Informatie

Hoe lang geleden is de mutatie ontstaan ​​die aanleiding geeft tot sikkelcelziekte?


Is het bekend hoe lang geleden de mutatie in Afrika is ontstaan ​​die aanleiding geeft tot sikkelcelziekte en bescherming biedt tegen malaria bij heterozygote dragers?


In een vrij recent overzicht onderzoekt PW Hedrick een aantal genvarianten die verband houden met resistentie tegen malaria.

Hij legt uit dat:

Men denkt dat de impact van malaria tussen 10.000 en 5.000 jaar geleden is toegenomen, toen de landbouw begon en er meer menselijke nederzettingen kwamen. Gedurende deze periode namen zowel het aantal mensen als de mugvector toe, wat resulteerde in een grotere verspreiding van malaria. Recente moleculaire studies suggereren dat malaria bij mensen van Plasmodium falciparum afkomstig kan zijn van gorilla's. Met behulp van deze gegevens suggereert een eerste tijdlijn voor de oorsprong van P. falciparum als een menselijke ziekteverwekker dat het mogelijk recenter is dan eerder werd gedacht.

Zoals je kunt zien in zijn tabel 1 (hieronder weergegeven), is de S variant van β-globine wordt verondersteld 1440 jaar geleden te zijn ontstaan.

Het onderzoek naar de oorsprong van sikkelcelanemie wordt bemoeilijkt door het feit dat het verantwoordelijke allel wordt geassocieerd met vijf verschillende β-globine-haplotypes (vier uit Afrika, één uit Saoedi-Arabië/India). Dit is soms geïnterpreteerd als een indicatie dat het allel bij verschillende onafhankelijke gelegenheden is ontstaan. Het beeld wordt echter gecompliceerd door patronen van menselijke migratie, en recente artikelen suggereren dat de waargenomen verspreiding van de S variant is niet in strijd met een enkele oorsprong, b.v. dit papier.


De oorsprong van cystische fibrose in het oude Europa opsporen

Stelt u zich de sensatie van ontdekking eens voor wanneer meer dan 10 jaar onderzoek naar de oorsprong van een veel voorkomende genetische ziekte, cystische fibrose (CF), resulteert in het traceren ervan naar een groep verschillende maar mysterieuze Europeanen die ongeveer 5.000 jaar geleden leefden.

CF is de meest voorkomende, potentieel dodelijke, erfelijke ziekte bij blanken: ongeveer één op de 40 draagt ​​de zogenaamde F508del-mutatie. Gewoonlijk verspreidden alleen gunstige mutaties, die een overlevingsvoordeel bieden, zich wijd door een populatie.

CF belemmert de afgifte van spijsverteringsenzymen uit de pancreas, wat ondervoeding veroorzaakt, longziekte veroorzaakt die uiteindelijk fataal is en hoge zoutgehaltes in het zweet produceert die levensbedreigend kunnen zijn.

Afhankelijk van de mutatie die een patiënt draagt, kunnen zij enkele of alle symptomen van cystische fibrose ervaren. (Blausen.com personeel (2014), CC BY-SA)

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers veel aspecten van deze dodelijke longziekte aan het licht gebracht die hebben geleid tot een routinematige vroege diagnose bij gescreende baby's, betere behandelingen en een langer leven. Aan de andere kant heeft de wetenschappelijke gemeenschap niet kunnen achterhalen wanneer, waar en waarom de mutatie zo algemeen werd. Door samen te werken met een buitengewoon team van Europese wetenschappers zoals David Barton in Ierland en Milan Macek in Tsjechië, in het bijzonder een groep briljante genetici in Brest, Frankrijk onder leiding van Emmanuelle G'233nin en Claude F'233rec, geloven we dat we nu weten waar en wanneer de oorspronkelijke mutatie is ontstaan ​​en in welke oude stam van mensen.

We delen deze bevindingen in een artikel in het European Journal of Human Genetics, dat het hoogtepunt vertegenwoordigt van 20 jaar werk waarbij negen landen betrokken waren.


Onderzoekers bewijzen dat leukemieën ontstaan ​​door veranderingen die zich ophopen in bloedstamcellen

Stel je voor dat een politie-bommenploeg een duivels ontworpen bom tegenkomt die wordt bestuurd door een verwarde massa van verschillende draden, lichten en schakelaars, waarvan sommige een echte functie hebben, terwijl andere lokvogels zijn. De politie weet niet hoe ze moet beginnen met het onschadelijk maken van de bom, omdat ze niet weten welke onderdelen belangrijk zijn. Stel je dan voor dat de politie de bommenfabriek ontdekt en honderden van deze bommen kan zien in verschillende stadia van de bouw. Met deze informatie kunnen ze reconstrueren hoe de bom in elkaar is gezet, en dus hoe deze te ontwapenen.

Voor een team van onderzoekers van de Stanford University School of Medicine zijn de bommen die ze nodig hebben om onschadelijk te maken dodelijke leukemieën. De onderzoekers melden dat ze geavanceerde technieken hebben gebruikt om te onderzoeken wat er in de 'bommenfabriek' zit: de stamcellen die alle bloedcellen produceren. Daarbij hebben ze een controversiële theorie bewezen dat bloedkanker - en misschien alle kankers - alleen ontstaan ​​​​wanneer mutaties zich gedurende lange tijd in stamcellen ophopen.

Het onderzoek, gepubliceerd op 29 augustus in Wetenschap Translationele geneeskunde, vormt ook het toneel voor de ontdekking van effectievere therapieën voor het verslaan van dodelijke kankers.

Vooral mensen met acute leukemieën - kanker van het bloed - zijn moeilijk te genezen. Hoewel artsen leukemieën in remissie kunnen brengen met chemotherapie, komen de meeste van deze vormen van kanker uiteindelijk terug. Ongeveer 60 procent van degenen die acute myeloïde leukemie krijgen, zal er uiteindelijk aan overlijden, een statistiek die de afgelopen 30 jaar weinig is verbeterd.

Kanker wordt gedeeltelijk veroorzaakt door genetische mutaties, maar kankercellen zitten vaak vol met deze mutaties, waarvan sommige belangrijk zijn en andere niet. "Elke kankerverwekkende mutatie is mogelijk een therapeutisch doelwit omdat we het misschien kunnen repareren of blokkeren, maar we moeten weten op welke mutaties we ons moeten concentreren", zegt Ravi Majeti, MD, PhD, assistent-professor hematologie en een co- hoofdauteur van de krant. Zijn mede-hoofdco-auteurs zijn bio-engineering professor Stephen Quake, PhD, en professor pathologie Irving Weissman, MD, die het Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine en het Ludwig Center for Cancer Stem Cell Research and Medicine in Stanford leidt.

De onderzoekers besloten een hypothese te testen die Weissman meer dan tien jaar geleden maakte: dat de progressie van een normale stamcel naar een leukemiestamcel meestal plaatsvindt in bloedstamcellen.

Weissman veronderstelde dat zeldzame mutaties en gentranslocaties zich ophopen in een lijn van bloedstamcellen tot het punt dat de kanker of leukemie zich kan losmaken van groeibeperkingen en zich kan verspreiden, wat er uiteindelijk toe leidt dat de veranderde bloedstamcel een voorlopercel produceert waaruit leukemie ontstaat. Deze hypothese werd onderzocht door afgestudeerde studenten Max Jan en Ryan Corces-Zimmerman, en postdoctoraal geleerde Thomas Snyder, de drie co-eerste auteurs die genetische analyses uitvoerden van 80-500 individuele bloedstamcellen van elk van de zes leukemiepatiënten.

Bij de leukemiepatiënten hadden zelfs normaal ogende bloedstamcellen een of meer mutaties omdat de cellen halverwege het proces van accumulatie van de mutaties en andere erfelijke veranderingen in genexpressie waren om zeer kwaadaardig te worden. Toen de onderzoekers mutaties in deze ogenschijnlijk normale bloedstamcellen vergeleken met de leukemiecellen, konden ze precies reconstrueren welke mutaties tot de leukemie leidden en in welke volgorde de mutaties ontstonden. Ze deden dit door te zoeken naar bloedvormende stamcellen met een enkele mutatie, waarvan ze wisten dat het de eerste moest zijn, en vervolgens andere stamcellen te vinden met die eerste mutatie plus een andere, die ze vervolgens konden identificeren als de tweede. Ze bleven dit doen totdat ze voorbeelden van stamcellen vonden in elk stadium van mutatieaccumulatie, wat leidde tot de volledige set mutaties die in de eigenlijke leukemiecel werd gevonden.

Het onderzoek bevestigt een ooit controversiële theorie. De traditionele opvatting was dat elke bloedcel kanker kan worden als hij de "juiste" mutaties oppikt. Stanford-wetenschappers zoals Weissman hebben gesuggereerd dat in werkelijkheid alleen bloedstamcellen genoeg van die mutaties kunnen accumuleren om kanker te worden. Dat komt omdat wanneer bloedstamcellen zich in tweeën delen, één cel zijn stamceleigenschappen behoudt om zichzelf te vernieuwen, terwijl de "dochter" -cel zich blijft delen. De bloedstamcellen zijn daarom het hele leven aanwezig, terwijl de nakomelingen van de stamcellen een levensduur hebben van slechts enkele dagen tot weken.

"De natuurlijke mutatiesnelheid is langzaam genoeg zodat alleen de stamcellen lang genoeg in de buurt zijn om alle noodzakelijke mutaties en andere erfelijke veranderingen in genexpressie te accumuleren om de kanker te ontwikkelen," zei Weissman. "Ik garandeer dat er in elke kamer mensen zijn die bloedcellen hebben met een kankermutatie, maar dat maakt niet uit, want in bijna alle gevallen sterven die cellen op natuurlijke wijze af voordat ze de hele reeks mutaties krijgen die aanleiding zullen geven tot een werkelijke leukemie."

Majeti, die ook lid is van het Stanford Cancer Institute en het Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, wees erop dat het hebben van het juiste model van hoe leukemieën ontstaan ​​belangrijk is omdat het helpt bepalen welke soort therapie het meest effectief kan zijn. "Omdat terugval een klinisch probleem is, moeten we weten of chemotherapie op de een of andere manier niet alle leukemiecellen heeft gedood, of misschien wel alle leukemiecellen heeft gedood, maar nieuwe leukemieën ontstaan ​​​​uit deze verzameling stamcellen met preleukemische mutaties," Majeti zei. “In het eerste geval zouden we de leukemiecellen beter willen doden, maar in het laatste geval zou het voor sommige patiënten niet uitmaken hoe goed je leukemiecellen doodt als je de gemuteerde bloedstamcellen.” De volgende fase van het onderzoek van het team zal zich richten op het beantwoorden van dergelijke vragen, voegde hij eraan toe.

En hoewel het onderzoek betrekking heeft op leukemie, kunnen de implicaties veel breder zijn, zei Weissman. "Dit bevestigt de hypothese dat voor leukemieën alle vroege mutatiegebeurtenissen plaatsvinden in bloedvormende stamcellen, maar het opent de mogelijkheid dat hetzelfde zal gelden voor andere kankers, en misschien alle kankers. De progressie naar de kanker kan plaatsvinden in de normale stamcellen van een bepaald weefsel, en de kanker zou pas ontstaan ​​als de volledige reeks mutaties zich ophoopt."

De bevindingen van leukemie zijn niet alleen medisch significant, maar laten ook de voordelen zien van het uitvoeren van interdisciplinair onderzoek, zei Quake, die een deel van zijn geavanceerde onderzoeksgroep voor bio-engineering naar Stanford's Lokey Stem Cell Research Building bracht, zodat dit soort onderzoeken vaker zou kunnen worden gedaan. "Dit onderzoek laat zien hoe vooruitgang in geavanceerde technologie en vooruitgang in stamcelonderzoek elkaar kunnen aanvullen om moeilijke problemen aan te pakken, zoals menselijke leukemieën, die niet alleen door technologie of medicijnen kunnen worden beantwoord", zei hij.


Twee nieuwe medicijnen helpen sikkelcelziekte te verlichten. Maar wie gaat betalen?

Adakveo en Oxbryta zouden revolutionaire behandelingen kunnen zijn, maar ze kosten elk ongeveer $ 100.000 per jaar en moeten levenslang worden ingenomen.

De Food and Drug Administration heeft onlangs twee transformatieve nieuwe behandelingen voor sikkelcelziekte goedgekeurd, de eerste in 20 jaar. Maar de medicijnen zijn enorm duur, waardoor verontrustende vragen over toegang tot geavanceerde medicijnen opnieuw ontstaan.

Adakveo, gemaakt door Novartis, kan episodes van bijna ondraaglijke pijn voorkomen die optreden wanneer misvormde bloedcellen vast komen te zitten in bloedvaten. Het is alleen goedgekeurd voor patiënten van 16 jaar en ouder en wordt eenmaal per maand als infusie toegediend.

Oxbryta, gemaakt door Global Blood Therapeutics, kan ernstige bloedarmoede door de ziekte voorkomen die kan leiden tot blijvende schade aan de hersenen en andere organen. Een dagelijkse pil, het medicijn is goedgekeurd voor patiënten van 12 jaar en ouder.

Elke behandeling kost ongeveer $ 100.000 per jaar en moet voor het leven worden genomen. Hoewel het niet ongebruikelijk is dat een medicijn voor de behandeling van een zeldzame ziekte zo'n hoge prijs heeft, zijn er 100.000 mensen met sikkelcelziekte in de Verenigde Staten en miljoenen meer over de hele wereld.

Die prijzen zijn ongeveer het dubbele van het mediane gezinsinkomen in de Verenigde Staten, "wat wijst op een groeiende disfunctie op de farmaceutische markt", zegt Ameet Sarpatwari, assistent-directeur van het programma voor regulering, therapie en recht in Brigham and Women's Hospital in Boston.

Sikkelcelspecialisten maken zich zorgen over toegangsproblemen, ook al verwelkomen ze krachtige nieuwe behandelingen die in de komende jaren worden verwacht. Ongeveer 30 andere sikkelcelgeneesmiddelen bevinden zich nu in een laat stadium van klinische onderzoeken.

"Dit is een buitengewone tijd", zegt Dr. Alexis Thompson, voormalig president van de American Society of Hematology en een sikkelcelexpert aan de Northwestern University.

Novartis en Global Blood Therapeutics hebben met verzekeraars gesproken over de dekking van de nieuwe medicijnen, en beide zeggen dat ze optimistisch zijn dat de meeste verzekeraars ervoor zullen betalen.

De bedrijven stellen dat de behandeling van sikkelcelziekte zelf zonder medicijnen duur is. Het kost gemiddeld ongeveer $ 10.000 per jaar om kinderen te behandelen, en ongeveer $ 30.000 per jaar om volwassenen te behandelen, voor complicaties zoals pijncrises, orgaanschade en beroertes.

De medische kosten beginnen niet de economische last te dekken. Veel volwassenen met sikkelcelziekte zijn tot op zekere hoogte gehandicapt en velen hebben hersenbeschadiging, waardoor ze moeilijk kunnen werken. Gezinsleden eindigen vaak als verzorgers, en dus rimpelt de economische last naar buiten.

"In sikkelcel bieden we geen goede zorg en betalen we veel", zegt Dr. Ted Love, chief executive bij Global Blood Therapeutics.

Een woordvoerster van Novartis zei: "We hebben een doordachte benadering gekozen voor de prijs van Adakveo, waarbij we een evenwicht hebben gevonden tussen de innovatie die het brengt voor de behandeling van sikkelcelziekte, de voordelen die het kan bieden aan patiënten en het belang om ervoor te zorgen dat geschikte patiënten toegang tot het.”

Maar Dr. Sarpatwari is wantrouwend over de kosten-batenanalyses van bedrijven, die volgens hem gebaseerd zijn op beperkt bewijs en ervan uitgaan dat de medicijnfabrikanten in staat zouden moeten zijn om een ​​maximale prijs voor de behandelingen te bepalen, zonder rekening te houden met de werkelijke ontwikkelingskosten of enige belastingbetaler. ondersteuning die mogelijk betrokken is geweest.

David Mitchell, oprichter van Patients for Affordable Drugs, een belangenorganisatie, zei dat patiënten en verzekeraars niet zomaar een prijs voor deze medicijnen zouden moeten overeenkomen.

"Drugsbedrijven willen dat we deze vraag stellen: wat zijn we bereid te betalen om de pijn en uitdaging van het leven met sikkelcel te verlichten?" hij zei. "Als het uw kind is dat met de ziekte wordt geconfronteerd, of uw vriend met ondraaglijke pijn, is het antwoord 'alles'."

Maar dat is de verkeerde manier om prijsstelling te benaderen, voegde hij eraan toe, en de meer geschikte vraag is: welk bedrag moeten farmaceutische bedrijven verdienen aan deze medicijnen?

Medicaid dekt ongeveer 50 procent van de patiënten met sikkelcelziekte en Medicare dekt nog eens 15 procent. Het is niet duidelijk hoe deze programma's het zich kunnen veroorloven om te betalen voor iedereen die de nieuwe medicijnen nodig heeft.

Een ouder medicijn dat in 1998 werd goedgekeurd, hydroxyurea, is nu generiek en kost ongeveer $ 1.000 per jaar, en het is goedgekeurd voor kinderen.

Hydroxyurea kan de incidentie van pijncrises en beroertes met de helft verminderen. Sommige patiënten in openbare verzekeringsprogramma's hebben er geen eigen bijdrage voor, merkte Dr. J. Eric Russell van de Universiteit van Pennsylvania op.

Toch neemt slechts ongeveer 30 procent van de sikkelcelpatiënten het. Moeten sikkelcelpatiënten dus hydroxyurea proberen voordat ze overgaan op een van de nieuwere, duurdere behandelingen?

Verzekeraars, zei Dr. Enrico Novelli van de Universiteit van Pittsburgh, "zullen op zijn minst een poging willen doen om te behandelen met hydroxyurea. Waarom overstappen op een heel duur medicijn als eerstelijnstherapie?”

En er zijn zorgen over de vraag of patiënten de nieuwe medicijnen regelmatig zullen gebruiken als ze worden voorgeschreven. Veel volwassenen met sikkelcelziekte hebben subtiele of openlijke hersenbeschadiging, wat het voor hen moeilijk kan maken om de behandeling volledig te begrijpen, te plannen of zich eraan te houden, zei Dr. Sujit Sheth, een sikkelcelexpert bij Weill Cornell Medicine in New York.

Eerstelijnsartsen behandelen de meeste gezondheidszorg voor patiënten die geen toegang hebben tot grote medische centra. Zelfs als de patiënten Adakveo kunnen betalen en zich aan het maandelijkse regime kunnen houden, zei Dr. Sheth, zijn die artsen misschien niet bereid om gecompliceerde infusies toe te dienen.

Toch zijn de meeste experts het erover eens dat de nieuwe medicijnen een belangrijke vooruitgang zijn in de moleculaire biologie en laten zien wat er kan worden bereikt nu onderzoekers opnieuw belangstelling hebben voor sikkelcelziekte.

Al meer dan een halve eeuw begrijpen wetenschappers de oorzaak. Patiënten met sikkelcelziekte hebben twee exemplaren van een gemuteerd gen dat hemoglobine produceert, het molecuul dat zuurstof in het bloed transporteert.

De mutatie zorgt ervoor dat het molecuul in een stijve sikkelvorm vervormt. Bloedcellen zoals bloedplaatjes en witte bloedcellen klonteren samen en plakken aan bloedvaten, waardoor het slijmvlies wordt beschadigd en geblokkeerd.

Adakveo kan de bloedcellen van patiënten minder plakkerig maken. In klinische onderzoeken ontdekte Novartis dat het medicijn episodes van pijn met 45 procent verminderde, in vergelijking met placebo, ongeacht of patiënten ook hydroxyurea gebruikten of niet.

Maar de studie toonde geen effect aan op de ernstige bloedarmoede die een ernstig gevolg is van sikkelcelziekte. Rode bloedcellen die sikkelhemoglobinemoleculen dragen, overleven slechts een vijfde zo lang als normale cellen. Een gebrek aan rode bloedcellen beschadigt organen, waaronder de hersenen.

"Wat patiënten doodt, is een beperkte zuurstofafgifte", zegt Dr. Love van Global Therapeutics. Oxbryta is ontwikkeld om rode bloedcellen te helpen zuurstof vast te houden en te voorkomen dat ze vervormd raken.

In onderzoeken die door het bedrijf werden gesponsord, zagen patiënten die de dagelijkse pil slikten binnen twee weken een verhoging van hun hemoglobinegehalte, waarvan sommigen weer bijna normaal waren.

Moeten de twee nieuwe medicijnen samen worden gebruikt, de ene om pijn te voorkomen en de andere om orgaanschade te voorkomen? Dr. Thompson van de Northwestern University raadde het af, omdat de veiligheid van beide niet is onderzocht.

Maar andere experts, zoals Dr. Novelli, zouden graag beide medicijnen proberen te geven aan ernstig getroffen patiënten.

"Het komt neer op de kosten en waar providers voor zullen betalen", zei Dr. Novelli.


Onze 'Glacally Slow' Challenge

Hoe dan ook, in het tempo waarin we gaan, kunnen mensen misschien onze eigen evolutie ontlopen. Emily Monosson is toxicoloog, auteur en lid van het Ronin Institute. Ze deed een deel van het vroege werk over killifish en heeft veel geschreven over de noodzaak voor toxicologen om rekening te houden met evolutie bij het bestuderen van de effecten van milieuvervuiling.

Ze wijst erop dat het tempo van de evolutie "glaciaal traag" is in vergelijking met het tempo van culturele en technologische veranderingen. Ze biedt ook een belangrijke herinnering voor iedereen die hoopt de natuur zijn gang te laten gaan als het gaat om vervuiling. In haar boek Unnatural Selection: How We Are Changing Life Gene by Gene schreef ze: "Ik maak me niet alleen zorgen over soorten, maar ook over individuen."

Met andere woorden, zelfs als mensen ergens ver op de evolutionaire weg zouden kunnen evolueren die resistent zijn tegen de chemische soep waarmee we leven, zou er onderweg veel lijden en dood kunnen zijn. Het lijkt erop dat het opruimen van de rotzooi die we hebben gecreëerd, in plaats van alleen maar te hopen dat evolutie ons zal redden, de verstandigste gok is.


Auteurs informatie

Voorkeuren

i3S — Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto, Portugal

Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP), Universidade do Porto, Porto, Portugal

Centrum voor Menselijke Genetica, College of Medicine and Health Sciences, University of Rwanda, Kigali, Rwanda

School of Public Health, College of Health Sciences, Universiteit van Ghana, Accra, Ghana

Sydney Brenner Institute for Molecular Biosciencee, Faculteit der Gezondheidswetenschappen, Universiteit van de Witwatersrand, Johannesburg, Zuid-Afrika

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

U kunt deze auteur ook zoeken in PubMed Google Scholar

Bijdragen

De auteurs hebben bijgedragen aan alle aspecten van het artikel.

Corresponderende auteur


KUNNEN WE TOEKOMSTIGE TRENDS VOORSPELLEN IN DE OPKOMST VAN ZIEKTEN?

Consortium voor natuurgeneeskunde, Wildlife Trust

In dit essay onderzoek ik het proces van het ontstaan ​​van zoönoses en stel ik de vraag: kunnen we trends uit het verleden gebruiken om toekomstige patronen te voorspellen en deze bedreiging voor de volksgezondheid beter te beheersen? Stephen Morse schreef in dit hoofdstuk over de ecologische en demografische factoren die het ontstaan ​​van ziekten stimuleren. Dit proces is in wezen evolutionair, waarbij deze 'drivers' de selectie afdwingen van nieuwe of reeds aanwezige pathogene stammen die beter geschikt zijn voor overdracht binnen onze veranderde populaties of omgeving. Hier zal ik voorbeelden geven van hoe deze drivers kunnen worden geanalyseerd en hun invloed op de overdracht van pathogenen kunnen worden gemeten. Vervolgens zal ik laten zien hoe onze groep deze analyses heeft gebruikt om voorspellingen te doen van verschillende stappen in het proces van het ontstaan ​​van ziekten. Eerst zal ik echter kort bespreken wat de geschiedenis ons leert over het ontstaan ​​van ziekten.

Historische trends in de opkomst van ziekten

Als we in de geschiedenis kijken, kunnen we zien dat het proces van het ontstaan ​​van ziekten in een reeks eerdere fasen heeft plaatsgevonden. Veel ziekteverwekkers die nu endemisch zijn bij mensen, lijken bijvoorbeeld te zijn geëvolueerd van een voorouder die onze populaties is binnengedrongen rond de tijd dat we voor het eerst dieren gedomesticeerd tussen 10.000 en 15.000 v.G.T. Het mazelenvirus is bijvoorbeeld fylogenetisch het nauwst verwant aan de hoefdierenziekteverwekkers runderpest en peste des petits herkauwersvirussen.

Epidemiologische studies van de dynamiek van gastheerparasieten tonen aan dat infectieziekten niet endemisch kunnen worden totdat de gastheerpopulaties een bepaalde drempeldichtheid bereiken. In het geval van mazelen resulteerden herhaalde introducties van het virus op de eilanden in de Stille Zuidzee niet in de vestiging van deze ziekte, behalve in regio's waar de menselijke bevolkingsdichtheid de 500.000 benaderde (Black, 1966). De eerste zoönotische pathogenen zijn blijkbaar tussen 200 v.G.T. bij mensen ontstaan. en 300 G.E., als netwerken van gemeenschappen in de Vruchtbare Halve Maan,11 bereikten drempeldichtheden voor ziekten zoals mazelen en pokken (Dobson en Carper, 1996). Deze vroege fase van het ontstaan ​​van besmettelijke ziekten bij de mens kan zijn voorafgegaan door een andere dergelijke periode tijdens het Pleistoceen, 12 toen de menselijke populatie tijdens de ijstijd samenkromp en zich daarna uitbreidde en migreerde. Later maakten wereldwijde transportnetwerken, exploratie, verovering en handel de opkomst en verspreiding van de Zwarte Dood (pest) in Europa mogelijk in de veertiende eeuw, en brachten de veroveraars en pokken naar de Azteken in de vijftiende en zestiende eeuw. Met de industriële revolutie kwam pandemische griep en met vliegreizen en andere kenmerken van globalisering, hiv/aids en onze huidige fase van opkomende ziekten.

Zoals deze grootse episoden van het ontstaan ​​van ziekten suggereren, is globalisering een eenvoudige voorspeller van het ontstaan ​​van infectieziekten: naarmate we nieuwe regio's binnentrekken, breiden we het geografische bereik van endemische pathogenen uit en bieden we een nieuwe bron van vatbare gastheren voor anderen. Zoals figuur 5.16 laat zien, is dat tempo versneld tot het punt waarop we als nooit tevoren verbonden zijn via geglobaliseerde reis- en handelsnetwerken (Hufnagel et al., 2004).

AFBEELDING 5-16

Het tempo van globalisering is versneld tot het punt waarop we als nooit tevoren verbonden zijn via geglobaliseerde reis- en handelsnetwerken. BRON: Hufnagel et al. (2004).

In deze gevallen maken infectieuze agentia gebruik van de toegenomen menselijke bevolkingsdichtheid en het verhoogde contactpercentage tussen mensen. Naarmate de globalisering voortschrijdt en de menselijke populaties steeds dichter en onderling verbonden worden, kunnen we al één simpele voorspelling doen: het tempo van de opkomst van ziekten zal dienovereenkomstig toenemen. Aangezien onze wereldwijde handels- en economiepatronen afhankelijk zijn van deze connectiviteit, kunnen we bovendien voorspellen dat de economische kosten van deze uitbraken zullen toenemen, zoals geïllustreerd in figuur 5.17.

AFBEELDING 5-17

Economische gevolgen van geselecteerde opkomende infectieziekten. BRON: Figuur met dank aan BioEra.

Maar er is nog een ander belangrijk patroon in deze historische trends: de eerste opkomst van veel nu algemeen voorkomende endemische ziekten (bijv. mazelen, pokken) is een zoönotische gebeurtenis die wordt verklaard door ecologie. pathogenen en evolutie naar voor mensen aangepaste stammen. Dit proces is in de recente geschiedenis herhaald (bijv. pest), met als hoogtepunt de recente fase van nieuwe zoönosen, HIV-1 en -2, ebola, ernstig acuut respiratoir syndroom (SARS) en andere.

We kunnen dit proces van het ontstaan ​​van zoönotische ziekten opsplitsen in drie afzonderlijke fasen, elk met een verschillende dynamiek en drijfveren. In de eerste fase (“preemergence”), drijven menselijke veranderingen in de omgeving dieren in het wild naar nieuwe regio's, of introduceren ze vee, wat leidt tot verspreiding onder dierpopulaties en uitbraken van nieuwe dierziekten. In de tweede fase stromen ziekteverwekkers in het wild over op menselijke populaties en veroorzaken ze enkele gevallen, kleine clusters van gevallen of plaatselijke uitbraken, zoals is gebeurd met het Nipah-virus of het Ebola-virus. In de laatste fase, de verspreiding van de pandemie, passen ziekteverwekkers zich aan aan, of zijn ze al aangepast aan, overdracht van mens op mens, en verplaatsen ze zich snel tussen landen. Dit pandemische stadium wordt waarschijnlijk zelden bereikt, maar kan leiden tot ernstige gevolgen vanwege een hoge mortaliteit (bijv. HIV/AIDS) of economische gevolgen (bijv. SARS).

Als we deze drie fasen onderzoeken, zien we dat ze worden aangedreven door verschillende oorzakelijke factoren, of drivers, maar dat deze in bijna alle gevallen antropogeen zijn 13 en meetbaar zijn. Zo is de toename van de jacht op bushmeat (de oorspronkelijke oorzaak van de opkomst van hiv [Peeters et al., 2002]) geanalyseerd en gemeten in Zuidoost-Azië en Afrika, en zijn de landschapsveranderingen die ten grondslag liggen aan de opkomst van de ziekte van Lyme in de Verenigde Staten ook onderzocht. gemeten en geanalyseerd. Hieronder bespreek ik hoe analyses van de ecologische of demografische oorzaken van ziekte kunnen worden gebruikt om het toekomstige risico op het ontstaan ​​van ziekten in deze verschillende fasen te meten en te voorspellen.

Internationale (pandemische) verspreiding voorspellen West-Nijlvirus, vogelgriep en Nipah-virus

Van de drie stappen bij het ontstaan ​​van ziekten is de meest eenvoudig te ontwikkelen voorspelling het proces van internationale of pandemische verspreiding. Dit komt omdat de drijfveren die hiervoor verantwoordelijk zijn eenvoudig en goed gedefinieerd zijn: menselijke reis- en handelspatronen. Onze groep heeft deze benadering gebruikt om toekomstige patronen van het West-Nijlvirus en de verspreiding van vogelgriep te voorspellen. Voor het West-Nijlvirus (WNV), dat zich over de Verenigde Staten en Zuid-Amerika heeft verspreid, hebben we de meest waarschijnlijke introductieroutes naar Hawaï, de Galapagos en Barbados onderzocht.

We onderzochten de enige plausibele routes voor WNV-verspreiding: wanneer gedragen door mensen, door de wind meegevoerde muggen, muggen die meeliften op boten of vliegtuigen, dieren (huisdieren of pluimvee) of door trekvogels. We hebben eenvoudige berekeningen uitgevoerd van het waarschijnlijke aantal 'vogeldagen' risico via deze routes, waarbij we gegevens hebben opgenomen over het gemiddelde aantal muggen per vliegtuig, het aantal trekvogels dat door Hawaï, de Galapagos en Barbados gaat vanuit West-Nijl- besmette locaties en hun reservoircompetentie en het aantal geïnfecteerde mensen dat naar deze locaties reist. We hebben vastgesteld dat West-Nijl het meest waarschijnlijk wordt overgedragen naar alle drie de locaties door muggen in vliegtuigen (Figuur 5-18 Kilpatrick et al., 2004, 2006b) Een risico dat twee tot drie orden van grootte hoger is dan alle andere. Omdat de meeste muggen in vliegtuigen in het vrachtruim worden aangetroffen, zouden eenvoudige maatregelen om ze uit te roeien (d.w.z. het gebruik van residuen van insecticiden in vrachtruimen) het risico van WNV-introductie waarschijnlijk aanzienlijk verminderen.

AFBEELDING 5-18

WNV wordt het meest waarschijnlijk per vliegtuig verspreid. BRON: Aangepast van Kilpatrick et al. (2004, .

We gebruikten een vergelijkbare benadering om te onderzoeken of de meest waarschijnlijke verspreidingsroutes van H5N1-aviaire influenza naar en door Europa te wijten waren aan trekvogels of pluimvee. We gebruikten gegevens van de Voedsel- en Landbouworganisatie (FAO) over de pluimveehandel van land tot land, en van de Royal Society for the Protection of Birds (RSPB) en Smithsonian over trekvogels. We hebben gekeken naar het aantal vogels dat migreert langs de belangrijkste vliegroutes, de afmetingen van hun broedgebieden in de zomer, de timing van hun migratie en of hun migratieroutes over H5N1-geïnfecteerde locaties gaan (Kilpatrick et al., 2006a). We onderzochten elke verspreidingsgebeurtenis van H5N1 van 1998 tot heden om te bepalen of het waarschijnlijker was dat het werd veroorzaakt door de pluimveehandel of door trekvogels. Onze analyses suggereren dat het virus zich aanvankelijk binnen Zuidoost-Azië verspreidde door de pluimveehandel, maar toen het eenmaal de regio verliet, werd het snel verspreid via migratieroutes naar en binnen Europa.

Voor landen waar H5N1 nog niet was gerapporteerd, zijn we vervolgens overgegaan tot het berekenen van het risico van introductie geassocieerd met handel in pluimvee en wilde vogels, en met vogeltrek (uitgedrukt als infectieuze vogeldagen, zoals weergegeven in figuur 5-19 Kilpatrick et al. , 2006a).

AFBEELDING 5-19

Voorspeld risico op introductie van H5N1 aviaire influenza uit landen die H5N1-uitbraken hebben gehad (in blauw). Het risico werd geschat als het aantal besmettelijke vogeldagen (aantal besmette vogels × dagen virusverspreiding) veroorzaakt door handel (gepresenteerd als (meer.)

Hoewel de Verenigde Staten geen handel drijven in pluimvee met enig land dat H5N1 heeft gemeld, doen hun buren dit wel, maar het is niet moeilijk voor te stellen dat het virus gemakkelijk over de grenzen van de Verenigde Staten naar de Verenigde Staten zou kunnen reizen. Onze analyse toonde ook een veel lager (twee tot drie ordes van grootte) risico van H5N1-introductie in de Verenigde Staten via trekvogels. Deze resultaten stonden in contrast met het publiekelijk verklaarde standpunt van het Amerikaanse ministerie van landbouw (USDA) en andere Amerikaanse overheidsinstanties dat trekvogels die door de vliegroute Siberië-Alaskan trekken, de meest waarschijnlijke oorzaak zouden zijn van de introductie van H5N1 in de Verenigde Staten.

Een grote uitbraak van encefalitis in Maleisië in 1998-2013-1999 was terug te voeren op een nieuw door vleermuizen overgedragen paramyxovirus, het Nipah-virus (NiV). Er was geen overdracht van NiV van mens op mens in Maleisië, maar het virus veroorzaakte de dood van meer dan 100 mensen, met een sterftecijfer van ongeveer 40 procent. Het virus wordt overgedragen door fruitvleermuizen (Pteropus spp.), besmette varkens en mensen in nauw contact met besmette varkens in Maleisië en Singapore (Figuur 5-20).

AFBEELDING 5-20

Soortenketen voor Nipah-virus in Maleisië. Dit opkomende virus wordt gedragen door fruitvleermuizen over de tropen van de Oude Wereld. Het kwam voor bij mensen in Maleisië nadat het van vleermuizen op varkens was overgegaan, die als versterkerhosts fungeren. BRON: Wildlife Trust Inc. (vleermuis) (meer.)

Om de oorzaak van deze uitbraak te analyseren, onderzochten we de eerste gevallen van NiV-infectie bij varkens en mensen op de “index” farm—, een grote (30.000-koppige) intensief beheerde exportboerderij in Ipoh, Maleisië. De humane NiV-infecties weerspiegelen de transmissiedynamiek van NiV in de varkenspopulatie en vertoonden een interessant patroon: een lange periode (㸘 maanden) van langzame, smeulende infectie gevolgd door een grote epidemische piek. After five years of field studies, virology, experimental work, and mathematical modeling, we have been able to piece together the factors that led to this pattern (Daszak et al., 2006). First, we have shown that NiV is able to survive for prolonged periods on fruit juice at room temperature (Fogarty et al., 2008), supporting the notion that bats visiting the index farm to feed on fruit trees adjacent to pigsties were the origin of infection.

In Malaysia, we captured wild bats, tested them for NiV antibodies, and isolated the virus. We identified evidence of NiV in every colony we examined in Malaysia and reported changes in seroprevalence in young bats, suggesting that the virus circulates endemically in the Malaysian bat population. We found one colony around a kilometer from the index farm and obtained anecdotal evidence of bats visiting the site. These findings suggest that the virus could have been introduced repeatedly to the pigs at the index farm. We also tracked the bats and found that they fly large distances and frequently cross between Malaysia and Indonesia, migrating to follow the fruiting and flowering of orchard crops. Our data from these field studies were able to refute a previously published hypothesis that El Niño/Southern Oscillation (ENSO)-driven forest fires in Sumatra caused bats to move into Malaysia during the 1990s and introduce the virus there for the first time.

We were able to obtain excellent demographic data on Malaysian pig farms, thanks to the legal requirements for export farms in Malaysia. As a result, birth and death rates among the pigs were carefully tracked. We used these data to develop a mathematical model of infection dynamics that simulates precisely the structured system of the pig farm where NiV first emerged. This model allowed us to “recreate” the original outbreak as a computer simulation and analyze why it persisted for almost two years prior to the large-scale outbreak. Our analyses showed that the emergence of NiV in humans appears to be closely linked to the intensification of pig farming in Malaysia. It is unusual that a wildlife pathogen is enhanced by intensive livestock production and then becomes a human problem. This system, however, involves both pigs and mangoes, and the production of both commodities in Malaysia rose sharply in the two decades preceding the 1999 outbreak, as farmers used pig manure to fertilize fruit trees. When pig populations declined as a result of the 1999 Nipah outbreak, mango production declined as well. We, therefore, used our modeling approach to predict the likelihood of future NiV emergence and spread should the Malaysian government decide to reconstitute these large export farms in this or other regions.

Can We Predict Spillover of the Next Emerging Zoonosis?

Challenges

Here, I believe, is the “Holy Grail” for emerging disease research—to develop a valid strategy to predict the next emerging zoonosis—the next HIV or SARS. To do this will require a fusion of evolution, ecology, virology, and microbiology. This is clearly a challenge, and it has been proposed that it will be difficult if not impossible to overcome. For example, Murphy (1998) commented, “In general, there is no way to predict when or where the next important new zoonotic pathogen will emerge or what its ultimate importance might be.”

Before I address the challenge, I first need to acknowledge that Murphy raises an important point in his article—that we have a very poor knowledge of the true diversity of microbes able to emerge as new zoonoses in the future�scribed by Morse (1993) as the “zoonotic pool.” We can assemble crude estimates of this diversity. Consider that there are approximately 50,000 vertebrates (see also paper by Morse in this chapter) and that zoonotic viruses emerging in humans tend to be vertebrate viruses. If we estimate that each vertebrate species carries 20 endemic, unknown viruses (almost certainly a gross underestimate), then there is a global diversity of 1 million viruses (bats alone would carry about 20,000 unknown viruses). With only approximately 2,000 different species of viruses identified, we can crudely say that we underestimate the zoonotic pool by at least 99.8 percent!

This is one of two obstacles we must overcome if we are going to predict the next zoonosis: We do not know the real size or global distribution of the zoonotic pathogen pool. In addition, we must account for surveillance bias, because people are looking harder for emergent diseases in some places than in others, and that determines where previous zoonoses have been identified.

Emerging Disease Database

With the above challenges in mind, we constructed a database (based on an earlier published list of emerging infectious diseases [EIDs] Taylor et al., 2001) of EID 𠇎vents,” defined as the original case or case cluster representing a given infectious disease (including drug-resistant strains) emerging in human populations for the first time, that occurred between 1940 and 2004 (Jones et al., 2008). These EID events include newly evolved strains of pathogens (e.g., drug-resistant and multiply drug-resistant strains), pathogens that have recently entered human populations for the first time, and pathogens that have probably been present in humans historically, but which have recently increased in incidence.

The geographic origin of emergence for each of these diseases is shown in Figure 5-21. Surveillance bias is evident in this figure: Europe and the United States, which support the most comprehensive disease surveillance efforts, detect the greatest numbers of EID events. We corrected for that by geographically plotting the coordinates of every author�out 17,000 of them—of every paper published in the Journal of Infectious Diseases (JID) for the last 20 years, and used this information in our analyses.

FIGURE 5-21

Global richness map of the geographic origins of EID events from 1940 to 2004. The map is derived for EID events caused by all pathogen types. Circles represent one degree grid cells, and the area of the circle is proportional to the number of events (more. )

We were able to use this database to address some key questions in emerging disease biology. First, whether EIDs are really on the rise (Jones et al., 2008). Decade by decade, from the 1940s to the 1990s, the number of EID events has increased significantly, even after accounting for the increasing numbers of scientists over this period. This has another implication: It is reasonable to expect that this trend will continue in the future. We also found that a majority of EID events were associated with drug-resistant microbes. Second, we were able to examine whether zoonoses such a HIV/AIDS, which are the most high-profile EIDs, are truly the most significant threat. We found that zoonoses emerging from wildlife (i.e., HIV, SARS, Ebola and Nipah viruses) are indeed significantly rising over time and during the 1990s, represented the dominant type of emerging disease.

Testing Hypotheses

We used our database approach to examine two simple questions: (1) Is disease emergence an 𠇊nthropogenic” process (i.e., are human changes to demography, the environment, and other factors the key drivers of EIDs)? (2) Can we obtain a more accurate map of the emerging disease “hotspots”—the regions most likely to cause the next new emerging disease?

To test these theories, we first found a way around the dilemma of not knowing where the diversity of pathogens resides by assuming that each mammalian species harbors a similar number of host-specific pathogens. If this is true, then the global distribution of wildlife diversity approximates the potential zoonotic pathogen diversity. In our analysis, we used a global dataset on mammalian host richness.

We then used a simple multiple logistic regression to assess the correlation between the risk of an EID historically and some key factors thought responsible for disease emergence, correcting for reporter bias with the dataset on JID authors. We addressed the first hypothesis by testing global human population density against EID risk and showed that this is a significant predictor of risk for each group of pathogen. This specifically shows that the risk of a disease emerging (not spreading) is dependent on human population density (i.e., those regions with dense human populations and presumably lots of human-driven changes are most likely to lead to a new EID).

By plotting out our risk measures globally, we were able to produce the first ever global distribution maps of emerging disease risk, corrected for reporter bias, and based on correlated trends in EIDs. These predictive maps of EID “hotspots” show different global distribution patterns when we sorted EID events according to their origins (e.g., zoonotic diseases from wildlife vector-borne pathogens drug-resistant pathogens Jones et al., 2008). For EIDs of wildlife origin (the high-profile zoonoses), these hotspots are primarily tropical areas where wildlife diversity is highest, and particularly where human density is also high, as occurs in southern Brazil, northern India and Bangladesh, and Southeast Asia (Figure 5-22). However, Europe and the United States also have significant potential for zoonotic disease emergence, due to continued, high-level environmental changes.

FIGURE 5-22

Global distribution of the relative risk of an EID event. Maps are derived for EID events caused by (a) zoonotic pathogens from wildlife (b) zoonotic pathogens from nonwildlife (c) drug-resistant pathogens and (d) vector-borne pathogens. Green corresponds (more. )

However, perhaps one of the key findings of our analysis is that if we plot out the geographic distribution of all 17,000 JID authors, we find that the global effort for infectious disease research has largely focused on regions from where the next EID is least likely to emerge. Indeed, few EID hotspots—located primarily in developing countries𠅊re under thorough surveillance for infectious pathogens (Jones et al., 2008). We therefore concluded that global efforts to detect emerging infections should be slightly refocused to the Tropics if we are to rapidly intervene with this process of emergence.

Using Predictive Approaches: “Smart Surveillance”

Can we use this hotspot approach to increase our capacity for preventing the next EID? If we return to Nipah virus, we see that this emerging pathogen fits into the high-profile group of zoonoses that are lethal to humans and have emerged from wildlife in tropical regions. During the last decade, antibodies to this pathogen have been reported in bats across Southeast Asia, South Asia, Madagascar, China, and even continental Africa. But this knowledge has been gleaned through different groups working independently and often serendipitously. There has been no focused, global surveillance for viruses related to NiV in bats.

If we examine the wildlife zoonotic disease hotspot map (Figure 5-22) in one of the highest risk regions, Bangladesh, the human population has been subject to a series of repeated outbreaks of NiV with higher case-fatality rates than in Malaysia (average around 70 percent), evidence of foodborne infection, and evidence of up to five chains of human-to-human transmission. Bangladesh has the densest population of any country on Earth that is not an urban city-state: 2,595 people per square mile, as compared with a global average of 128 persons per square mile (the United States has 80 people per square mile http://www.worldatlas.com, 2006). The country also has surprisingly high wildlife diversity, given its population. Thus, it appears that in Bangladesh, Nipah virus is closer to stage three, or pandemic emergence. This raises important questions: Why were there no programs to identify NiV in Bangladesh once the virus was discovered in Malaysia? What other regions globally might harbor spillover of NiV or related viruses? What other zoonotic pathogens might be lurking in the South Asia hot-spot within bats or other wildlife hosts?

I propose that a more efficient strategy to address future emerging diseases is to combine rigorous analyses of the fine-scale ecological and demographic changes within hotspot regions (the risk factors) with state-of-the-art molecular approaches to viral discovery. This will give us a more accurate predictive model for future disease emergence, and better definition of the size and diversity of the zoonotic pool. Techniques such as pyrosequencing and mass tag polymerase chain reaction (PCR) will rapidly decrease the expense and logistical challenges involved in identifying new viral groups, and if applied to key groups of wildlife species (those most often responsible for disease emergence in the past) within hotspot regions, will provide the most cost-effective way to proactively address the EID challenge. This model for virus-hunting in the future is, of course, still somewhat crude. It is impossible, for example, to determine the future ability of a novel virus to jump hosts successfully to humans, and its likely pathogenicity. However, by focusing first on viral groups known to be pathogenic, and by targeting viral discovery within these clades, significant progress can be made toward dealing with the EID threat.

Dankbetuigingen

The work described in this chapter was carried out by a large number of collaborators, including members of the Henipavirus Ecology Research Group (HERG), 14 especially Jon Epstein (Consortium for Conservation Medicine) and Juliet Pulliam (Fogarty International Center). The work on West Nile virus and avian influenza was led by A. Marm Kilpatrick (Consortium for Conservation Medicine, University of California Santa Cruz) and the hotspots analyses were conducted in collaboration with Kate Jones (Institute of Zoology) and Marc A. Levy (Center for International Earth Science Information Network, Columbia). This work was supported in part by a National Institutes of Health/National Science Foundation �ology of Infectious Diseases” award from the John E. Fogarty International Center R01-TW00824, by core funding to the Consortium for Conservation Medicine from the V. Kann Rasmussen Foundation and is published in collaboration with the Australian Biosecurity Cooperative Research Center for Emerging Infectious Diseases (AB-CRC).


Hemoglobin S gene

Sickle cell disease is an inherited disease caused by defects, called mutations , in the beta globin gene that helps make hemoglobin. Normally, hemoglobin in red blood cells takes up oxygen in the lungs and carries it through the arteries to all the cells in the tissues of the body. Red blood cells that contain normal hemoglobin are disc-shaped and flexible so that they can move easily through large and small blood vessels to deliver oxygen.

Sickle hemoglobin is not like normal hemoglobin. The mutations in the gene cause a problem when oxygen levels in the blood are lower, which occurs once the hemoglobin has delivered oxygen to the cells in the body’s tissues. With less oxygen, the abnormal hemoglobin S gene can cause rigid, nonliquid protein strands to form within the red blood cell. These rigid strands can change the shape of the cell, causing the sickled red blood cell that gives the disease its name.

Sickle-shaped cells are not flexible and can stick to vessel walls, causing a blockage that slows or stops the flow of blood. When this happens, oxygen is unable to reach nearby tissues. The lack of oxygen in tissue can cause attacks of sudden severe pain, called pain crises. These pain attacks can occur without warning, and a person who has them often needs to go to the hospital for effective treatment.

Because sickle cells cannot change shape easily, they tend to burst apart. Normal red blood cells live about 90 to 120 days, but sickle cells last only 10 to 20 days. The body is always making new red blood cells to replace the old cells. However, in sickle cell disease, the body may have trouble keeping up with how fast the cells are being destroyed. Because of this, the number of red blood cells is usually lower than normal. This condition, called anemia , can cause a person to have less energy.

Normal red cells and sickle red cells.Figuur A toont normale rode bloedcellen die vrij in een bloedvat stromen. De inzetafbeelding toont een dwarsdoorsnede van een normale rode bloedcel met normale hemoglobine. Figuur B toont abnormale, sikkelvormige rode bloedcellen die de bloedstroom in een bloedvat blokkeren. The inset image shows a cross-section of a sickle cell with abnormal (sickle) hemoglobin forming abnormal stiff rods.


Voorkeuren

Department of Biomedical Informatics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA

Mary Lauren Benton, Antonis Rokas & John A. Capra

Department of Computer Science, Baylor University, Waco, TX, USA

Vanderbilt Genetics Institute, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

Abin Abraham & Antonis Rokas

Vanderbilt University Medical Center, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

Department of Biological Sciences, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA

Abigail L. LaBella, Patrick Abbot, Antonis Rokas & John A. Capra

Bakar Computational Health Sciences Institute and Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California, San Francisco, CA, USA

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

You can also search for this author in PubMed Google Scholar

Bijdragen

The authors contributed to all aspects of the article.

Corresponding author


How long ago did the mutation arise that gives rise to sickle-cell disease? - Biologie

Since all cells in our body contain DNA, there are lots of places for mutations to occur however, some mutations cannot be passed on to offspring and do not matter for evolution. Somatic mutations occur in non-reproductive cells and won't be passed onto offspring. For example, the golden color on half of this Red Delicious apple was caused by a somatic mutation. Its seeds will not carry the mutation.

The only mutations that matter to large-scale evolution are those that can be passed on to offspring. These occur in reproductive cells like eggs and sperm and are called germ line mutations.

Effects of germ line mutations
A single germ line mutation can have a range of effects:

    No change occurs in phenotype.
    Some mutations don't have any noticeable effect on the phenotype of an organism. This can happen in many situations: perhaps the mutation occurs in a stretch of DNA with no function, or perhaps the mutation occurs in a protein-coding region, but ends up not affecting the amino acid sequence of the protein.

Little mutations with big effects: Mutations to control genes
Mutations are often the victims of bad press — unfairly stereotyped as unimportant or as a cause of genetic disease. While many mutations do indeed have small or negative effects, another sort of mutation gets less airtime. Mutations to control genes can have major (and sometimes positive) effects.

Some regions of DNA control other genes, determining when and where other genes are turned "on". Mutations in these parts of the genome can substantially change the way the organism is built. The difference between a mutation to a control gene and a mutation to a less powerful gene is a bit like the difference between whispering an instruction to the trumpet player in an orchestra versus whispering it to the orchestra's conductor. The impact of changing the conductor's behavior is much bigger and more coordinated than changing the behavior of an individual orchestra member. Similarly, a mutation in a gene "conductor" can cause a cascade of effects in the behavior of genes under its control.

Many organisms have powerful control genes that determine how the body is laid out. Bijvoorbeeld, Hox genes are found in many animals (including flies and humans) and designate where the head goes and which regions of the body grow appendages. Such master control genes help direct the building of body "units," such as segments, limbs, and eyes. So evolving a major change in basic body layout may not be so unlikely it may simply require a change in a Hox gene and the favor of natural selection.