Informatie

Hoe zorgen B-geheugencellen voor immunologisch geheugen? Differentiëren ze tot plasmacellen?


Mijn leerboek zegt niets over hoe B-geheugencellen daadwerkelijk zorgen voor een snellere respons de tweede keer dat het antigeen wordt aangetroffen. Ik vermoed dat ze differentiëren tot plasmacellen die antilichamen produceren en cytokinen afgeven om klonale expansie van de juiste T-killercellen te veroorzaken, maar ik weet het niet zeker...

Bij voorbaat dank voor eventuele reacties ^_^


Deze recensie uit 2005 in de Jaaroverzicht van immunologie getiteld "Antigen-specifieke geheugen B-celontwikkeling" zou een geweldige eerste hulpbron zijn om uw vraag in detail te beantwoorden. Kort gezegd, geheugen B-cellen (MBC) breiden zich, na hernieuwde blootstelling aan hetzelfde antigeen, zeer snel uit en differentiëren zich tot antilichaamproducerende plasmacellen (PC), met behulp van geheugen T-helpercellen (Th). Er worden echter nog steeds meer MBC's geproduceerd door deze reactie, zodat een tweede uitdaging met antigeen de geheugenpopulatie niet uitput.

PC's zijn gericht op het produceren van klodders antilichaam, en niet veel anders. Na stimulatie met antigeen zal MBC enkele cytokinen produceren om de Th-cellen aan te trekken die nodig zijn voor co-stimulatie en regulatie, maar naar mijn mening zijn het de Th-cellen die de hele respons beheren, door effector-T-cellen ("killer" T-cellen) te activeren. NK-cellen, dendritische cellen, enz., en niet de MBC zelf.


Hoe zorgen B-geheugencellen voor immunologisch geheugen? Differentiëren ze tot plasmacellen? - Biologie

Het adaptieve immuunsysteem bezit een geheugencomponent die zorgt voor een efficiënte en dramatische reactie bij herinvasie van dezelfde ziekteverwekker. Het geheugen wordt afgehandeld door het adaptieve immuunsysteem met weinig afhankelijkheid van signalen van de aangeboren reactie. Tijdens de adaptieve immuunrespons op een pathogeen dat nog niet eerder is tegengekomen, een zogenaamde primaire respons, nemen plasmacellen die antilichamen en gedifferentieerde T-cellen afscheiden toe, en daarna plateau. Naarmate B- en T-cellen rijpen tot effectorcellen, differentieert een subset van de naïeve populaties in B- en T-geheugencellen met dezelfde antigeenspecificiteiten, zoals geïllustreerd in figuur 1.

EEN geheugencel is een antigeenspecifieke B- of T-lymfocyt die niet differentieert tot effectorcellen tijdens de primaire immuunrespons, maar die onmiddellijk effectorcellen kan worden bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde pathogeen. Tijdens de primaire immuunrespons reageren geheugencellen niet op antigenen en dragen ze niet bij aan de afweer van de gastheer. Naarmate de infectie is verdwenen en pathogene stimuli afnemen, zijn de effectoren niet langer nodig en ondergaan ze apoptose. De geheugencellen daarentegen blijven in de bloedsomloop.

Figuur 1. Nadat een antigeen aanvankelijk aan de B-celreceptor (BCR) is gebonden, internaliseert een B-cel het antigeen en presenteert het op MHC II. Een helper-T-cel herkent het MHC II-antigeencomplex en activeert de B-cel. Als gevolg hiervan worden geheugen B-cellen en plasmacellen gemaakt.

Oefenvraag

Het Rh-antigeen wordt gevonden op Rh-positieve rode bloedcellen. Een Rh-negatieve vrouw kan een Rh-positieve foetus gewoonlijk zonder problemen voldragen. Als ze echter een tweede Rh-positieve foetus heeft, kan haar lichaam een ​​immuunaanval lanceren die hemolytische ziekte van de pasgeborene veroorzaakt. Waarom denk je dat hemolytische ziekte alleen een probleem is tijdens de tweede of volgende zwangerschappen?

Als de ziekteverwekker nooit meer wordt aangetroffen tijdens het leven van het individu, zullen B- en T-geheugencellen een paar jaar of zelfs tientallen jaren circuleren en geleidelijk afsterven, omdat ze nooit als effectorcellen hebben gefunctioneerd. Als de gastheer echter opnieuw wordt blootgesteld aan hetzelfde type pathogeen, zullen circulerende geheugencellen onmiddellijk differentiëren in plasmacellen en CTL's zonder input van APC's of TH cellen. Een reden waarom de adaptieve immuunrespons wordt vertraagd, is omdat het tijd kost om naïeve B- en T-cellen met de juiste antigeenspecificiteiten te identificeren en te activeren. Bij herinfectie wordt deze stap overgeslagen en het resultaat is een snellere productie van immuunafweer. Geheugen B-cellen die differentiëren tot plasmacellen produceren tientallen tot honderden keren grotere hoeveelheden antilichaam dan tijdens de primaire respons werden uitgescheiden, zoals de grafiek in figuur 2 illustreert. Deze snelle en dramatische antilichaamrespons kan de infectie stoppen voordat deze zelfs maar kan worden vastgesteld, en het individu realiseert zich mogelijk niet dat hij is blootgesteld.

Figuur 2. In de primaire reactie op infectie worden eerst antilichamen uitgescheiden door plasmacellen. Bij hernieuwde blootstelling aan dezelfde ziekteverwekker differentiëren geheugencellen zich tot antilichaam-afscheidende plasmacellen die gedurende langere tijd een grotere hoeveelheid antilichaam produceren.

Vaccinatie is gebaseerd op de wetenschap dat blootstelling aan niet-infectieuze antigenen, afgeleid van bekende pathogenen, een milde primaire immuunrespons genereert. De immuunrespons op vaccinatie wordt door de gastheer misschien niet als ziekte ervaren, maar geeft toch een immuungeheugen. Bij blootstelling aan de overeenkomstige ziekteverwekker waartegen een persoon werd gevaccineerd, is de reactie vergelijkbaar met een secundaire blootstelling. Omdat elke herinfectie meer geheugencellen en een verhoogde weerstand tegen de ziekteverwekker genereert, en omdat sommige geheugencellen afsterven, omvatten bepaalde vaccinkuren een of meer boostervaccinaties om herhaalde blootstellingen na te bootsen: tetanusboosters zijn bijvoorbeeld om de tien jaar nodig omdat alleen de geheugencellen leef zo ​​lang.


Het lymfestelsel 5: vaccinaties en immunologisch geheugen

Vaccins gebruiken componenten van infectieuze agentia zoals bacteriën en virussen om het immuunsysteem van het lichaam te stimuleren deze te herkennen en te markeren voor vernietiging, waardoor wordt voorkomen dat de infectieuze agentia zich vermenigvuldigen en een infectie veroorzaken. Dit artikel is het vijfde in een zesdelige serie over het lymfestelsel

Abstract

Dit artikel, het vijfde in een zesdelige serie over het lymfestelsel, onderzoekt de rol van antilichamen bij het ontwikkelen van immuniteit tegen infectieuze virussen en bacteriën. Het vat ook de geschiedenis van de ontwikkeling van vaccins samen en legt uit hoe verschillende vaccins een immuunrespons stimuleren.

Visum: Ridder J, Nigam Y (2021) Het lymfestelsel 5: vaccinaties en immunologisch geheugen. Verpleegtijden [online] 117: 2, 38-42.

Auteurs: John Knight is universitair hoofddocent biomedische wetenschappen Yamni Nigam is professor biomedische wetenschappen aan het College of Human and Health Sciences, Swansea University.

  • Dit artikel is dubbelblind beoordeeld door vakgenoten
  • Scroll naar beneden om het artikel te lezen of download hier een printvriendelijke PDF (als de PDF niet volledig kan worden gedownload, probeer het dan opnieuw met een andere browser) om andere artikelen in deze serie te zien

Invoering

Vaccinatie is volop in het nieuws, aangezien de eerste vaccins ter bestrijding van SARS-Cov-2, het coronavirus dat verantwoordelijk is voor Covid-19, door de regelgevende instanties worden goedgekeurd. Dit artikel, het vijfde in een zesdelige serie over het lymfestelsel, gaat in meer detail in op de aard van antilichaam-gemedieerde immuniteit die in deel 3 is besproken en onderzoekt hoe vaccins kunnen worden gebruikt om het immuunsysteem te versterken tegen infectieziekten.

Antilichaam-gemedieerde immuniteit en rol van B-lymfocyten

Zoals benadrukt in deel 3, waarin de rol van het lymfestelsel bij het ontwikkelen van immuniteit werd besproken, worden antilichamen geproduceerd door B-lymfocyten wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan vreemd materiaal. Elk vreemd materiaal dat een specifieke immuunrespons kan opwekken en de productie van antilichamen kan stimuleren, wordt een antigeen genoemd (Aryal, 2018). Dit artikel richt zich op de ziekteverwekkers die infectieziekten veroorzaken. Wanneer antilichamen worden gegenereerd tijdens infectie, is hun belangrijkste rol om te binden aan het infectieuze agens, waardoor het wordt 'gemarkeerd' voor vernietiging door het immuunsysteem. Dit proces wordt opsonisatie genoemd (zie deel 3).

De structuur van antilichamen

Antilichamen (ook bekend als immunoglobulinen) zijn oplosbare bolvormige eiwitten. Het meest voorkomende antilichaam dat in het bloed circuleert, is immunoglobuline G (IgG), dat goed is voor ongeveer 10-20% van het totale plasma-eiwitgehalte (Vidarsson et al, 2014).

Antilichamen hebben een karakteristieke moleculaire configuratie, vaak beschreven als lijkend op de letter Y. Elk molecuul bestaat uit vier polypeptideketens (eiwitketens), verbonden door disulfidebindingen (Fig. 1). Elk antilichaammolecuul bestaat uit twee zware ketens en twee lichte ketens in een Y-vorm (Fig la) het stamgebied is constant maar de uiteinden van de armen zijn zeer variabel. Deze variabele delen zijn de antigeenbindingsplaatsen en lijken op driedimensionale spleten of holtes waarin het overeenkomstige antigeen zal passen.

Antilichaammoleculen zijn zeer specifiek: elk kan gewoonlijk slechts aan een enkel antigeen binden (Fig. 1b). Net zoals een sleutel maar op één bepaald slot past, past een antigeen alleen in zijn complementaire antilichaam door in een van zijn antigeenbindingsplaatsen te steken - dit is essentieel voor de manier waarop antilichamen vreemd materiaal herkennen en eraan binden.

Wanneer antilichamen tegen een pathogeen worden gegenereerd, binden de meeste zich alleen aan dat pathogeen, hoewel sommige kunnen binden aan moleculen met vergelijkbare configuraties als hun oorspronkelijke doelantigeen (Jain en Salunke, 2019). Van dergelijke kruisreactiviteit is bekend dat deze geassocieerd is met veel auto-immuunziekten, zoals reumatische koorts.

Klonale selectie

Het proces van klonale selectie (figuur 2) vormt de kern van antilichaam-gemedieerde immuniteit. B-cellen (B-lymfocyten), die antilichamen genereren, circuleren in het bloed en zijn ook aanwezig in lymfoïde organen, zoals de milt, het beenmerg en de lymfeklieren. Een typisch menselijk lichaam heeft miljarden B-cellen, met veel antilichaammoleculen met unieke antigeenbindingsplaatsen.

De rode cirkel in figuur 2 stelt een deeltje vreemd materiaal voor, zoals een bacterie of virus. Wanneer ziekteverwekkers het lichaam binnenkomen, circuleren ze meestal in het bloed en de lymfe en door de lymfoïde organen en komen ze willekeurig in contact met B-cellen. De antigenen op het oppervlak van de ziekteverwekker passen in de antigeenbindingsplaats van een complementair antilichaammolecuul, net als een sleutel die in een slot steekt (figuur 2). Zodra dit gebeurt, wordt aangenomen dat klonale selectie heeft plaatsgevonden, de B-cel zal zich herhaaldelijk delen, waardoor een grote populatie klonen van de oorspronkelijke B-cel wordt geproduceerd (Silverstein, 2002). De meeste nieuw gegenereerde B-celklonen rijpen en groeien uit tot antilichaamproducerende plasmacellen, die antilichamen (IgG) in het bloed afgeven (Fig 2). Deze zullen door het lichaam circuleren en zich binden aan de ziekteverwekker en deze opsoniseren wanneer ze deze tegenkomen, waardoor deze wordt gemarkeerd voor vernietiging.

B-cellen en immunologisch geheugen

Niet alle door klonale selectie gegenereerde B-cellen rijpen uit tot antilichaamproducerende plasmacellen. Een aanzienlijk deel blijft jarenlang in het lichaam als geheugencellen (Ratajczak et al, 2018). Deze vertonen hetzelfde antilichaam als de originele B-celkloon en houden effectief een langetermijn 'geheugen' van de ontmoeting vast (Fig 2). Als de ziekteverwekker opnieuw wordt aangetroffen, zorgen deze geheugencellen ervoor dat klonale selectie snel kan plaatsvinden, waardoor de ziekteverwekker snel kan worden gedood voordat deze ziekte kan veroorzaken.

B-geheugencellen en de logica van vaccinatie

Er zijn veel verschillende vormen van vaccinatie, maar ze werken allemaal volgens hetzelfde basisprincipe van het voorbereiden van het immuunsysteem tegen een potentieel infectieus pathogeen. Dit omvat het introduceren van een onschadelijke vorm van de ziekteverwekker (of een daarvan afgeleide component) om klonale selectie, antilichaamproductie en productie van een pool van circulerende geheugencellen te initiëren.

"Net zoals een sleutel maar op één bepaald slot past, past een antigeen alleen in zijn complementaire antilichaam"

Vroege geschiedenis van vaccinatie

Het gebruik van een koepokkeninenting door de Engelse arts Edward Jenner om immuniteit te bieden tegen het dodelijke pokkenvirus wordt erkend als een belangrijke basis in het nieuw opkomende gebied van immunologie en leidde tot de ontwikkeling van het eerste effectieve en veelgebruikte vaccin. Jenner merkte op dat melkmeisjes vaak de relatief milde virale infectie koepokken opliepen, die hen leek te beschermen tegen pokken. Hij begon in 1796 met koepokkenvaccinatie, maar het duurde tot 1840 voordat wijdverbreide vaccinatie tegen pokken met het koepokkenvaccin beschikbaar kwam (Riedel, 2005). Het internationale gebruik van pokkenvaccins leidde in 1980 tot de wereldwijde uitroeiing ervan en het is nog steeds de enige infectieziekte die volledig is uitgeroeid door middel van vaccinatie. Na het succes van Jenner nam het onderzoek naar vaccins een hoge vlucht en is het sindsdien voortgezet met belangrijke vaccins die zijn ontwikkeld tegen enkele van de meest virulente en dodelijke menselijke pathogenen, waaronder die welke tyfus veroorzaken (1896), difterie (1942), polio (1956), mazelen (1968) en rodehond (1970).

Soorten vaccins

Heterologe vaccins

Dit zijn de vroegste vaccins die met succes zijn gebruikt om immuniteit te verlenen. Ze gebruiken micro-organismen die bij mensen een beperkte pathogeniteit vertonen om de productie van antilichaam- en geheugencellen tegen hoogpathogene bacteriën en virussen te stimuleren, omdat dit is hoe Jenners originele pokkenvaccin met koepokken werkte, dit soort vaccins wordt vaak Jennerian-vaccins genoemd ( Esparza et al, 2018). Nu er meer geavanceerde vaccintechnieken beschikbaar zijn, zijn er maar weinig zuivere heterologe vaccins die tegenwoordig algemeen worden gebruikt, hoewel het Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccin, dat bescherming biedt tegen tuberculose (TB), een voorbeeld is van een verzwakt heteroloog vaccin.

Verzwakte levende vaccins

Deze vaccins gebruiken levende micro-organismen die minder pathogeen (verzwakt) zijn gemaakt, hetzij door te kweken en te selecteren op minder virulente stammen, hetzij door de biologische eigenschappen van de ziekteverwekker te manipuleren. Eenmaal toegediend, vermenigvuldigen de samenstellende micro-organismen zich vrij in het lichaam, waardoor een natuurlijke immuunrespons wordt gegenereerd, maar zonder de ziekte te veroorzaken. Een groot voordeel van deze vaccins is dat ze een krachtige immuunrespons uitlokken die sterk overeenkomt met die bij mensen die worden blootgesteld aan de ziekteverwekkende ziekteverwekker. Ze hebben de neiging om hoge antilichaamtiters (concentraties) en een grote hoeveelheid circulerende geheugencellen te genereren, wat betekent dat booster-shots meestal niet nodig zijn.

Verzwakte levende vaccins worden gewoonlijk niet aangeboden aan mensen met een verzwakt immuunsysteem omdat, bij afwezigheid van een normale immuunrespons, de componentpathogenen zich snel kunnen vermenigvuldigen, wat mogelijk kan leiden tot ernstige systemische infectie. Mensen die waarschijnlijk immuun worden onderdrukt, zijn onder meer mensen met aangeboren immuundeficiënties, mensen die chemotherapie of radiotherapie ondergaan, ontvangers van transplantaties en patiënten die corticosteroïden gebruiken om chronische inflammatoire of auto-immuunziekte te behandelen (Arvas, 2014).

Een van de eerste ontwikkelde verzwakte vaccins was het BCG-vaccin, dat wordt gebruikt om te vaccineren tegen: Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die tuberculose veroorzaakt. BCG gebruikt de nauw verwante ziekteverwekker M bovis, die bij runderen tuberculose veroorzaakt en een zoönotische bacterie is (die soortenbarrières kan overschrijden en een verscheidenheid aan dieren kan infecteren). Het kan ook mensen infecteren en zoönotische tbc veroorzaken, die symptomen heeft die vaak niet te onderscheiden zijn van die veroorzaakt door M tuberculose (Wereldgezondheidsorganisatie, 2017).

In 1908 begonnen de Franse microbiologen Albert Calmette en Camille Guérin met kweken M bovis geïsoleerd uit een besmette koe. Na 11 jaar en meer dan 230 subculturen isoleerden ze een stam die geen tbc veroorzaakte bij een verscheidenheid aan proefdieren. Deze verzwakte stam heette Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en werd voor het eerst gebruikt om mensen te vaccineren tegen tbc in 1921. Aanvankelijk werd het vaccin oraal gegeven, voordat intradermale toediening in de huid gemeengoed werd (Luca en Mihaescu, 2013).

Vroege vaccinaties bleken succesvol in het verlenen van immuniteit tegen tbc, en veel landen namen BCG-vaccinatie over. In 1930 veroorzaakte een partij BCG-vaccin die besmet was met virulente bacteriën echter de dood van 73 zuigelingen in de Duitse stad Lübeck. De zogenaamde ‘Lübeck-ramp’ werd veroorzaakt door nalatige productie van het vaccin. Het ondermijnde wereldwijd het vertrouwen in het vaccin (Fox et al, 2016) en wordt algemeen erkend als het eerste grote incident dat wereldwijde twijfel doet rijzen over de veiligheid van vaccins. Pas in de jaren veertig en vijftig, toen de tbc-infecties aanzienlijk toenamen, werd het BCG-vaccin opnieuw gebruikt in vaccinatieprogramma's en bleek het veilig te zijn.

Recente evaluaties suggereren dat BCG 70-80% effectief is in de bescherming tegen ernstige vormen van tuberculose, hoewel het minder effectief is bij volwassenen dan bij kinderen. Het wijdverbreide gebruik ervan heeft de incidentie van tbc in veel landen drastisch verminderd, hoewel infecties in veel regio's weer zijn toegenomen, samen met antibioticaresistente stammen van M tuberculose. Vanwege de relatief lage incidentie in het VK wordt het BCG-vaccin alleen via de NHS gegeven aan kinderen en volwassenen met een verhoogd risico op tuberculose (NHS, 2019a).

BCG blijft een van 's werelds meest gebruikte vaccins en wordt ook gebruikt als immunotherapie om het immuunsysteem te verhogen bij de behandeling van blaaskanker (zie deel 6). Gemodificeerde vormen worden ook gebruikt om de immuunrespons te versterken bij de behandeling van een verscheidenheid aan bacteriële, virale en parasitaire ziekten (Zheng et al, 2015) en het wordt momenteel geëvalueerd voor gebruik bij de behandeling van Covid-19 (Curtis en Sparrow, 2020).

Andere verzwakte vaccins die in het Britse vaccinatieschema worden gebruikt, zijn onder meer BMR (mazelen, bof en rubella), neusgriep, gordelroos, waterpokken en rotavirusvaccins (Vaccine Knowledge Project, 2019).

Geïnactiveerde vaccins met hele pathogenen

Deze vaccins bevatten hele ziekteverwekkers die zijn gedood, meestal door ze te verhitten of door ze bloot te stellen aan schadelijke chemicaliën of ioniserende straling, waardoor ze niet in staat zijn om te infecteren, te repliceren en ziekte te veroorzaken. Het huidige poliovaccin is een geïnactiveerd vaccin tegen hele ziekteverwekkers en wordt aanvankelijk gegeven als onderdeel van het 6-in-1-vaccin, dat ook bescherming biedt tegen difterie, hepatitis B, Haemophilus influenzae type b (Hib), tetanus en kinkhoest (kinkhoest). hoest). Het 6-in-1-vaccin wordt gegeven als drie doses op een leeftijd van acht, 12 en 16 weken (NHS, 2019b). Daaropvolgende boosters zijn vereist op de leeftijd van:

  • Drie jaar en vier maanden, als onderdeel van de 4-in-1 (difterie, tetanus, kinkhoest en polio) preschool booster (NHS, 2019c)
  • 14 jaar, als onderdeel van de 3-in-1 (difterie, tetanus en polio) tienerbooster (NHS, 2019d).

Omdat geïnactiveerde vaccins met hele pathogenen zich niet kunnen vermenigvuldigen, hebben ze de neiging om veel zwakkere en kortere immuunresponsen op te wekken dan levende verzwakte vaccins. Herhaalde doses zijn nodig om een ​​adequate immuunrespons te genereren, gevolgd door boostervaccinaties om de immuniteit te behouden.

Om de immuunrespons op geïnactiveerde vaccins te helpen versterken, wordt de gedode ziekteverwekker gewoonlijk gesuspendeerd in een vloeistof die irriterende stoffen bevat, zoals aluminiumzouten, die als adjuvans werken. Wanneer geïnjecteerd, initiëren adjuvantia een ontstekingsreactie, waardoor de bloedstroom naar de plaats wordt verhoogd om de immuunrespons te versterken en te versterken.

De ontsteking die door adjuvantia wordt geïnitieerd, kan leiden tot gevoeligheid en pijn op de injectieplaats, die meestal na een paar dagen verdwijnt (Vaccine Knowledge Project, 2019). Omdat geïnactiveerde vaccins met hele pathogenen geen levensvatbare ziekteverwekker bevatten, kunnen ze meestal veilig worden gegeven aan immuungecompromitteerde patiënten (Arvas, 2014). Andere voorbeelden van geïnactiveerde vaccins met hele pathogenen zijn het jaarlijkse wintergriepvaccin en het rabiësvaccin (Vaccine Knowledge Project, 2019).

Subeenheid vaccins

In tegenstelling tot geïnactiveerde vaccins met hele pathogenen, bevatten subeenheidvaccins geen intacte bacteriële of virale deeltjes, maar gebruiken ze materiaalfragmenten die afkomstig zijn van het doelmicro-organisme. De gekozen subeenheden van pathogenen zijn typisch componenten van bacteriële celwanden en virale enveloppen, aangezien dit de natuurlijke antigenen zijn die klonale selectie en antilichaamproductie tijdens infectie zouden veroorzaken.

Tegenwoordig worden de meeste subeenheidvaccins gemaakt met behulp van recombinant-DNA-technieken. Een goed voorbeeld is het vaccin tegen het hepatitis B-virus (HBV), waarbij het gen voor een antigeen op het HBV-oppervlak in biergist wordt ingebracht. Deze genetisch gemodificeerde gist kan worden gekweekt en zal het HBV-oppervlakteantigeen synthetiseren, dat kan worden geoogst en gezuiverd voor gebruik in het HBV-vaccin (Das et al, 2019). Subeenheidvaccins zijn bijzonder nuttig voor zeer pathogene micro-organismen, omdat het ontbreken van een intact levensvatbaar pathogeen ervoor zorgt dat infectie onmogelijk is, zelfs bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten.

Veel van de vaccins die momenteel tegen SARS-Cov-2 worden ontwikkeld, zijn subeenheidvaccins die gebruikmaken van het oppervlakte-spike-eiwit dat het virus in staat stelt zijn doelcellen binnen te dringen. Het aan de Universiteit van Oxford ontwikkelde vaccin, genaamd ChAdOx1 nCoV-19, dat momenteel wordt uitgerold, neemt het gen voor het SARS-Cov-2-spike-eiwit en voegt het in een niet-pathogeen chimpansee-adenovirus in. Na vaccinatie zal het genetisch gemodificeerde adenovirus doelcellen infecteren, die vervolgens grote hoeveelheden van het SARS-Cov-2 spike-eiwit synthetiseren, waardoor de productie van antilichamen wordt geactiveerd. Als de gevaccineerde patiënt in contact komt met SARS-Cov-2, kan zijn immuunsysteem zich richten op het virus en infectie voorkomen (Mahase, 2020a).

Toxoïde vaccins

De symptomen die gepaard gaan met veel bacteriële infecties worden veroorzaakt door toxines die door de ziekteverwekker worden geproduceerd. Bijvoorbeeld, Corynebacterium difterie (verantwoordelijk voor difterie) genereert een krachtig toxine dat de eiwitsynthese in het lichaam remt en de luchtwegen, zenuwen en het hart beschadigt (Murtaza et al, 2016). Het difterievaccin maakt gebruik van een aangepaste versie van dit toxine, dat is geïnactiveerd met een chemische stof (meestal formaline). Het gemodificeerde toxine wordt een toxoïde (toxine-achtig molecuul) genoemd omdat het qua structuur bijna identiek is aan het oorspronkelijke difterietoxine, het veroorzaakt antilichaamproductie wanneer het in een vaccin wordt gebruikt. Als een ontvanger van een vaccin besmet raakt met difterie, binden deze antilichamen zich aan het difterietoxine en neutraliseren dit, waardoor de symptomen worden verminderd of geëlimineerd. Hoewel de ziekteverwekker zelf niet het doelwit is, kan het immuunsysteem van de persoon zich uiteindelijk richten op de ziekte en deze elimineren C difterie bacterie zelf.

Geconjugeerde vaccins

Sommige antigenen op het oppervlak van pathogenen wekken van nature geen sterke immuunrespons op bij gebruik in vaccins. Geconjugeerde vaccins kunnen de immuunrespons op deze relatief zwakke antigenen verbeteren door ze te koppelen (conjugeren) aan andere moleculen, zoals bacteriële toxoïden, die sterkere immuunreacties genereren. Het Hib-vaccin is een goed voorbeeld van een geconjugeerd vaccin. Hib staat niet in verband met virale griep. Het is een bacteriële infectie die doorgaans baby's en jonge kinderen infecteert en mogelijk levensbedreigende bloedvergiftiging en bacteriële meningitis veroorzaakt. Het Hib-vaccin neemt delen van de bacteriële celwand en conjugeert ze aan toxoïden (meestal tetanus- of difterietoxoïden) om ze krachtigere opwekkers van antilichaamproductie te maken (Heath en McVernon, 2002).

DNA- en RNA-vaccins

Met recente ontwikkelingen in de moleculaire biologie die snelle sequentiebepaling en manipulatie van DNA mogelijk maken, is de aandacht gericht op het gebruik van deze technologie voor het ontwerpen en produceren van een nieuwe generatie vaccins. DNA- en RNA-vaccins gebruiken de lichaamseigen cellen om antigene componenten van bacteriën en virussen te maken om een ​​immuunrespons teweeg te brengen. Een DNA-vaccin kan bijvoorbeeld worden gemaakt door de sequentie van een viraal eiwit in een klein ringvormig stukje DNA in te voegen, een plasmide genaamd, dat vervolgens in een spier wordt geïnjecteerd. De spiercellen nemen het plasmide op en gebruiken de informatie die in de sequenties ervan is gecodeerd om het virale eiwit te maken. Dit stimuleert de productie van antilichamen via normale klonale selectie.

Hoewel DNA-vaccins al zijn goedgekeurd voor veterinair gebruik, is er nog geen vergunning voor gebruik bij mensen. Klinische proeven onderzoeken echter het gebruik ervan tegen een verscheidenheid aan menselijke pathogenen, waaronder de Ebola-, Marburg- en Zika-virussen. De eerste resultaten waren bemoedigend, met gerapporteerde boostbare antilichaamproductie (Liu, 2019).

De huidige pandemie van het coronavirus heeft de ontwikkeling van nieuwe vaccins gevorderd: een van de eerste SARS-Cov-2-vaccins die klinische proeven ondergingen, was een op RNA gebaseerd vaccin dat in de VS werd ontwikkeld. Dit maakt gebruik van messenger RNA (mRNA) sequenties die coderen voor het SARS-Cov-2 spike-eiwit (Fig. 3), deze zijn omhuld met een lipidelaag en geïnjecteerd in de deltaspier. Het mRNA zal dan de productie van het spike-eiwit in menselijke cellen initiëren, waardoor de productie van antilichamen tegen het virus wordt gestimuleerd. De eerste bevindingen die in juli 2020 werden gerapporteerd, gaven aan dat het vaccin effectief is in het produceren van specifieke immuunresponsen tegen SARS-Cov-2 zonder enige veiligheidsrisico's die het onderzoek beperken (Jackson et al, 2020). Het vaccin, nu bekend als het Moderna-vaccin, werd eerder die maand in december 2020 goedgekeurd voor gebruik in de VS. Een vergelijkbaar RNA-vaccin, ontwikkeld door Pfizer en BioNTech, werd het eerste SARS-Cov-2-vaccin dat door de regelgevende instanties werd goedgekeurd in het VK (Mahase, 2020b).

Risico's verbonden aan verminderde vaccinopname

De antivaccinatiebeweging is zo oud als de moderne vaccinatie zelf. Toen de effectiviteit van Jenner's pokkenvaccin duidelijk werd, verplichtte de Vaccinatiewet in 1840 het voor ouders in het VK om hun kinderen te vaccineren. Dit leidde tot aanzienlijke publieke oppositie en de oprichting van de Anti-Vaccinatie Liga, die met succes campagne voerde voor het opheffen van straffen en voor het recht van ouders om gewetensvol bezwaar te maken tegen vaccinatie (Hussain et al, 2018). Hoewel het besmette BCG-vaccin dat tot de ramp in Lübeck leidde, het vertrouwen van het publiek in vroege tbc-vaccinatieprogramma's deed wankelen, zorgde de effectiviteit van opeenvolgende nieuwe vaccins tegen een verscheidenheid aan dodelijke ziekten ervoor dat de vaccinopname op een hoog niveau werd gehouden.

De moderne anti-vaccinatiebeweging kreeg een grote impuls door een paper gepubliceerd in De Lancet die het BMR-vaccin in verband bracht met de ontwikkeling van autisme bij jonge kinderen (Wakefield et al, 1998). Ondanks veel kritiek in de wetenschappelijke gemeenschap, en later ingetrokken door De Lancet, was er wijdverbreid verlies van vertrouwen van het publiek in het vaccin. In het VK daalde de opname van het BMR-vaccin van 92% in 1996 tot 84% in 2002 – en in delen van Londen tot slechts 61% – wat ver onder de drempel ligt die vereist is voor groepsimmuniteit tegen mazelen. Het is niet verwonderlijk dat het aantal gevallen aanzienlijk toenam en in 2008 werd mazelen voor het eerst in 14 jaar endemisch verklaard in het VK (Hussain et al, 2018).

BMR-vaccinatie is de afgelopen jaren hersteld en momenteel blijft de geplande opname van kindervaccins in het VK hoog. Er is echter een grote bezorgdheid dat een toenemend gebruik van internet en sociale media om antivaccinatieberichten te promoten het vertrouwen in de veiligheid van vaccins verder zal ondermijnen en de opname zal verminderen (Gilroy, 2019).

Belangrijkste punten:

  • Vreemde stoffen die een specifieke immuunrespons opwekken en de productie van antilichamen stimuleren wanneer ze het lichaam binnenkomen, worden antigenen genoemd
  • De meeste antilichamen worden gemaakt om één specifiek antigeen te herkennen en eraan te binden
  • Alle vaccins werken door het immuunsysteem te primen tegen een potentieel infectieus pathogeen
  • Vroege vaccins gebruikten inenting van een vergelijkbare maar onschadelijke ziekteverwekker om immuniteit te ontwikkelen tegen dodelijke ziekteverwekkers
  • Moderne vaccins gebruiken verschillende methoden om de immuunrespons te stimuleren, waaronder geïnactiveerde of gemodificeerde pathogenen of fragmenten van de doelpathogeen

Ook in deze serie

Arvas A (2014) Vaccinatie bij patiënten met immunosuppressie. Turkse archieven voor kindergeneeskunde 49: 3, 181-185.

Curtis N, Mus A (2020) BCG-vaccinatie overwegen om de impact van COVID-19 te verminderen.
De Lancet 395: 1545-1546.

Das S et al (2019) Hepatitis B-vaccin en immunoglobuline: sleutelbegrippen. Tijdschrift voor klinische en translationele hepatologie 7: 2, 165-171.

Esparza J et al (2018) Voorbij de mythen: nieuwe bevindingen voor oude paradigma's in de geschiedenis van het pokkenvaccin. PLoS-pathogenen 14: 7, e1007082.

Fox GJ et al (2016) Tuberculose bij pasgeborenen: de lessen van de "Ramp van Lübeck" (1929-1933). PLoS Pathogie 12: 1, e1005271.

Gilroy R (2019) De antivaccinatiebeweging: een zorg voor de volksgezondheid. Oefen verpleging 30: 5, 248-249.

Heath P, McVernon J (2002) De ervaring met het Britse Hib-vaccin. Archieven van ziekte in de kindertijd 86: 396-399.

Hussain A et al (2018) De anti-vaccinatiebeweging: een regressie in de moderne geneeskunde. Cureus 10: 7, e2919.

Jackson LA et al (2020) Een SARS-CoV-2 mRNA-vaccin - voorlopig rapport. New England Journal of Medicine 383: 20, 1920-1931.

Jain D, Salunke DM (2019) Antilichaamspecificiteit en promiscuïteit. Biochemisch tijdschrift 476: 3, 433-447.

Liu MA (2019) Een vergelijking van plasmide-DNA en mRNA als vaccintechnologieën. Vaccins 7: 2, 37.

Luca S, Mihaescu T (2013) Geschiedenis van het BCG-vaccin. Maedica 8: 1, 53-58.

Mahase E (2020a) Covid-19: Oxford-team begint vaccinproeven in Brazilië en Zuid-Afrika om de werkzaamheid te bepalen. Brits medisch tijdschrift 369: m2612.

Mahase E (2020b) Covid-19: VK keurt Pfizer- en BioNTech-vaccin goed met de uitrol die volgende week van start gaat. Brits medisch tijdschrift 371: m4714.

Murtaza M et al (2016) Difterie: klinische manifestaties, diagnose en rol van immunisatie bij preventie. IOSR Journal of Dental and Medical Sciences 15: 10, 9790/0853-1508037176.

Ratajczak W et al (2018) Immunologische geheugencellen. Centraal-Europees tijdschrift voor immunologie 43: 2, 194-203.

Riedel S (2005) Edward Jenner en de geschiedenis van pokken en vaccinatie. Procedure (Baylor Universitair Medisch Centrum) 18: 1, 21-25.

Silverstein A (2002) The Clonal Selection Theory: wat het werkelijk is en waarom moderne uitdagingen misplaatst zijn. Natuur Immunologie 3: 793-796.

Vaccin Kennis Project (2019) Het Britse immunisatieschema. Oxford Vaccin Groep.

Vidarsson G et al (2014) IgG-subklassen en allotypes: van structuur tot effectorfuncties. Grenzen in de immunologie 5: 520.

Wakefield AJ et al (1998) Ileal-lymfoïde-nodulaire hyperplasie, niet-specifieke colitis en pervasieve ontwikkelingsstoornis bij kinderen. De Lancet 1998: 351, 637-641.

Wereldgezondheidsorganisatie (2017) Factsheet over zoönotische tuberculose. WHO.

Zheng YQ et al (2015) Toepassingen van bacillus Calmette-Guerin en recombinante bacillus Calmette-Guerin bij de ontwikkeling van vaccins en tumorimmunotherapie. Expertbeoordeling van vaccins 14: 9, 1255-1275.


Vijf klassen van antilichamen en hun functies

Over het algemeen hebben antilichamen twee basisfuncties. Ze kunnen fungeren als de B-celantigeenreceptor of ze kunnen worden uitgescheiden, circuleren en binden aan een pathogeen, waarbij het vaak wordt gelabeld voor identificatie door andere vormen van de immuunrespons. Merk op dat van de vijf antilichaamklassen er slechts twee kunnen functioneren als de antigeenreceptor voor naïeve B-cellen: IgM en IgD (Figuur 21.4.2). Rijpe B-cellen die het beenmerg verlaten, brengen zowel IgM als IgD tot expressie, maar beide antilichamen hebben dezelfde antigeenspecificiteit. Alleen IgM wordt echter uitgescheiden en er is geen andere niet-receptorfunctie voor IgD ontdekt.

Afbeelding 21.4.2 Vijf klassen van antilichamen.

IgM bestaat uit vijf structuren met vier ketens (20 totale ketens met 10 identieke antigeenbindingsplaatsen) en is dus de grootste van de antilichaammoleculen. IgM is meestal het eerste antilichaam dat tijdens een primaire respons wordt gemaakt. Dankzij de 10 antigeenbindingsplaatsen en de grote vorm kan het goed binden aan veel bacteriële oppervlakken. Het is uitstekend in het binden van complementeiwitten en het activeren van de complementcascade, consistent met zijn rol bij het bevorderen van chemotaxis, opsonisatie en cellyse. Het is dus een zeer effectief antilichaam tegen bacteriën in de vroege stadia van een primaire antilichaamrespons. Naarmate de primaire respons vordert, kan het in een B-cel geproduceerde antilichaam veranderen in IgG, IgA of IgE door het proces dat bekend staat als klasseomschakeling. Klasse schakelen is de verandering van de ene antilichaamklasse naar de andere. Terwijl de klasse van antilichamen verandert, veranderen de specificiteit en de antigeenbindingsplaatsen niet. De gemaakte antilichamen zijn dus nog steeds specifiek voor het pathogeen dat de initiële IgM-respons stimuleerde.

IgG is een belangrijk antilichaam van late primaire reacties en het belangrijkste antilichaam van secundaire reacties in het bloed. Dit komt omdat klassewisseling plaatsvindt tijdens primaire reacties. IgG is een monomeer antilichaam dat ziekteverwekkers uit het bloed verwijdert en complementeiwitten kan activeren (hoewel niet zo goed als IgM), gebruikmakend van zijn antibacteriële activiteiten. Bovendien is deze klasse antistoffen degene die de placenta passeert om de zich ontwikkelende foetus te beschermen tegen ziekte en het bloed verlaat naar de interstitiële vloeistof om extracellulaire pathogenen te bestrijden.

IgA bestaat in twee vormen, een monomeer met vier ketens in het bloed en een structuur met acht ketens, of dimeer, in exocriene klierafscheidingen van de slijmvliezen, waaronder slijm, speeksel en tranen. Dimeer IgA is dus het enige antilichaam dat het inwendige van het lichaam verlaat om lichaamsoppervlakken te beschermen. IgA is ook van belang voor pasgeborenen, omdat dit antilichaam aanwezig is in de moedermelk (colostrum), die dient om het kind te beschermen tegen ziekte.

IgE wordt meestal geassocieerd met allergieën en anafylaxie. Het is in de laagste concentratie in het bloed aanwezig, omdat het Fc-gebied sterk bindt aan een IgE-specifieke Fc-receptor op het oppervlak van mestcellen. IgE maakt degranulatie van mestcellen heel specifiek, zodat als een persoon allergisch is voor pinda's, er pinda-specifiek IgE aan zijn of haar mestcellen wordt gebonden. Bij deze persoon zal het eten van pinda's ervoor zorgen dat de mestcellen degranuleren, wat soms ernstige allergische reacties veroorzaakt, waaronder anafylaxie, een ernstige, systemische allergische reactie die de dood kan veroorzaken.


Bijbehorende voorwaarden

Soms produceren plasma-B-cellen antilichamen tegen antigenen die zich op onze eigen cellen of auto-antilichamen bevinden, en dit kan een onderdeel zijn van verschillende auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, lupus, multiple sclerose en type 1 diabetes. Dit zijn gevallen van het immuunsysteem dat gezonde weefsels aanvalt om een ​​ziekte te veroorzaken.

B-cellen kunnen kwaadaardig worden getransformeerd in chronische lymfatische leukemie, acute lymfatische leukemie en bepaalde soorten lymfoom. Deze ziekten zijn in wezen B-celkankers.

De exacte cel die kanker wordt, kan meer volwassen of onvolwassen zijn. De cel die kanker veroorzaakt, kan qua vorm en functie dichter bij een echte B-cel liggen, in tegenstelling tot een onvolgroeide bloedvormende cel die uiteindelijk zou leiden tot een volwassen B-cel, als hij gezond is.


Hoe zorgen B-geheugencellen voor immunologisch geheugen? Differentiëren ze tot plasmacellen? - Biologie

  • het vermogen van het lichaam om potentieel schadelijke vreemde materialen of abnormale cellen te weerstaan ​​of te elimineren;
  • bestaat uit de volgende werkzaamheden:
    • Verdediging tegen binnendringende pathogenen (virussen en bacteriën)
    • Verwijdering van 'versleten' cellen (bijv. oude rode bloedcellen) en weefselresten (bijv. van letsel of ziekte)
    • Identificatie en vernietiging van abnormale of mutante cellen (primaire verdediging tegen kanker)
    • Afstoting van 'vreemde' cellen (bijv. orgaantransplantatie)
    • Ongepaste reacties:
      • Allergieën - reactie op normaal onschadelijke stoffen
      • Auto-immuunziekten
      • Bacteriën - induceren weefselbeschadiging en produceren ziekte grotendeels door enzymen of toxines vrij te geven die de aangetaste cellen en organen fysiek beschadigen of functioneel verstoren
      • Virussen - kunnen zich alleen voortplanten in gastheercellen en cellulaire schade of dood veroorzaken door:
        • uitputting van essentiële cellulaire componenten
        • waardoor cellulaire productie van stoffen die giftig zijn voor de cel
        • normale cellen transformeren in kankercellen
        • vernietiging van cellen induceren omdat geïnfecteerde cel niet langer wordt herkend als 'normaal-zelf' cel


        De aangeboren immuunrespons fungeert als de eerste verdedigingslinie tegen infectie. Het bestaat uit oplosbare factoren, zoals complementeiwitten, en diverse cellulaire componenten, waaronder granulocyten (basofielen, eosinofielen en neutrofielen), mestcellen, macrofagen, dendritische cellen en natuurlijke killercellen. De adaptieve immuunrespons ontwikkelt zich langzamer, maar manifesteert zich als verhoogde antigene specificiteit en geheugen. Het bestaat uit antilichamen, B-cellen en CD4+ en CD8+ T-lymfocyten. Natural killer T-cellen en gamma-delta T-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die zich uitstrekken over het grensvlak van aangeboren en adaptieve immuniteit (Dranoff 2004). Dendritische cellen zijn leukocyten die hun naam ontlenen aan hun oppervlakteprojecties die lijken op de dendrieten van neuronen. Ze worden aangetroffen in de meeste weefsels van het lichaam en zijn vooral overvloedig aanwezig in die weefsels die raakvlakken vormen tussen de externe en interne omgevingen, bijvoorbeeld de huid en het slijmvlies van het maagdarmkanaal. Dencritische cellen presenteren antigeen/zelf-antigeencomplexen die T-cellen activeren. Gamma-deltacellen worden voornamelijk aangetroffen in de darm, het slijmvlies van de vagina en de huid. Op die plekken komen ze antigenen tegen en dienen daarom als eerste verdedigingslinie.



        Niet-specifieke immuunreacties

        2 - Interferon - groep eiwitten die zich verdedigen tegen virale infectie

        3 - Natural killer-cellen - lymfocytachtige cellen die nogal niet-specifiek lyseren en met virus geïnfecteerde cellen vernietigen en kankercellen vernietigen

        • kan worden veroorzaakt door microbiële infecties, fysieke agentia (bijv. trauma, ultraviolette straling, brandwonden of 'bevriezing'), en weefselnecrose als gevolg van onvoldoende bloedstroom
        • belangrijkste effecten zijn onder meer:
          • Roodheid - ontstoken weefsel ziet er rood uit, bijv. huid aangetast door zonnebrand, als gevolg van verwijding van kleine bloedvaten in het beschadigde gebied
          • Warmte - een verhoging van de temperatuur wordt waargenomen in perifere delen van het lichaam, zoals de huid. Het is te wijten aan een verhoogde bloedtoevoer naar het gebied als gevolg van vaatverwijding en de levering van warm bloed aan het gebied.
          • Zwelling - is het gevolg van oedeem (ophoping van vocht in de extra vasculaire ruimte)
          • Pijn - komt deels voort uit het uitrekken en vervormen van weefsels als gevolg van oedeem en in het bijzonder van pus onder druk


          Bacteriële invasie of weefselbeschadiging

          Arteriële vasodilatatie en verhoogde capillaire permeabiliteit

          Verhoogde bloedtoevoer naar weefsel en ophoping van vocht;


          http://www.biologymad.com/Immunology/inflammation.jpg


          Immunologie in het darmslijmvlies

          • familie van vergelijkbare eiwitten
          • interfereren met de replicatie van dezelfde of niet-verwante virussen in andere gastheercellen
          • Mechanisme:

          Interferon bindt met receptoren op niet-binnengedrongen cellen

          Niet-binnengedrongen cellen produceren enzymen die viraal mRNA kunnen afbreken

          Virus komt eerder niet binnengedrongen cel binnen (nu met interferon)

          Virusblokkerende enzymen worden geactiveerd

          Virus kan zich niet vermenigvuldigen in nieuw binnengedrongen cellen


          Interferon en de immuunrespons

          • lymfocyt-achtige cellen
          • vernietig met virus geïnfecteerde cellen en kankercellen door hun membranen te lyseren bij de eerste blootstelling;
          • werkingsmechanisme vergelijkbaar met cytotoxische T-cellen (maar deze laatste kunnen alleen cellen aanvallen waaraan ze eerder zijn blootgesteld)
          • een belangrijke eerste verdedigingslinie tegen nieuw opkomende kwaadaardige cellen en cellen die zijn geïnfecteerd met virussen, bacteriën en protozoa. Ze vormen een aparte groep lymfocyten zonder immunologisch geheugen. Natural Killer Cells vormen 5 tot 16 procent van de totale lymfocytenpopulatie. Hun specifieke functie is het doden van geïnfecteerde en kankercellen.
          • geactiveerd door binnendringende organismen &, vaker, getriggerd door antilichamen ('complementeert' werking van antilichamen)
          • bestaat uit 11 plasma-eiwitten geproduceerd door de lever


          De complementcascade na activering door pathogenen. De complementcascade wordt gewoonlijk geactiveerd door antilichaamcomplexen (klassieke route). Deze activering leidt tot opsonisatie en fagocytose, evenals lysis als gevolg van de vorming van het membraanaanvalscomplex (MAC). Deze gecombineerde acties van complement leiden tot de eliminatie van pathogene cellen (Figuur gewijzigd van Ricklin en Lambris 2007).
          • Functies: 1 - Membraan-aanval complexe eiwitten vormen een kanaal in membraan van binnenvallende cel. De resulterende instroom van water veroorzaakt lysis (of barsten) van de binnenvallende cel.


          Complementatiesysteem (meer gedetailleerd!)

          Het complementsysteem bestaat uit een reeks eiwitten die het werk van antilichamen bij het vernietigen van bacteriën "aanvullen".

          • Selectieve aanval gericht op "doelwit" na eerdere blootstelling
          • Twee soorten reacties:
            • Humorale immuniteit - antilichamen geproduceerd door B-lymfocyten
            • Celgemedieerde immuniteit - geactiveerde T-lymfocyten


            Lymfocyten ontstaan ​​als stamcellen in het beenmerg.
            Sommige migreren naar de Thymus en ontwikkelen zich tot T-cellen, andere blijven in het beenmerg en ontwikkelen zich tot B-cellen.
            Beide B- & T-cellen migreren vervolgens naar lymfoïde weefsel.


            Organen en weefsels van het immuunsysteem
            (www.niaid.nih.gov)


            B-lymfocyten (of B-cellen) zijn het meest effectief tegen bacteriën en hun toxines plus een paar virussen, terwijl T-lymfocyten (of T-cellen) Herken en vernietig lichaamscellen die verkeerd zijn gegaan, inclusief met virus geïnfecteerde cellen en kankercellen.


            Klonale selectie (en uitbreiding van de immuunrespons van gewervelden) (Figuur uit Bergstrom en Antia 2006)

            De adaptieve immuunrespons van gewervelde dieren werkt door klonale selectie. Onafhankelijk van blootstelling aan een antigeen of pathogeen genereert het immuunsysteem een ​​repertoire van immuuncellijnen of klonen (aangeduid met 1 & ndash8 in de bovenstaande figuur), die elk coderen voor een receptor met een vooraf bepaalde vorm en specificiteit. Het menselijk immuunsysteem creëert meer dan 10.000.000 verschillende klonen. Bij een eerste benadering worden degenen die reageren met zelf-antigenen (nummers 3, 5 en 8 in figuur I) kort nadat ze volwassen zijn verwijderd. Wanneer het individu is geïnfecteerd met een pathogeen, zullen de klonen die specifiek zijn voor het pathogeen (nummer 2 in de bovenstaande afbeelding) zich vermenigvuldigen, waardoor een pathogeen-specifieke immuuncelpopulatie wordt geproduceerd die groot genoeg is om dat pathogeen onder controle te houden. Dit proces staat bekend als klonale expansie. Nadat de ziekteverwekker is verwijderd, overleven enkele van de ziekteverwekkerspecifieke immuuncellen en verlenen ze immuungeheugen (Bergstrom en Antia 2006).

            • Antigeen = vreemd eiwit (bijvoorbeeld een antigeen eiwit van het buitenoppervlak van de bacterie van de ziekte van Lyme is rechts afgebeeld)
            • Elke B & T-cel heeft receptoren op het oppervlak voor binding met een bepaald antigeen.
            • B-cellen die binden met een antigeen zullen vervolgens differentiëren in plasmacellen en geheugencellen
              • Plasmacellen - beginnen antilichamen te produceren (tot 2.000 per seconde)
              • Geheugencellen - blijven slapend totdat een persoon opnieuw wordt blootgesteld aan hetzelfde antigeen

              De B-cel gebruikt zijn receptor om een ​​bijpassend antigeen te binden, dat het vervolgens opslokt en verwerkt. Dan combineert het een fragment van antigeen met zijn speciale marker, het klasse II-eiwit. Deze combinatie van antigeen en marker wordt herkend en gebonden door een T-cel die een bijpassende receptor draagt. De binding activeert de T-cel, die vervolgens lymfokinen - interleukines - vrijgeeft die de B-cel transformeren in een antilichaam-afscheidende plasmacel.

              • Gegroepeerd in 5 subklassen:
                • IgM - B-celoppervlakreceptor voor antigeenaanhechting die vroeg in een immuunrespons wordt uitgescheiden
                • IgG - meest voorkomende antilichaam geproduceerd in grote aantallen



                Bron: NIAID

                  • IgA - gevonden in afscheidingen van spijsverterings-, ademhalings-, urineweg- en voortplantingssystemen, evenals in moedermelk en in tranen
                  • IgD - gevonden op het oppervlak van veel B-cellen, functie is onbekend (maar kan een rol spelen bij activering van B-cellen)


                  Bron: Check (2007).

                  IgA - een doublet - concentreert zich in lichaamsvloeistoffen zoals tranen, speeksel en de afscheidingen van de luchtwegen en het maagdarmkanaal. Het is dus in een positie om de ingangen van het lichaam te bewaken.

                  • bescherming bieden door:

                  2 - agglutinatie (zie voorbeeld rechts)

                  • activering van complementsysteem
                  • verbetering van fagocytose
                  • stimulatie van killercellen


                  De verschillende biologische effecten van antilichamen (Casadevall et al. 2004).

                  Plasmacellen versus geheugencellen


                  (een) Ontwikkeling van geheugen B-cellen en plasmacellen.
                  (B)
                  Ontwikkeling van geheugen T-cellen. Na activering differentiëren cellen in effector-T-cellen en effector-geheugen-T-cellen (Gray 2002).
                  • productieve producenten van op maat gemaakte antilichamen (IgG-antilichamen)
                  • veel RUW ENDOPLASMISCH RETICULUM (RER) hebben omdat antilichamen eiwitten zijn en RER is nodig om eiwitten te maken (vanwege de bijbehorende ribosomen) en deze vervolgens uit de cel te transporteren
                  • vorming en daaropvolgende productie duurt enkele dagen na blootstelling aan een antigeen en piekproductie van antilichamen kan een week of twee na blootstelling plaatsvinden. Dit wordt de PRIMAIRE REACTIE genoemd.
                  • blijven slapend maar reageren snel als ze een tweede keer aan het antigeen worden blootgesteld
                  • verantwoordelijk voor SECUNDAIRE RESPONS, een reactie die zo snel en effectief is dat infectie doorgaans wordt voorkomen.
                  • vormen de basis voor langdurige immuniteit


                  Primaire respons versus secundaire respons:

                  • Actief ('natuurlijk') = aanmaak van antistoffen als gevolg van blootstelling aan een antigeen (immunisatie)
                  • Passief = directe overdracht van antilichamen gevormd door een andere persoon (of dier), bijv. overdracht van IgG-antilichamen van moeder op foetus via placenta of in colostrum ('eerste melk') OF behandeling van hondsdolheid of slangengif

                  Zuigelingen worden geboren met een relatief zwakke immuunrespons. Ze hebben echter een natuurlijke "passieve" immuniteit die ze tijdens de eerste levensmaanden worden beschermd door middel van antistoffen die ze van hun moeders krijgen. Het antilichaam IgG, dat door de placenta reist, maakt ze immuun voor dezelfde microben waar hun moeders immuun voor zijn. Kinderen die borstvoeding krijgen, krijgen ook IgA uit moedermelk, het beschermt het spijsverteringskanaal. Passieve immuniteit kan ook worden overgebracht door antilichaambevattend serum dat is verkregen van personen die immuun zijn voor een specifiek infectieus agens. Immuunserumglobuline of "gammaglobuline" wordt soms gegeven om reizigers naar landen te beschermen waar hepatitis wijdverbreid is. Passieve immuniteit duurt meestal maar een paar weken.

                  "Actieve" immuniteit (het opbouwen van een immuunrespons) kan worden geactiveerd door zowel infectie als vaccinatie. Vaccins bevatten micro-organismen die zijn veranderd, zodat ze een immuunrespons produceren, maar geen volledige ziekte kunnen veroorzaken. Sommige vaccins zijn gemaakt van microben die zijn gedood. Anderen gebruiken microben die enigszins zijn veranderd, zodat ze geen infectie meer kunnen veroorzaken. Ze kunnen zich bijvoorbeeld niet vermenigvuldigen. Sommige vaccins zijn gemaakt van een levend virus dat is verzwakt of verzwakt door het gedurende vele cycli in dieren of celculturen te laten groeien.

                  • verdedigen tegen indringers die zich 'verstoppen' in cellen (waar antilichamen en complementsysteem ze niet kunnen bereiken)
                  • moeten in direct contact staan ​​met hun doelen
                  • alleen geactiveerd door vreemd antigeen wanneer aanwezig op het oppervlak van de cel die ook "zelf-antigenen" heeft (behalve hele getransplanteerde vreemde cellen)
                  • Drie soorten T-cellen:
                    • Cytotoxische (killer) T-cellen - vernietigen gastheercellen die vreemd antigeen dragen (bijv. gastheercellen die zijn binnengevallen door virussen en kankercellen)
                    • Helper-T-cellen - versterken de ontwikkeling van B-cellen tot antilichaam-afscheidende cellen en versterken de activiteit van cytotoxische en suppressor-T-cellen
                    • Suppressor (of regulerende) T-cellen - onderdrukking van de productie van B-celantilichamen en cytotoxische en helper T-celactiviteitseffecten zijn voornamelijk het resultaat van chemicaliën die CYTOKINES (of LYMPHOKINES) worden genoemd
                    • Meestal gericht op gastheercellen die zijn geïnfecteerd met virussen
                    • Laat PERFORIN-moleculen vrij om doelcellen te vernietigen --> PERFORIN-moleculen vormen kanalen in het doelcelmembraan en de instroom van water lyseert de cel


                    Figuur enigszins gewijzigd ten opzichte van Iwasaki en Medzhitov 2010


                    Cytotoxische T-cel die kankercellen aanvalt

                    • "Activering" vereist MACROFAGEN --> Macrofaag presenteert vreemd antigeen in combinatie met "zelfantigeen"
                    • cytokinen afscheiden die de immuunrespons "helpen":
                      • B-celgroeifactor - verbetert het antilichaamafscheidende vermogen van B-cellen
                      • Interleukine 2 - verbetert de activiteit van cytotoxische T-cellen, suppressor-T-cellen en zelfs andere helper-T-cellen
                      • Chemotaxinen - trekken neutrofielen en macrofagen aan
                      • Macrofaag-migratieremmende factor - remt migratie en creëert "boze macrofagen"
                      • beperk reacties van andere cellen (B & T-cellen zie onderstaande figuur)
                      • immuunrespons zelfbeperkend maken
                      • voorkomt overmatige immuunrespons die schadelijk kan zijn voor het lichaam
                      • kan ook voorkomen dat het immuunsysteem iemands eigen cellen en weefsels aanvalt (= TOLERANTIE)

                      Regelgevende T (TReg) cellen zijn essentieel voor het handhaven van tolerantie, het voorkomen van
                      auto-immuunziekten en beperking van chronische ontstekingsziekten (Vignali et al. 2008).

                        1 - vermindering van de activiteit van suppressor-T-cellen

                      2 - normale zelf-antigenen gemodificeerd door medicijnen, chemicaliën in de omgeving, virussen of mutaties

                      3 - blootstelling aan antigeen dat erg lijkt op zelfantigeen ("moleculaire mimicry")


                      Grote auto-immuunziekten (Bron: www.cdc.gov)


                      Bron: ghr.nlm.nih.gov

                      • geproduceerd als antigeen niet aanwezig is
                      • geproduceerd omdat gewone darmbacteriën A- en B-achtige antigenen hebben
                      • geproduceerd door de leeftijd van ongeveer 6 maanden

                      Als u anti-A-antilichamen mengt met bloedcellen die het A-antigeen hebben OF anti-B-antilichamen mengt met bloedcellen die het B-antigeen hebben, is het resultaat AGGLUTINATIE (of samenklontering van rode bloedcellen). Deze reactie kan worden gebruikt om bloed te typen. Je neemt gewoon twee druppels 'onbekend' bloed en doet een druppel anti-A-antilichaamoplossing op de ene bloeddruppel en een druppel anti-B-antilichaamoplossing op de andere bloeddruppel. Kijk dan goed om te zien of er klontering optreedt. Als er klontervorming optreedt in de bloeddruppel waar u de anti-A-antistoffen hebt toegevoegd, dan weet u dat het A-antigeen aanwezig is (en natuurlijk, als er geen klontering is, dan is het A-antigeen niet aanwezig). Als er klontervorming optreedt in de bloeddruppel waar u de anti-B-antistoffen hebt toegevoegd, dan weet u dat het B-antigeen aanwezig is (en natuurlijk, als er geen klontering is, dan is het B-antigeen niet aanwezig). Aan de hand van deze informatie kunt u de bloedgroep bepalen:

                      Druppel bloed waarin
                      anti-A-antilichaam is toegevoegd
                      Druppel bloed waarin
                      anti-B-antilichaam is toegevoegd
                      Bloedtype
                      klonteren Geen klontering EEN
                      Geen klontering klonteren B
                      klonteren klonteren AB
                      Geen klontering Geen klontering O

                      Type O-bloed is de meest voorkomende bloedgroep, gevolgd door type A, type B en, de minst voorkomende bloedgroep, AB.


                      O+ 37%, O- 6%, A+ 34%, A- 6%,
                      B+ 10%, B- 2%, AB+ 4%, AB- 1%

                      In de bovenstaande grafiek worden de bloedgroepen weergegeven met een + of -. De + of - verwijst naar de aanwezigheid of afwezigheid van de Rh-factor.

                      • universele donor
                      • geen antigenen = geen klontering
                      • universele ontvanger
                      • geen antistoffen = geen klontering
                      • geërfd onafhankelijk van ABO-systeem
                      • Rh-positief = antigeen aanwezig op rode bloedcellen (en geen antilichamen)
                      • Rh-negatief = er worden geen antigeen en antilichamen geproduceerd ALS blootstelling optreedt
                      • hemolyse van rode bloedcellen van de foetus die bloedarmoede of erger kan veroorzaken
                      • kan optreden wanneer een Rh-negatieve moeder en een Rh-positieve vader een Rh-positieve foetus hebben
                      • behandeling voor Rh-ziekte bevat antilichamen die specifiek zijn voor Rh-positief antigeen (een goed voorbeeld van passieve immuniteit)
                      • geïnjecteerd binnen 72 uur na geboorte van Rh-positieve baby

                      Iwasaki, A., en R. Medzhitov. 2010. Regulering van adaptieve immuniteit door het aangeboren immuunsysteem. Wetenschap 327:291-295.


                      Besluit brief

                      In het belang van transparantie voegt eLife de redactionele beslissingsbrief en begeleidende auteursreacties toe. Een licht bewerkte versie van de brief die naar de auteurs is gestuurd nadat peer review is getoond, geeft aan dat de meest inhoudelijke zorgen kleine opmerkingen meestal niet worden opgenomen.

                      Bedankt voor het indienen van uw artikel "De hoeveelheid CD40-signalering bepaalt de differentiatie van B-cellen in functioneel verschillende geheugencelsubsets" ter overweging door eLife. Uw artikel is beoordeeld door drie peer reviewers en de evaluatie is gecontroleerd door een Reviewing Editor en Tadatsugu Taniguchi als Senior Editor. De reviewers hebben ervoor gekozen anoniem te blijven.

                      De reviewers hebben de reviews met elkaar besproken en de Reviewing Editor heeft dit besluit opgesteld om u te helpen bij het voorbereiden van een herziene indiening.

                      Zoals je uit hun rapporten zou kunnen zien, hebben alle drie de recensenten het manuscript interessant en de moeite waard gevonden om opnieuw in te dienen. Bovendien hebben ze verschillende punten naar voren gebracht die, indien aangepakt, de algemene impact zeker zullen vergroten. In het bijzonder was er een algemene bezorgdheid onder recensenten over een strikte definitie van geheugen B-cellen als B centraal geheugen (BCM) en B effectorgeheugen (BEM) cellen. De consensus was dat er een inspanning moet worden geleverd om deze populatie beter te karakteriseren, niet alleen in termen van markers (zoals oppervlaktemarkers of Bcl6 en Blimp), maar ook in termen van hun generatietijd in relatie tot B-celdeling of na overdracht. Het zal ook nuttig zijn, indien binnen het bereik van de auteurs, om hun waarnemingen te valideren in een infectieus model en niet alleen met modelantigenen. Tegelijkertijd moet de tekst ook in verschillende delen worden verzacht. De algemene opvatting was dat de gegevens in hun huidige vorm geen strikte definitie van B . rechtvaardigenCM en BEM definitie zoals in T-cellen. In lijn hiermee zal het manuscript ook profiteren van een stevige discussie over hoe het in vitro systeem de in vivo waargenomen resultaten niet volledig recapituleert. Een laatste belangrijk punt dat door recensenten naar voren is gebracht, is hoe de niveaus van CD40-stimulatie de uitkomst van B . kunnen beïnvloedenCM en BEM. Dit moet uitgebreid worden aangepakt en besproken. Zoals het manuscript er nu voor staat, lijken de auteurs op dit punt en de rol van CD40 in B-celdifferentiatie in contrast te staan ​​met sommige van de huidige literatuur, en dit moet grondig worden besproken.

                      Hieronder vindt u de volledige opmerkingen van de recensenten, zodat u een idee krijgt van hun verschillende standpunten, evenals experimenteel werk dat u zou kunnen uitvoeren om aan hun zorgen tegemoet te komen.

                      In dit manuscript, Koike et al. de signalen onderzoeken die betrokken zijn bij de differentiatie van verschillende populaties van geheugen-B-cellen na immunisatie: een CD80-hoge populatie die snel kan differentiëren tot plasmacellen en een CD80-lage populatie die opnieuw de kiemcentra kan binnendringen bij hernieuwde uitdaging. Door in vivo experimenten uit te voeren en gebruik te maken van een ex vivo kiemcentrumsysteem, ontdekten de auteurs dat de ontwikkeling van verschillende populaties van geheugen B-cellen onafhankelijk is van BCR-isotypes, maar eerder geassocieerd is met de affiniteit van hun BCR en de sterkte van het ontvangen CD40-signaal. uit T-cellen. De auteurs ontdekten dat geheugen B-cellen met hoge affiniteit voor antigeen (CD80-hoog), sterke CD40-signalen ontvangen en bij voorkeur differentiëren tot effectorplasmacellen, terwijl geheugen B-cellen met lage affiniteit (CD80-laag) minder CD40-signaal ontvangen en meestal differentiëren tot kiemcentra . Bovendien voegen auteurs enkele mechanistische aanwijzingen toe over hoe CD40 de beslissing over het lot van B-cellen via NF-KB zou kunnen reguleren. Sommige van de resultaten die in deze studie aanwezig zijn, werden al getoond door de groep van Mark Shlomchik (Zuccarino-Catania et al., 2014). Het huidige manuscript graaft echter in de signalen die nodig zijn voor het genereren van verschillende geheugen B-celpopulaties. Over het algemeen zijn experimenten goed uitgevoerd, ze volgen een logica en voegen voldoende toe aan onze kennis van geheugen B-celbiologie. Ik denk dat het van potentieel belang kan zijn voor de publicatie ervan in eLife na verschillende wijzigingen en aanvullende experimenten.

                      - Mijn grootste zorg berust op het feit dat auteurs deze twee populaties van geheugen B-cellen proberen te definiëren als B centraal geheugen (BCM) en B effectorgeheugen (BEM) cellen, waardoor een parallel wordt gemaakt met de geheugen-T-celconventie. In T-cellen worden deze twee populaties echter duidelijk gedefinieerd door specifieke oppervlaktemarkers (bijvoorbeeld CD44 en CD62L bij muizen) en zijn ze ook transcriptioneel verschillend. Ik ben er niet van overtuigd dat we te maken hebben met twee functioneel verschillende populaties van geheugen-B-cellen. Bijvoorbeeld, hoewel auteurs stellen dat BCM zijn CD80 - en BEM zijn CD80+, laat Figuur 1A duidelijk zien dat geheugen B-cellen een gradiënt van CD80-expressie vertonen in plaats van te worden gescheiden in twee verschillende populaties. In feite plaatsen auteurs willekeurig een poort en beslissen welke CD80 zullen heten - en welke CD80+. Als auteurs deze nieuwe nomenclatuur voor geheugen-B-celsubsets willen creëren, moeten ze deze 2 populaties beter karakteriseren, hetzij door flowcytometrie of transcriptioneel. Auteurs kunnen CD80 combineren met andere kleuringen, zoals CD62L of PDL2, op dezelfde FACS-plot om deze twee populaties beter te scheiden/definiëren.

                      - Auteurs laten zien dat interferentie met CD40-signalering de balans tussen CD80-high en CD80-low geheugen B-cellen beïnvloedt (Figuur 2). Vertalen deze veranderingen zich in verschillende B-cel effector programma's (plasma versus kiemcentrum) bij hernieuwde challenge?

                      - Alle experimenten worden uitgevoerd met eiwitantigenen, waardoor de vraag rijst of deze "twee populaties" in een echt infectiemodel zouden voorkomen.Als dat het geval is, zouden ze dan ook een duidelijke CD40-signalering hebben?

                      Het werk van Koike et al. begint met het herhalen van het werk van Shlomchik bij het beschrijven van subsets van geheugen B-cellen met behulp van CD80 en PDL2. Ze voegen er wel aan toe dat CD80 hi-geheugen B-cellen vatbaar zijn voor herstimulatie in vitro met CD40L-fibroblasten om antilichaamafscheidende cellen (ASC) te produceren, terwijl CD80 lo Bmem zijn gepredisponeerd om germinal center (GC) cellen te produceren. Ze laten zien dat GC en TFH zijn vereist om een ​​voorkeur te hebben voor CD80 + Bmem en dat er een verband is tussen de hoeveelheid CD40L-stimulatie en proportionele weergave van de Bmem deelverzamelingen. Verminderde hoeveelheden CD40L worden geassocieerd met verminderde CD80 + Bmem. Vreemd genoeg, wanneer men kijkt naar de verschillende tijdstippen waarop dit werd beoordeeld, 10 dagen en 6 weken, wordt het effect van verminderde CD40L minder naarmate men langer uit de immunisatie komt. Dit deel van het werk benadrukt CD80 als een marker voor geheugensubsets, introduceert de mogelijk verwarrende (maar verleidelijke) nomenclatuur van centrale en effectorgeheugen B-cellen en promoot het idee van de hoeveelheid CD40L-blootstelling als een beïnvloedende geheugensubsetrepresentatie.

                      Het tweede deel is een gedetailleerde analyse van de geheugen B-cellen die worden gegenereerd in muizen na overdracht van B-cellen die in vitro zijn geactiveerd met CD40L, IL4, BAFF en fibroblasten, een systeem dat in vitro GC B-cellen (iGC) wordt genoemd. Dit proces is beschreven door deze groep en omvat het overbrengen van 20x10^6 geactiveerde B-cellen naar een bestraalde ontvanger en in dit geval twee weken wachten wanneer ongeveer 10^6 geheugen-B-cellen zijn hersteld. De auteurs maken de interessante opmerking dat deze Bmem kan worden verdeeld volgens het systeem van Shlomchik en dat er een verband bestaat tussen het aandeel CD80 hi en in vitro blootstelling aan grote hoeveelheden CD40L. Ze laten ook zien dat deze Bmem populaties vertonen differentiatiepredisposities die die van de in vivo gegenereerde subsets nabootsen (CD80 + naar ASC en weg van GC CD80 - naar GC en weg van ASC), hoewel de in vivo test van deze differentiatiebias (Figuur 3I-K) niet kon onthullen ASC van beide subsets.

                      Het werk gaat vervolgens in op het idee dat de hoeveelheid CD40L die een B-cel in een GC 'ziet', de uitkomst van de geheugensubset zal bepalen door, enigszins merkwaardig, aan te tonen dat precursor-B-cellen met hoge affiniteit verhoudingsgewijs meer CD80+-geheugen B-cellen produceren op dag 7 dan lage affiniteitsprecursor-B-cellen wanneer ze in competitie zijn en dat onder de geheugen-B-cellen van dag 10, cellen met hoge affiniteit waarschijnlijker zijn in de CD80+-subset. Dit wordt enigszins gecompliceerd door het feit dat anderen die dit systeem gebruiken (Nussenzweig) hebben aangetoond dat in competitie cellen met een lage affiniteit worden uitgesloten van de GC, dus men vraagt ​​zich af of dit is wat hier wordt gemeten (Figuur 4E). Toch zijn deze gegevens ook min of meer in overeenstemming met Shlomchik in termen van mutatiebelasting en dus mogelijke affiniteitsverbeteringen. Dit deel van het werk laat ook zien dat er een verband bestaat tussen de hoeveelheid CD80-upregulatie op naïeve B-cellen na hun blootstelling aan geactiveerde CD4 T-cellen, dat afhankelijk is van de hoeveelheid peptide die de B-cellen vertonen, wat een verband vormt tussen de mate van T-cel help en CD80-expressie. Een belangrijk voorbehoud bij deze conclusie is dat dit een in vitro prolifererende B-cellen is en geen geheugen-B-celsubset.

                      Ten slotte kijken de auteurs naar het mechanisme en dingen worden een beetje troebel voor zover de verwarring tussen in vitro geactiveerde en prolifererende B-cellen en geheugensubsets blijft bestaan. De conclusies dat NFkB erbij betrokken is en dat de effecten ervan worden gemedieerd door IRF4 en BATF, zijn voor mij op zichzelf zeer problematisch en ook kenmerkend voor mijn grote probleem met het werk zelf. Deze biochemische studies, die ook geen rekening houden met een oeuvre over de gevolgen van CD40-signalering op GC B-cellen, hebben betrekking op actief prolifererende B-cellen. Men moet zich serieus afvragen wat de relatie is tussen een B-celcyclus in optimale en onveranderlijke omstandigheden in vitro, en die in GC waar vermoedelijk omstandigheden en stimuli constant in beweging zijn. De auteurs laten inderdaad heel duidelijk zien dat GC B-cellen in feite CD80-negatief zijn, terwijl al hun cellen CD80+ zijn. Het lijkt er daarom op dat in vivo, Bmem vorming is geassocieerd met acquisitie van CD80 terwijl in het in vitro transfersysteem, Bmem vorming is de retentie van CD80. Zelfs in deze context is het moeilijk te begrijpen hoe als NFkB zo cruciaal is dat knockdown van Rela zo'n bescheiden effect heeft (Figuur 5F), hoewel de mate van knockdown niet wordt getoond. Het laatste cijfer dat een verhoogde expressie van CD80 laat zien op wat gelabelde geheugenprecursoren zijn, samen met verhoogde IRF4 en BATF, is enigszins niet overtuigend, aangezien het niet duidelijk is of deze hoeveelheid CD80 de basislijn is voor geheugen B-cellen, laat staan ​​of de licht verhoogde hoeveelheden van IRF4 en BATF zijn biologisch relevant.

                      Mijn grootste zorg is dat deze studie twee potentieel onafhankelijke en niet-gerelateerde waarnemingen vertegenwoordigt die worden vergezeld door het samenvallen van CD80-expressie. Dat wil zeggen, waarom zou ik denken dat de processen die plaatsvinden in de in vitro-culturen de processen in GC weerspiegelen die aanleiding geven tot geheugen? In vitro worden de B-cellen blootgesteld aan een constante en onbeperkte hoeveelheid stimulus, terwijl ze in GC wisselen tussen blootstelling aan een onbekende hoeveelheid CD40L, cytokinen en cel-celcontact. Evenzo is IL21 een cruciaal onderdeel van de normale GC-functie en een bepalend kenmerk van TFH, maar het wordt buiten deze culturen gelaten. Eerder meldde deze groep dat de Bmem geproduceerd door in vivo overdracht vertoonde een ander differentiatiepotentieel op basis van de aanwezigheid van IL21 in de eerste kweek. Dat verwart de CD40L als belangrijke factor nogal. Evenzo, wat is de timing van CD80-upregulatie in de culturen? Is het onmiddellijk en irrelevant voor tijd of is het een timinggebeurtenis? Hoe groot is de proliferatie in de verschillende culturen? Heeft dit fenomeen te maken met de mate van splitsing en zouden andere resultaten worden bereikt door eerder over te hevelen? Als laatste waarom worden alle muizen op zulke vroege tijdstippen onderzocht? Wat voor soort geheugen is aanwezig op dag 7 of 10, en verandert dat niet dramatisch in de weken die volgen? Zoals weergegeven in dit rapport Figuur 2?

                      In dit manuscript onderzoeken Koike en collega's de rol van CD40-CD40L-interactie voor de ontwikkeling van functionele verschillende geheugen B-cel (MBC) subsets, dwz MBC's die bij heractivering meestal geneigd zijn te differentiëren in plasmacellen (CD80+) en die (CD80 - ) meestal vatbaar voor terugkeer in de kiemcentrum (GC) reactie. In het licht van deze functionele eigenschappen, en parallel met termen die worden gebruikt voor T-cellen, noemen de auteurs deze subsets respectievelijk effectorgeheugen B (BEM) en centraal geheugen B (BCM). Met name is een productieve GC-reactie grotendeels vereist voor de vorming van de zogenaamde BEM, terwijl een GC grotendeels overbodig is voor de vorming van BCM. Over het algemeen toont de studie aan dat CD40 nodig is voor de vorming van MBC-celsubsets die worden gekenmerkt door CD80+ of CD80-. De auteurs laten ook zien dat BEM vorming vereist verhoogde CD40-signalering in vergelijking met BCM en dit correleert met respectievelijk hun GC- en pre-GC-vorming. BCR-affiniteit draagt ​​bij aan het vermogen van cellen om antigeen te presenteren en daarom meer hulp te krijgen via CD40, zoals eerder door anderen is aangetoond. Het werk laat ook zien dat ooit BEM en BCM worden gevormd, zijn hun functionele eigenschappen op zich grotendeels onafhankelijk van de signaalsterkte van de BCR-receptor, wat een ander transcriptomisch of epigenetisch profiel suggereert. MBC's die IgG1-positiviteit vertonen, kunnen ook worden gevormd in de afwezigheid van een GC-reactie, en de auteurs voeren geen experimenten uit waarbij somatische mutatie wordt bepaald. Moet nog worden aangetoond of in de GC-context de keuze van een B-cel om te differentiëren tot BEM of BCM bestaat en of die keuze afhankelijk is van de signaalsterkte van CD40. Er zijn aanvullende conceptuele en technische aspecten van het werk die moeten worden aangepakt.

                      1) Figuur 1B (Figuur 1 - figuursupplement 1) - De flowcytometrie-gatingstrategie in figuur 1 - figuursupplement 1B die betrekking heeft op de resultaten die zijn samengevat in figuur 1B, moet opnieuw worden bekeken. Wat is de rechtvaardiging voor opname van GL7 in de plasmacelgating? Ook vertoont GL7-expressie binnen de CD138-subset een breed scala aan intensiteiten en de poorting omvat in dit geval GL7-lage en waarschijnlijk ook GL7-negatieve cellen. Hoe zouden de resultaten in figuur 1B eruitzien als de poortstrategie conservatiever is? Kleuring voor Bcl6, als een GC-marker, en voor Blimp1, als een plasmacelmarker, zou dit probleem verduidelijken.

                      2) Figuur 2B – Overdracht van B1-8 B-cellen naar CD40lg -/- levert zeer weinig cellen op met een MBC-fenotype, wat aantoont dat CD40-betrokkenheid grotendeels vereist is voor MBC-vorming in het algemeen. Hoeveel of hoe weinig brengen de weinige gevormde MBC-cellen in CD40lg -/- CD80 tot expressie?

                      3) Figuur 2C, D – Wat is de impact op de frequentie en aantallen van GC B-cellen en hoe verstoort dat de gepresenteerde resultaten en interpretatie? Wat is de interpretatie van de auteurs voor het herstel van het celnummer van beide BEM en BCM met 6 weken?

                      4) Figuur 3 – Hoe beïnvloeden de verschillende niveaus van CD40L-expressie (40LB-lo, mid, hi) in het 40LB-kweeksysteem de aanmaak van iGB-cellen in vitro? Wat is het fenotype, naast CD80-expressie, van de cellen die in muizen moeten worden overgebracht? Zoals eerder vermeld, zou het onderzoek geloofwaardiger zijn en zouden interpretaties met meer vertrouwen kunnen worden gemaakt als gedurende het hele onderzoek Bcl6, als een GC-marker, en voor Blimp1 als een plasmacelmarker worden gebruikt.

                      5) Figuur 5E – Ook in dit experiment is het belangrijk om het fenotype van de overgedragen cellen te beschrijven. Wat is bij overdracht de impact van RelA knockdown op BCM, de GC-reactie, plasmacelvorming?

                      6) Figuur 6. Wat zou de uitkomst zijn bij de vorming van BEM en BCM bij overdracht van iGC-lo-cellen die BATF, IRF4 of beide constitutief of voorwaardelijk tot expressie brengen?

                      7) De auteurs stellen in de vierde paragraaf van de discussie voor dat de reden waarom de zogenaamde BCM cellen nauwelijks worden gegenereerd tijdens de GC-reactie, is omdat a) deze cellen er niet in slagen een hoog niveau van CD40L in de verwante T-cellen te induceren en daarom zouden sterven door apoptose. b) De auteurs schrijven ook dat apoptose kan worden vermeden door c-Myc-expressie stroomafwaarts van CD40-signalering. Hoewel het eerste punt (a) waarschijnlijk waar is gezien de overlevingseigenschappen van CD40-signalering, is de suggestie dat c-Myc apoptose stroomafwaarts van CD40 (b) inperkt een experimenteel niet-onderbouwde veronderstelling. Huidige gegevens suggereren dat c-Myc-positiviteit in de GC-reactie positieve selectie stroomafwaarts van BCR- en CD40-signalering vertegenwoordigt en dat is hoogstwaarschijnlijk de reden waarom deze cellen verminderde apoptose vertonen in vergelijking met c-Myc-negatieve LZ B-cellen.

                      8) De auteurs doen er alles aan om een ​​fundamentele rol voor CD40 in plasmaceldifferentiatie in diskrediet te brengen, wat suggereert dat CD40-signalering alleen het effect van cytokine van bepaalde TFH cellen, waarschijnlijk IL21-expressiecellen. Dit is duidelijk een grove verkeerde interpretatie, eerder werk heeft aangetoond dat ablatie van RelA van cruciaal belang is voor de vorming van GC-afgeleide plasmacellen. Dit gezegd hebbende, is CD40-signalering op zich misschien niet voldoende, aangezien de auteurs zelf schrijven dat ook is aangetoond dat IL21 nodig is om plasmacelvorming te laten plaatsvinden. Het is niet tegenstrijdig dat CD40 betrokken is bij zowel MBC- als plasmacelvorming, aangezien het lot van de cel waarschijnlijk uiteindelijk wordt bepaald door een combinatie en integratie van signaalroutes.

                      9) De auteurs stellen voor dat modulatie van CD40-signalering de generatie van B . zou kunnen vergemakkelijkenCM bij vaccinatie mogelijk gunstig tegen geëvolueerde virussen met epitoopmutaties. Dit voorstel wordt echter teniet gedaan door de auteursgegevens in figuur 2: als de CD40-signalering wordt aangetast (figuur 2C), wordt de vorming van zowel BEM of BCM is aangetast (celaantallen) als de CD40-signalering wordt verbeterd (Figuur 2E) is er geen invloed op de productie van BCM (celaantallen), maar er treedt een boost op in de productie van BEM (mobiele nummers). Een weg met betrekking tot het scheeftrekken van de BEM GC lot naar een BCM één is misschien mogelijk, maar zoals hierboven vermeld, voeren de auteurs geen experimenten uit om te onderzoeken of in de GC-context een B-cel lotkeuze voor BEM of BCM bestaat en of die keuze afhankelijk is van de signaalsterkte van CD40.


                      Ontwikkeling en differentiatie van B-cellen

                      Harry W. Schroeder Jr., . Claudia Berek, in klinische immunologie (vierde editie), 2013

                      Plasma cel

                      Immunologisch geheugen van B-lymfocyten is afhankelijk van T-helperlymfocyten. Terwijl primaire B-celreacties beginnen met uitgescheiden IgM-antilichamen met lage affiniteit na een lag-fase van 1-2 dagen en slechts geleidelijk antilichamen met hoge affiniteit van andere klassen ontwikkelen, beginnen secundaire reacties sneller en met antilichamen met hoge affiniteit van IgM en andere klassen. Dit beschermende humorale geheugen wordt geleverd door langlevende plasmacellen. 35 Deze cellen worden gegenereerd in de secundaire lymfoïde organen en migreren vervolgens naar het beenmerg of naar een plaats die is aangetast door een ontsteking. In het beenmerg overleven plasmacellen in zeer gespecialiseerde niches die worden geleverd door de onderliggende reticulaire stromale cellen. 36 Hier kunnen ze lang leven zonder verdere activering en proliferatie, maar hun onderhoud is afhankelijk van overlevingsfactoren zoals APRIL en IL-6. Er werd aangetoond dat eosinofielen de belangrijkste leveranciers van deze cytokinen zijn en wanneer ze uitgeput zijn, gaan plasmacellen snel in apoptose. 37

                      Door continu antilichamen af ​​te scheiden, bieden langlevende plasmacellen het individu langdurige humorale bescherming. Als het oorspronkelijke antigeen terugkeert in hogere concentraties, kan vrij antigeen geheugen B-cellen activeren en opnieuw differentiatie induceren tot antilichamen met hoge affiniteit die effectorplasmacellen afscheiden (Fig. 7.6).


                      Discussie

                      In deze studie wilden we verschillende geheugen-B-cel-subsets relateren aan de verschillende humorale responstypen die in de literatuur zijn gedocumenteerd. We definieerden 6 geheugen B-cel subsets met fenotypische en moleculaire tekenen van antigeen-ontmoeting. Gedetailleerde vergelijkende analyse van hun Ig-genen, vergelijking met weefsel-afgeleide B-cel subsets, en analyse van geheugen B-cel subsets bij CD40L-deficiënte patiënten stelden ons in staat om 3 unieke rijpingsroutes te onderscheiden: GC-onafhankelijke lokale en systemische responsen en GC- afhankelijke reacties. Verder hebben we primaire en opeenvolgende fasen van GC-reacties afgebakend.

                      De subsets CD27 + IgA + en CD27 + IgG + worden over het algemeen beschouwd als echt B-celgeheugen. 25 Terwijl deze kwalificatie enigszins controversieel is voor CD27 + IgM + subsets en CD27 − klasse-geschakelde subsets, ondersteunen onze resultaten sterk dat dit echte geheugen B-cellen zijn op basis van (1) hoge expressie van activatie en costimulerende moleculen (2) selectie tegen inherent autoreactieve VH-domeinkenmerken (3) uitgebreide replicatiegeschiedenis vergeleken met naïeve B-cellen en (4) SHM-profielen van Ig zware en lichte variabele genen met hoge R/S-verhoudingen in IGH-CDR's. Ondanks deze gemeenschappelijke kenmerken van B-celgeheugen, vonden we duidelijke kwantitatieve verschillen in proliferatie-, SHM- en CSR-processen tussen deze subsets. We concluderen dat deze verschillen verschillende oorsprongen en rijpingsroutes weerspiegelen voordat ze geheugen B-cellen worden. Bijgevolg rechtvaardigen deze verschillen het verdelen van het geheugen B-celcompartiment in subsets.

                      Van de 6 geheugen B-celsubsets hadden de CD27 + IgG + en CD27 + IgA + B-cellen de hoogste mate van proliferatie en SHM's. Interessant genoeg waren deze niveaus hoger dan die van GC B-cellen uit amandelen uit de kindertijd. We hebben eerder verhoogde proliferatie en SHM's waargenomen in CD27 + IgD -cellen van volwassenen in vergelijking met kinderen en concludeerden dat bij volwassenen ten minste een deel van deze cellen aanvullende immuunresponsen had ondergaan bij het tegenkomen van secundair of tertiair antigeen. 18 Onze huidige resultaten toonden vergelijkbare aanvullende proliferatie en SHM's voor zowel CD27 + IgA + als CD27 + IgG + B-cellen. Bovendien ging de verhoogde proliferatie gepaard met een verhoogd gebruik van distaal gelokaliseerde IGGH2 en IGGH4 genen met tekenen van indirecte MVO. Deze resultaten ondersteunen dus het concept dat ten minste een deel van de subsets van CD27 + IgA + en CD27 + IgG + B-cellen bij gezonde volwassenen meerdere immuunreacties heeft ondergaan.

                      Interessant is dat de IGHV genmutatiefrequentie was duidelijk hoger in CD27+IgA+ vergeleken met CD27+IgG+B-cellen. Omdat de targeting van mutaties vergelijkbaar was, leken AID- en UNG-activiteiten onaangetast. In plaats daarvan zouden CD27+ IgA+ B-cellen langdurige AID- en UNG-activiteiten kunnen hebben ondergaan. Omdat IgA-klassewisseling meestal plaatsvindt in mucosa-geassocieerde lymfoïde weefsels, kan dit verschil de locatie van de immuunrespons weerspiegelen. Toch vonden we, ondanks deze hogere mutatiebelastingen, geen verschillen in vervangende mutatiepatronen in IGHV genen of de frequentie van gemuteerde IGK allelen, wat vergelijkbare selectiemechanismen suggereert voor zowel CD27+IgA+- als CD27+IgG+B-cellen.

                      We concluderen dat alleen IgM en CD27 − IgG + B-cellen zijn afgeleid van primaire GC-reacties. Dit was gebaseerd op hun zeer vergelijkbare replicatiegeschiedenis en IGHV genmutatiebelasting vergeleken met GC B-cellen van amandelen bij kinderen en wordt verder ondersteund door het dominante gebruik (> 90%) van de IGHM-proximaal IGGH1 en IGGH3 genen in CD27 IgG + B-cellen. In contrast met IGHV genmutatieladingen, de frequenties van gemuteerde IGKV allelen waren in beide subsets verhoogd in vergelijking met GC B-cellen. We hebben eerder deze verhoogde frequentie gevonden in tonsillaire CD27 + IgD − geheugen B-cellen. Omdat dit gebeurde in de afwezigheid van extra proliferatie, weerspiegelt het waarschijnlijk positieve selectie voor de gemuteerde hotspot in geheugen B-cellen in plaats van extra mutaties.

                      IgM-responsen worden vroeg in de primaire infectie geïnitieerd. Dogan et al. beschreven dat na primaire immunisatie van muizen IgM+-geheugen-B-cellen werden gevormd die bij secundaire prikkeling konden overschakelen naar IgGl+-cellen. Verder werden klonaal verwante IgM+- en IgG+ B-cellen gevonden in menselijke GC's en perifeer bloed. 19,44 Dus, vergeleken met CD27 + IgA + en CD27 + IgG + geheugen B-cellen, zijn CD27 + IgM + geheugen B-cellen vroege GC-emigranten die geen klassewisseling hebben ondergaan. 45 Toch hebben 2 problemen de afgelopen jaren goede studies naar IgM + geheugen B-cellen belemmerd. Ten eerste zijn de subsets CD27 + IgM + IgD − en CD27 + IgM + IgD + niet altijd gescheiden, ondanks het bewijs dat alleen de subset CD27 + IgM + IgD + cellen bevat die onafhankelijk van GC's zijn gegenereerd (Figuur 5B). 17,21 Ten tweede is de CD27 + IgD −-populatie vaak niet verder onderverdeeld. Als gevolg hiervan is dit een gemengde populatie van Ig-klasse-geschakelde en IgM+-geheugen B-cellen. Onze resultaten tonen aan dat dit geen grote implicaties heeft, omdat deze subsets allemaal GC-afhankelijk lijken.Er moet echter worden opgemerkt dat de CD27 + IgD −-subsets een aanzienlijk deel van IgM + geheugen B-cellen bevatten, vooral bij jonge kinderen, daarom moet worden vermeden om deze als "Ig-klasse-geschakeld geheugen" aan te spreken.

                      De lage SHM-belastingen in CD27 − IgG + B-cellen vergeleken met CD27 + IgG + B-cellen hebben geleid tot speculaties over de oorsprong van deze cellen: van T-cel-onafhankelijke reacties of eerste golf van een GC-reactie. 22,23 We ontdekten dat de replicatiegeschiedenis en SHM-niveaus van CD27 − IgG + B-cellen sterk lijken op GC B-cellen. Bovendien waren CD27 − IgG+ B-cellen nauwelijks detecteerbaar bij patiënten met CD40L-deficiëntie en ze hebben een dominant gebruik van IgM-proximale IgG3- en IgG1-subklassen. We concluderen dus dat, net als CD27+ IgM+-cellen, CD27-IgG+-cellen zijn afgeleid van primaire GC-afhankelijke responsen.

                      Verschillende onderzoeken hebben een uitbreiding aangetoond van zowel CD27+IgM+IgD-− als CD27−-IgG+-geheugen B-cellen bij auto-immuunziekten. 17,22,23 Interessant is dat CD27 − IgG+ B-cellen dominant IgG1 en IgG3 gebruiken, die krachtige activatoren zijn van het complementsysteem en inductoren van antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit. 46 Onze waarnemingen van het gebruik van verschillende IgG-subklassen in CD27 + IgG + versus CD27 IgG + B-cellen suggereren dus een mogelijke rol van CD27 − IgG + -cellen bij auto-immuniteit. Toch moeten aanvullende studies nagaan of veel CD27 IgG + B-cellen een autoreactieve BCR dragen of dat andere mechanismen resulteren in deregulering van CD27 IgG + B-cellen bij patiënten met een auto-immuunziekte.

                      In tegenstelling tot de andere geheugen-B-cel-subsets vertoonden natuurlijke effector- en CD27-−-IgA+-B-cellen een beperkte proliferatie in vergelijking met GC B-cellen en waren aanwezig bij patiënten met CD40L-deficiëntie. We concludeerden dus dat deze cellen onafhankelijk van T-celhulp kunnen worden gegenereerd. Er wordt gedebatteerd of CD27 + IgM + IgD + natuurlijke effector B-cellen bij gezonde volwassenen worden gegenereerd door reacties van het kiemcentrum of onafhankelijk van T-celhulp in de marginale zone van de milt. 17,19-21 We beschrijven verminderde replicatiegeschiedenis en SHM-niveaus in natuurlijke effector B-cellen vergeleken met IgM-geheugen B-cellen. Omdat IgM-geheugen B-cellen op moleculair niveau sterk lijken op germinal center B-cellen, concluderen we dat bij gezonde volwassenen een deel van de natuurlijke effector B-cellen buiten een GC kan worden gegenereerd. De natuurlijke effector B-celsubset bij gezonde individuen is dus waarschijnlijk een gemengde populatie van GC-afgeleide en milt marginale zone-afgeleide geheugen B-cellen. Interessant is dat een recente studie de aanwezigheid van CD27 + CD43 + CD20 + B1-cellen in navelstrengbloed en in perifeer bloed van volwassenen beschreef. 47 Het is mogelijk dat de T-cel-onafhankelijke kenmerken die worden toegeschreven aan CD27 + IgM + IgD + natuurlijke effector B-cellen specifiek zijn voor de CD43 + -fractie. Dit zou verder onderzocht moeten worden.

                      De CD27 − IgA+ geheugen B-cel subset was de kleinste populatie die we bestudeerden en, voor zover wij weten, hebben we voor het eerst aangetoond dat deze cellen onafhankelijk van T-cel hulp kunnen worden afgeleid. TI IgA-responsen zijn zowel bij mensen als bij muizen waargenomen, zowel systemisch in de marginale zone van de milt als lokaal in het maagdarmstelsel. 40,48,49 Potentiële mediatoren van CD40-onafhankelijke IgA CSR zijn BAFF en APRIL. 39 Omdat bloed CD27 IgA + B-cellen en darm lamina propria IgA-producerende B-cellen zeer vergelijkbaar waren in hun beperkte replicatiegeschiedenis, en dominante IgA2- en Igλ-lichte-ketenisotypen, concluderen we dat deze cellen in vergelijkbare reacties zijn gegenereerd. Hoewel de anatomische locatie van TI CSR naar IgA in de menselijke darm controversieel blijft, 40,50 op basis van onze bevindingen, kunnen we stellen dat CD27 − IgA + geheugen B-cellen lijken op IgA + -cellen uit de lamina propria van de darm en een bloedtegenhanger van deze IgA-producerende populatie. Hoewel analyse van het geheugen B-celcompartiment aantoonde dat CD27 − IgA + B-cellen volledig TI lijken, kunnen we niet uitsluiten dat in fysiologische omstandigheden een kleine fractie van CD27 − IgA + B-cellen wordt gegenereerd in een primaire immuunrespons analoog aan CD27 − IgG + B-cellen.

                      Het B-celcompartiment van het menselijk geheugen is complexer dan oorspronkelijk werd gedacht en bestaat in feite uit verschillende subsets die zijn ontstaan ​​uit functioneel verschillende reacties. Interessant is dat differentiële expressie van CD27 de sleutel was tot identificatie van de diverse subsets. De functie van CD27 op B-cellen blijft onduidelijk. CD27-CD70-interacties kunnen plasmaceldifferentiatie veroorzaken en negatieve feedbacksignalen opleveren. Zo zouden CD27+ en CD27 geheugen B-cellen anders kunnen functioneren. Toch zou de vergelijkbare opregulatie van veel andere co-stimulerende moleculen op deze cellen het gebrek aan CD27 kunnen compenseren. Als alternatief kan de differentiële CD27-expressie de verschillende soorten reacties weerspiegelen waarin de cellen zijn gegenereerd en dus een bruikbare marker vertegenwoordigen om onderscheid te maken tussen deze subsets.

                      Verschillende niveaus van geheugen-B-celreacties lijken de fylogenetische evolutie van het immuunsysteem te weerspiegelen van lokale TI-reacties, via systemische TI-reacties op de meest geavanceerde T-celafhankelijke reacties in de GC. Deze verschillende oorsprong suggereren unieke fysiologische functies bij de bescherming tegen pathogenen.

                      In deze studie hebben we het B-celcompartiment van het menselijk geheugen ontleed in 6 verschillende subsets. Moleculaire analyse van deze geheugen B-cellen bij gezonde controles en vergelijking met geheugen B-cellen van CD40L-deficiënte patiënten en colon lamina propria B-cellen stelde ons in staat om hun oorsprong af te bakenen van 3 verschillende rijpingsroutes: lokale en systemische TI-responsen en primaire of secundaire GC-responsen . Omdat deze B-cel subsets aanwezig zijn in bloed, biedt onze studie nieuwe mogelijkheden om deze processen te analyseren bij patiënten met (auto)inflammatoire aandoeningen, B-cel immunodeficiënties, en nodale en extranodale B-cel maligniteiten.

                      De online versie van het artikel bevat een gegevenssupplement.

                      De publicatiekosten van dit artikel werden deels gedekt door de paginageldvergoeding. Daarom, en uitsluitend om dit feit aan te geven, wordt dit artikel hierbij gemarkeerd als "advertentie" in overeenstemming met 18 USC sectie 1734.