.H., Bhide, P.G. 2015. Herpositionering van nucleosoom: een nieuw mechanisme voor door nicotine en cocaïne geïnduceerde epigenetische veranderingen. PLoS Een. 2015 sep 2810 (9):e0139103. doi: 10.1371/journal.pone.0139103. PMID: 26414157

Lei, I., West, J., Yan, Z., Gao, X., Fang, P., Dennis, JH, Gnatovskiy, L., Wang, W., Kingston, RE, Wang, Z. 2015. BAF250a reguleert nucleosoombezetting en histonmodificaties bij het primen van embryonale stamceldifferentiatie. J Biol Chem. 2015 juni 12. pii: jbc.M115.637389. PMID: 26070559.

Fincher, J.A., Tyson, G.S., Dennis, J.H. 2015. DNA-gecodeerde chromatine structurele intron grenssignalen identificeren geconserveerde genen met gemeenschappelijke functie. Int J Genomics. 2015:167578. doi: 10.1155/2015/167578. PMID: 25861617.

Pope, BD, Ryba, T., Dileep, V., Yue, F., Wu, W., Denas, O., Vera, DL, Wang, Y., Hansen, RS, Canfield, TK, Thurman, RE, Cheng, Y., Gümllsoy, G., Dennis, JH, Snyder, MP, Stamatoyannopoulos, JA, Taylor, J., Hardison, RC, Kahveci, T., Ren, B., Gilbert, DM 2014. Topologisch associërende domeinen zijn stabiele eenheden van replicatie-timing regelgeving. Natuur. nov 20515(7527):402-5. doi: 10.1038/natuur13986. PMID: 25409831.

Vera, DL, Madzima, TF, Labonne, JD, Alam, MP, Hoffman, GG, Girimurugan, SB, Zhang, J., McGinnis, KM, Dennis, JH, Bass, HW 2014. Differentiële nucleasegevoeligheidsprofilering van chromatine onthult biochemische voetafdrukken gekoppeld aan genexpressie en functionele DNA-elementen in maïs. Plantaardige cel. 2014 oktober26(10):3883-93. doi: 10.1105/tpc.114.130609. PMID: 25361955.

Sexton, B.S., Druliner, B.R., Avey, D., Zhu, F., Dennis, J.H. 2014. Veranderingen in nucleosoombezetting vinden plaats op een chromosoomspecifieke manier. Genomics gegevens. 16 juni 2014, DOI: 10.1016/j.gdata.2014.06.006.

Sexton, BS, Avey, D., Druliner, BR, Fincher, JA, Vera, DL, Grau, DJ, Borowsky, ML, Gupta, S., Girimurugan, SB, Chicken, E., Zhang, J., Noble, WS, Zhu, F., Kingston, RE, & Dennis, JH 2014. Het veerbelaste genoom: nucleosoomherverdelingen zijn wijdverbreid, van voorbijgaande aard en DNA-gericht. Genoomonderzoek, 24: 251-259.

Druliner, B.R., Fincher, J.A., Sexton, B.S., Vera, D.L., Roche, M., Lyle, S., & Dennis, J.H. 2013. Chromatinepatronen geassocieerd met progressie van longadenocarcinoom. Celcyclus, 12(10), 1536-43.

Fincher, J.A., Vera, D.L., Hughes, D.D., McGinnis, K.M., Dennis, J.H., & Bass, H.W. 2013. Genoombrede voorspelling van nucleosoombezetting in maïs onthult structurele kenmerken van plantchromatine bij genen en andere elementen op meerdere schalen. Plantenfysiologie, 162 (2), 1127-41.

Takebayashi, S., Dileep, V., Ryba, T., Dennis, J.H., & Gilbert, D.M. 2012. Schakelaar chromatine-interactiecompartiment op ontwikkelingsgereguleerde chromosomale domeinen onthult een ongebruikelijk principe van chromatinevouwing. Proc Natl Acad Sci U S A, 109(31), 12574-9.

Fincher, J.A., en J.H. Dennis. 2011. DNA-sequentiebijdrage aan nucleosoomdistributie. Pagina's 133-142 in J. Craig en N. Wong, eds., Epigenetics: A Reference Manual. Horizon Scientific Press, Norwich, VK

Spetman, B., S. Lueking, B. Roberts en J.H. Dennis. 2011. Microarray mapping van nucleosoompositie. Pagina's in J. Craig en N. Wong, eds., Epigenetics: A Reference Manual. Horizon Scientific Press, Norwich, VK

Lubelsky, Y., T. Sasaki, M.A. Kuipers, I. Lucas, M.M. Le Beau, S. Carignon, M. Debatisse, J.A. Prinz, J.H. Dennis en D.M. Gilbert. 2010. Pre-replicatie complexe eiwitten assembleren op gebieden met een lage nucleosoombezetting binnen de dihydrofolaatreductase-initiatiezone van de Chinese hamster. Onderzoek naar nucleïnezuren 38:3141-3155. doi: 10.1093/nar/gkq1276.

Fincher, J.A., en J.H. Dennis. 2010. Een computationele verkenning van genregulatie door nucleosoompositie. Proceedings van ACM International Conference on Bioinformatics and Computational Biology, 386-389. doi: 10.1145/1854776.1854836.

Zhang, Y., X. Liu, J.A. Fincher en J.H. Dennis. 2010. Selectie van DNA-sequentiekenmerken voor intrinsieke nucleosoompositioneringssignalen met behulp van AdaBoost. Proceedings van ACM International Conference on Bioinformatics and Computational Biology, 469-471. doi: 10.1145/1854776.1854860.

Gupta, S., J.H. Dennis, R.E. Thurman, R.E. Kingston, J.A. Stamatoyannopoulos en W.S. Noble. 2008. Het voorspellen van menselijke nucleosoombezetting van de primaire sequentie. PLoS Computational Biology 4(8):e1000134.

Dennis, J.H., H.-Y. Fan, S. Reynolds, G. Yuan, J.G. Meldrim, D.J. Richter, D.G. Peterson, O.J. Rando, W.S. Noble en R.E. Kingston. 2007.Onafhankelijke en complementaire methoden voor grootschalige structurele analyse van zoogdierchromatine. Genoomonderzoek 17:928-939.

Lee, S.A., D. Ndisang, C. Patel, J.H. Dennis, D.J. Faulkes, C. D'Arrigo, L. Samady, S. Farooqui-Kabir, R.J. Heads, D.S. Latchman en V.S. Budhram-Mahadeo. 2005. Expressie van de Brn-3b-transcriptiefactor correleert met expressie van HSP-27 in biopsieën van borstkanker en is vereist voor maximale activering van de HSP-27-promoter. Kankeronderzoek 65:3072-3080.

ENCODE-projectconsortium. 2004. Het ENCODE-project (ENCyclopedia Of DNA Elements). Wetenschap 306:636-640.

Samady, L., J.H. Dennis, V. Budhram-Mahadeo en D.S. Latchman. 2004. Activering van CDK4-genexpressie in menselijke borstkankercellen door de transcriptiefactor van de Brn-3b POU-familie. Kankerbiologie en therapie 3:317-323.

Dennis, J.H., V. Budhram-Mahadeo en D.S. Latchman. 2002. Functionele interactie tussen Brn-3a en Src-1 co-activeert door Brn-3a gemedieerde transactivering. Biochemische en biofysische onderzoekscommunicatie 29:487-495.

Dennis, J.H., V.B. Mahadeo en D.S. Latchman. 2001. De transcriptiefactor van de Brn-3b POU-familie reguleert de celgroei, proliferatie en verankeringsafhankelijkheid van menselijke MCF7-borstkankercellen. Oncogen 20:4961-4971.


Bekijk de video: Het immuunstelsel - de interne, verworven afweer - VWO (Januari- 2022).