Informatie

11.8: Pleiotropie en menselijke aandoeningen - Biologie


leerdoelen

Leg pleiotropie uit en de impact ervan op eigenschappen in een populatie

Pleiotropie

Toen we de experimenten van Mendel met paarsbloemige en witbloemige planten bespraken, noemden we geen andere fenotypes die verband houden met de twee bloemkleuren. Mendel merkte echter op dat de bloemkleuren altijd gecorreleerd waren met twee andere kenmerken: de kleur van de zaadhuid (bedekking van het zaad) en de kleur van de oksels (knooppunten waar de bladeren de hoofdstengel raakten)[1].

Gebaseerd op een soortgelijk diagram van Ingrid Lobo

Van genen zoals deze, die meerdere, schijnbaar niet-gerelateerde aspecten van het fenotype van een organisme beïnvloeden, wordt gezegd dat ze pleiotroop (pleio– = veel, –keerkring = effecten)[2]. De schijnbaar niet-verwante fenotypes zijn allemaal terug te voeren op een defect in een enkel gen met meerdere banen.

Belangrijk is dat allelen van pleiotrope genen op dezelfde manier worden overgedragen als allelen van genen die afzonderlijke eigenschappen beïnvloeden. Hoewel het fenotype meerdere elementen heeft, worden deze elementen gespecificeerd als een pakket, en de dominante en recessieve versies van het pakket zouden verschijnen in het nageslacht van een monohybride kruising in een verhouding van 3:1.

Pleiotropie bij menselijke genetische aandoeningen

Genen die zijn aangetast bij menselijke genetische aandoeningen zijn vaak pleiotroop. Mensen met de erfelijke aandoening Marfan-syndroom kunnen bijvoorbeeld een constellatie hebben van schijnbaar niet-gerelateerde symptomen[3]:

  • Ongebruikelijk hoge hoogte
  • Dunne vingers en tenen
  • Dislocatie van de ooglens
  • Hartproblemen (waarbij de aorta, het grote bloedvat dat bloed van het hart afvoert, uitpuilt of scheurt).

Deze symptomen lijken niet direct aan elkaar gerelateerd, maar het blijkt dat ze allemaal terug te voeren zijn op de mutatie van een enkel gen.



Statistische methoden om pleiotropie in complexe menselijke eigenschappen te detecteren

In de afgelopen jaren is pleiotropie, het fenomeen van één genetische locus die verschillende eigenschappen beïnvloedt, een veel onderzocht veld in de menselijke genetica geworden. Met de toenemende beschikbaarheid van samenvattingsstatistieken van genoombrede associatiestudies, evenals de oprichting van diep gefenotypeerde monstercollecties, is het nu mogelijk om de genetische overlap tussen meerdere eigenschappen en ziekten systematisch te beoordelen. Naast het vergroten van het vermogen om geassocieerde varianten te detecteren, kunnen multi-trait-methoden ons ook helpen begrijpen hoe verschillende aandoeningen etiologisch met elkaar verbonden zijn door relevante biologische routes te benadrukken. Er bestaat een overvloed aan beschikbare tools om dergelijke analyses uit te voeren, elk met hun eigen voordelen en beperkingen. In deze review schetsen we enkele van de momenteel beschikbare methoden om multi-trait analyses uit te voeren. Eerst introduceren we kort het concept van pleiotropie en schetsen we het huidige landschap van pleiotropie-onderzoek in de menselijke genetica, ten tweede beschrijven we analytische overwegingen en analysemethoden, en ten slotte bespreken we toekomstige richtingen voor het veld.

trefwoorden: genoom-brede associatiestudie pleiotropie statistische methoden.

Belangenconflict verklaring

De auteurs hebben geen concurrerende belangen.

Figuren

Schematische weergave van verschillende scenario's...

Schematische weergave van verschillende scenario's voor associaties tussen fenotypes. Dergelijke effecten kunnen optreden als gevolg van ...

Gerichte acyclische grafiek van de ...

Gerichte acyclische grafiek van het Mendeliaanse randomisatiemodel. IV, instrumentele variabele.


Inhoud

Antagonistische pleiotropie is een van de vele redenen die evolutionaire biologen geven voor organismen die nooit in staat zijn om perfectie te bereiken door natuurlijke selectie. Antagonistisch pleiotrope genen zijn de verklaring voor fitness-trade-offs. [3] Dit betekent dat genen die pleiotrope controle hebben voor sommige gunstige eigenschappen en sommige nadelige eigenschappen, dus, als ze toevallig door natuurlijke selectie blijven bestaan, dit zal voorkomen dat organismen perfectie bereiken, want als ze de voordelen van het gen hebben, moeten ze ook de onvolkomenheden of fouten bezitten. Een voorbeeld hiervan zijn vrouwelijke knaagdieren die in een nest met andere vrouwtjes leven en uiteindelijk jongen voeden die niet van hen zijn vanwege hun intense ouderlijke drang. [6] Op deze sterke ouderlijke drive zal worden geselecteerd, maar de organismen zullen nog steeds de fout maken om jongen te voeden die niet van hen zijn en hun hulpbronnen verkeerd toe te wijzen.

Antagonistische pleiotropie heeft verschillende negatieve gevolgen. Het resulteert in vertraagde aanpassing, een veranderd pad van evolutie en verminderde aanpassing van andere eigenschappen. [7] Bovendien wordt het algemene voordeel van allelen aanzienlijk verminderd (met ongeveer de helft) door pleiotropie. Toch heeft antagonistische pleiotropie enkele evolutionaire voordelen. In feite is het behoud van genen direct gerelateerd aan het pleiotrope karakter van een organisme. [8] Dit houdt in dat genen die meerdere eigenschappen controleren, zelfs als de eigenschappen verschillende implicaties hebben voor de fitheid van het organisme, meer uithoudingsvermogen hebben in een evolutionaire context.

Het is algemeen aanvaard dat de evolutie van secundaire geslachtskenmerken aanhoudt totdat de relatieve kosten van overleving opwegen tegen de voordelen van reproductief succes. [9] Op het niveau van genen betekent dit een afweging tussen variatie en expressie van geselecteerde eigenschappen. Sterke, aanhoudende seksuele selectie zou moeten resulteren in verminderde genetische variatie voor deze eigenschappen. Er zijn echter hogere niveaus van variatie gerapporteerd in seksueel geselecteerde eigenschappen in vergelijking met niet-seksueel geselecteerde eigenschappen. [10] Dit fenomeen is vooral duidelijk bij lek-soorten, waar mannetjes geen direct voordeel aan het vrouwtje verlenen. Vrouwelijke keuze hangt vermoedelijk af van het correleren van mannelijke weergaven (secundaire geslachtskenmerken) met de algehele genetische kwaliteit. Als een dergelijke gerichte seksuele selectie de variatie bij mannen uitput, waarom zou de vrouwelijke keuze dan blijven bestaan? Rowe en Houle beantwoorden deze vraag (de lek-paradox) met behulp van het begrip genetische capture, dat de seksueel geselecteerde eigenschappen koppelt aan de algehele conditie van het organisme. Ze stellen dat de genen voor secundaire geslachtskenmerken pleiotroop gekoppeld moeten zijn aan de conditie, een maatstaf voor de fitheid van het organisme. Met andere woorden, de genetische variatie in secundaire geslachtskenmerken blijft behouden door variatie in de toestand van het organisme. [11]

Het voortbestaan ​​van veel ernstige genetische aandoeningen in onze lange evolutionaire geschiedenis heeft ertoe geleid dat onderzoekers de rol van antagonistische pleiotropie bij ziekten opnieuw hebben beoordeeld. Als genetische aandoeningen worden gedefinieerd door het bestaan ​​van schadelijke allelen, dan zou natuurlijke selectie die in de loop van de evolutionaire tijd werkt, resulteren in een lagere frequentie van mutaties dan momenteel wordt waargenomen. [12] In een recent artikel identificeren Carter en Nguyen verschillende genetische aandoeningen, met het argument dat antagonistische pleiotropie verre van een zeldzaam fenomeen is, maar een fundamenteel mechanisme kan zijn voor het overleven van deze niet-optimale allelen.

In een van deze onderzoeken werden 99 personen met het Laron-syndroom (een zeldzame vorm van dwerggroei) gedurende tien jaar gevolgd naast hun niet-dwergfamilie. Patiënten met het Laron-syndroom hebben een van de drie genotypen voor het groeihormoonreceptorgen (GHR). De meeste patiënten hebben een A->G-splitsingsplaatsmutatie op positie 180 in exon 6. Sommige anderen hebben een nonsense-mutatie (R43X), terwijl de rest heterozygoot is voor de twee mutaties. Patiënten met het Laronsyndroom hadden een lagere incidentie van kankersterfte en diabetes in vergelijking met hun niet-dwergfamilie. [13] Dit suggereert een rol voor antagonistische pleiotropie, waarbij een schadelijke mutatie in een populatie behouden blijft omdat het nog steeds enig overlevingsvoordeel oplevert.

Een ander geval van antagonistische pleiotropie komt tot uiting bij de ziekte van Huntington, een zeldzame neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een groot aantal CAG-herhalingen in het Huntington-gen. Het begin van de ziekte van Huntington wordt meestal waargenomen na de reproductieve leeftijd en gaat in het algemeen gepaard met onwillekeurige spierspasmen, cognitieve problemen en psychiatrische problemen. Overigens is het hoge aantal CAG-herhalingen geassocieerd met verhoogde activiteit van p53, een tumoronderdrukkend eiwit dat deelneemt aan apoptose. De hypothese is dat dit de lagere kankercijfers onder Huntingtonpatiënten verklaart. De ziekte van Huntington is ook gecorreleerd met hoge vruchtbaarheid. [12]

Bovendien werd gevonden dat personen met een hogere pro-inflammatoire ratio TNFα/IL-10 een significant hogere incidentie van overlijden als gevolg van hart- en vaatziekten op oudere leeftijd hadden. Toch werd verondersteld dat dit genotype wijdverbreid was omdat hogere verhoudingen van TNFα/IL-10 individuen in staat stellen om infecties tijdens reproductieve jaren effectiever te bestrijden. [14]

Sikkelcelanemie, bèta-thalassemie en cystische fibrose zijn enkele andere voorbeelden van de rol die antagonistische pleiotropie kan spelen bij genetische aandoeningen. [12]

Hoewel er zoveel negatieve effecten zijn die verband houden met genen die antagonistisch pleiotroop zijn, is het nog steeds aanwezig in de meeste vormen van leven. Pleiotropie is inderdaad een van de meest voorkomende eigenschappen van genen in het algemeen. [8] Bovendien staat pleiotropie onder sterke stabiliserende selectie. [7] In één experiment met muizen en de morfologie van de onderkaak had 1/5 van de loci effecten van pleiotropie voor de gehele onderkaak. [2] Een ander voorbeeld was de studie van de Russische bioloog Dmitry K. Belyaev over de domesticatie van de vos. [15] In het boerderij-vossen-experiment van Dmitry K. Belyaev werden wilde vossen alleen gefokt voor volgzaam gedrag. Na 40 generaties waren er andere fysiologische veranderingen opgedoken, waaronder verkorte staarten, slappe oren, een witte ster op het voorhoofd, opgerolde staarten, kortere benen. Aangezien het enige waarop werd geselecteerd gedrag was, leidt dit ertoe dat wetenschappers geloven dat deze secundaire kenmerken werden gecontroleerd door hetzelfde gen of dezelfde genen als volgzaam gedrag.

Een antagonistisch pleiotroop gen kan worden geselecteerd als het gunstige effecten heeft in het vroege leven, terwijl het op latere leeftijd negatieve effecten heeft, omdat genen in de bloei van een organisme een grotere invloed hebben op de fitheid dan op hun oude dag. [5] Een voorbeeld hiervan zijn de testosteronniveaus bij mannelijke mensen. Hogere niveaus van dit hormoon leiden tot een verhoogde fitheid in het vroege leven, terwijl ze op latere leeftijd een verminderde fitheid veroorzaken vanwege een hoger risico op prostaatkanker. [16] Dit is een voorbeeld van antagonistische pleiotropie als verklaring voor veroudering. Senescentie is de handeling van veroudering bij individuen, het is het na verloop van tijd falen van de levensprocessen van het individu door natuurlijke oorzaken. [17] De theorie van Williams is de motivatie geweest voor veel van de experimentele onderzoeken naar de redenen voor veroudering in de afgelopen 25 jaar. [18] Er is echter meer dan één theorie voor veroudering. Het concurrerende model om senescentie te verklaren is Medawar's "mutatie-accumulatie"-hypothese, die stelt dat "laat-werkende mutaties zich in de loop van de evolutionaire tijd veel sneller zullen ophopen dan vroeg-werkende mutaties. Deze laat-werkende mutaties zullen dus leiden tot afnemende levensvatbaarheid en / of vruchtbaarheid naarmate een organisme ouder wordt." [18] Medawar's theorie is gebaseerd op het oudere concept van selectieschaduw dat in de vroege jaren 1900 werd besproken en leidde tot de theorie van Medawar na besprekingen met J.B.S. Haldane in de jaren veertig. [19]

DNA-reparatie Bewerken

DNA-schadetheorie van veroudering Bewerken

Een prominente verklaring voor veroudering op moleculair niveau is de DNA-schadetheorie van veroudering. Er is voorgesteld dat genetische elementen die DNA-herstel in somatische cellen reguleren, een belangrijk voorbeeld kunnen zijn van leeftijdsafhankelijke pleiotrope "genen". [20] [21] Zoals Vijg opmerkte, [21] genoomherstel en -onderhoud is vroeg in het leven gunstig door DNA-schade of beschadigde cellen snel te elimineren. Studies naar DNA-herstel in de hersenen [22] [23] en in spieren [24] geven echter aan dat de overgang van mitotische celdeling naar de post-mitotische toestand die vroeg in het leven optreedt, gepaard gaat met een vermindering van DNA-herstel. De verminderde expressie van DNA-herstel maakt vermoedelijk deel uit van een evolutionaire aanpassing om de bronnen van de cel die eerder werden gebruikt voor DNA-herstel, evenals voor replicatie en celdeling, om te leiden naar meer essentiële neuronale en spierfuncties. [20]

Het schadelijke effect van deze genetisch gecontroleerde vermindering van expressie is dat er meer DNA-schade ophoopt. Verminderd DNA-herstel veroorzaakt een verhoogde verslechtering van de transcriptie en progressief verlies van cel- en weefselfunctie. Deze schadelijke effecten van DNA-schade zijn echter cumulatief en het ernstigst bij chronologisch oudere personen van wie het aantal met de tijd afneemt (door doodsoorzaken die onafhankelijk kunnen zijn van veroudering). Dientengevolge zouden de gunstige effecten van de genetische elementen die de vermindering van DNA-herstel vroeg in het leven beheersen, overheersen. Regulerende genetische elementen die de expressie van DNA-herstelgenen in post-mitotische cellen verminderen, lijken dus belangrijke voorbeelden te zijn van de gepostuleerde pleiotrope "genen" die gunstig zijn in de jeugd, maar schadelijk op oudere leeftijd. [20]

Telomeertheorie Bewerken

Een ander voorbeeld met betrekking tot veroudering is de Telomere-theorie. De telomerentheorie stelt voor dat telomeren korter worden bij herhaalde celdeling, wat wordt toegeschreven aan celveroudering en weefselbeschadiging. [25] Het eindreplicatieprobleem verklaart het mechanisme achter het onvermogen van DNA-polymerase om de RNA-primer te laten beginnen om zijn functie uit te voeren bij het voltooien van de achterblijvende streng als gevolg van de verkorting van DNA. Telomeerverkorting komt veel voor in somatische cellen. Kiemlijn- en stamcellen voorkomen echter het eindreplicatieprobleem met behulp van telomerase. Telomerase verlengt het 3'-uiteinde dat vervolgens wordt gevormd tot een t-lus om te voorkomen dat de cel de G0-fase en celveroudering binnengaat. [25]

Ontsteking en schade aan weefsel zijn de onderliggende problemen als gevolg van toegenomen veroudering van cellen. In verschillende onderzoeken zijn verkorte telomeren in verband gebracht met leeftijdsgebonden sarcopenie, [26] atherosclerotische hart- en vaatziekten, [27] en kanker. [28] Het is echter nog steeds de vraag of de telomeerlengte deze ziekten veroorzaakt of dat de ziekten verkorte telomeren veroorzaken. Vandaar dat de verkorting van telomeren in overeenstemming is met de antagonistische pleiotropietheorie. De wisselwerking bestaat omdat de cel profiteert van telomerase, wat permanente groeistop voorkomt, maar telomeerverkorting wordt geassocieerd met functioneel verlies.

Vrije radicalen theorie Bewerken

Een ander voorbeeld met betrekking tot veroudering is de theorie van vrije radicalen. De theorie van vrije radicalen suggereert dat de vrije radicalen, die worden geproduceerd door aerobe ademhaling, oxidatieve stress op het lichaam veroorzaken. Deze oxidatieve stress zal leiden tot veroudering en tot de dood leiden. [29] Zuurstof-gecentreerde radicalen zijn zeer reactief en kunnen de accumulatie van schade aan lipiden, nucleïnezuren en eiwitten in het lichaam veroorzaken. Deze opeenhoping van schade aan de biologische moleculen verandert het raamwerk en leidt tot een vermindering van de activiteitsniveaus van de moleculen. Lipideperoxiden hopen zich op in de membraanfosfolipiden, wat op zijn beurt de effectiviteit van het mitochondriale membraan als barrière vermindert. Het proces van DNA-transcriptie en -translatie krijgt ook oxidatieve schade. Het resultaat is veranderingen in de basenparen van de DNA-sequentie. Onderzoek heeft uitgewezen dat DNA-mutaties als gevolg van schade door vrije radicalen zeer ongebruikelijk zijn, maar nog steeds zouden leiden tot de opbouw van beschadigde eiwitten en verminderde biologische activiteit. [25]


Gemedieerde pleiotropie tussen psychiatrische stoornissen en auto-immuunziekten onthuld door integratieve analyse van meerdere GWAS

Epidemiologische observaties en experimenten op moleculair niveau hebben aangetoond dat hersenaandoeningen in de psychiatrie beïnvloed kunnen worden door immuundysregulatie. De mate van genetische overlap tussen immuunstoornissen en psychiatrische stoornissen is echter niet goed vastgesteld. We hebben dit probleem onderzocht door middel van integratieve analyse van genoombrede associatiestudies (GWAS) van 18 complexe menselijke eigenschappen/ziekten (vijf psychiatrische stoornissen, zeven auto-immuunziekten en andere) en meerdere genoombrede annotatiebronnen (genen van het centrale zenuwstelsel, immuungerelateerde expressiekwantitatieve trait loci (eQTL) en DNase I hypertensieve plaatsen van 98 cellijnen). We hebben pleiotropie gedetecteerd in 24 van de 35 paren van psychiatrische-auto-immuunziekten, met statistische significantie zo sterk als P=3.9e-285 (schizofrenie-reumatoïde artritis). Een sterke verrijking (>1.4-voudig) van immuungerelateerde eQTL werd waargenomen bij vier psychiatrische stoornissen. Genomische regio's die verantwoordelijk zijn voor pleiotropie tussen psychiatrische stoornissen en auto-immuunziekten werden gedetecteerd. Het MHC-gebied op chromosoom 6 lijkt het belangrijkste te zijn (en het werd inderdaad eerder opgemerkt (1-3) als een samenvloeiing tussen risicogebieden voor schizofrenie en immuunstoornissen), met veel andere regio's, zoals cytoband 1p13.2. We ontdekten ook dat de meeste allelen die worden gedeeld tussen schizofrenie en de ziekte van Crohn de dezelfde effectrichting, met een vergelijkbare trend voor andere stoornisparen, zoals de ziekte van bipolaire Crohn. Onze resultaten bieden een nieuw overzicht in vogelvlucht van de genetische relatie en tonen sterk bewijs voor gemedieerde pleiotropie tussen psychiatrische stoornissen en auto-immuunziekten. Onze bevindingen kunnen nieuwe routes openen voor preventie- en behandelingsstrategieën voor deze aandoeningen op basis van een nieuwe waardering van het belang van immunologische mechanismen bij het mediëren van risico's.


Genetische pleiotropie tussen stemmingsstoornissen, metabole en endocriene eigenschappen in een stamboom van meerdere generaties

Bipolaire stoornis (BD) is een psychische stoornis die wordt gekenmerkt door afwisselende perioden van depressie en manie. Personen met BD hebben een hogere vroege mortaliteit dan de algemene bevolking, en een aanzienlijk deel hiervan kan te wijten zijn aan een verhoogd risico op comorbide ziekten. Recent bewijs suggereert dat genetische pleiotropie, hetzij in de vorm van een enkel risico-allel of de combinatie van meerdere loci in het hele genoom, ten grondslag kan liggen aan medische comorbiditeit tussen eigenschappen en ziekten. Om de moleculaire gebeurtenissen te identificeren die ten grondslag liggen aan BD en gerelateerde medische comorbiditeiten, hebben we geïmputeerde gegevens over de gehele genoomsequentie (WGS) gegenereerd, met behulp van een populatiespecifiek referentiepaneel, voor een uitgebreide multigenerationele Old Order Amish-stamboom (400 familieleden) die BD scheidt en aanverwante aandoeningen. We identificeerden alle ziekteveroorzakende varianten op bekende Mendeliaanse loci die aanwezig zijn in deze stamboom. Tegelijkertijd hebben we genomische profilering uitgevoerd met behulp van polygene risicoscores om het risico van elk gezinslid op verschillende complexe ziekten vast te stellen. Om de bijdrage van ziektegenen aan BD te onderzoeken, hebben we op genen gebaseerde en op varianten gebaseerde associatietests voor BD uitgevoerd, en we hebben vastgesteld dat genen voor de ziekte van Mendel zijn verrijkt in de topresultaten van beide tests (OR=20,3, p<0,001 OR=2,2, p<0.01). Vervolgens identificeerden we een reeks Mendeliaanse ziekten en varianten die vaker voorkomen bij personen met BD dan hun niet-aangetaste familieleden, waaronder de R3527Q-mutatie in APOB geassocieerd met hypercholesterolemie. Met behulp van polygene risicoscores hebben we aangetoond dat BD in deze stamboom wordt aangedreven door dezelfde algemene risico-allelen als in de algemene populatie (β=0.416, p<0.0006). Verder vinden we in de uitgebreide Amish-familie bewijs voor een gemeenschappelijke genetische etiologie tussen BD en klinische auto-immuunziekte van de schildklier (p<0.001), diabetes (p<0.0004) en lipidenkenmerken (p<0.0003). We identificeren lokale risicoregio's voor deze eigenschappen die de verschillen tussen BD-individuen en niet-aangetaste familieleden veroorzaken. Onze bevindingen leveren bewijs voor de uitgebreide genetische pleiotropie die epidemiologische bevindingen van comorbiditeiten tussen ziekten en eigenschappen kan veroorzaken. We stellen voor dat het identificeren van dergelijke patronen van fenotypische en genetisch gedefinieerde pleiotropie subtypering van complexe ziekten mogelijk kan maken en hun genetische dissectie kan vergemakkelijken.


Lynch M, Walsh B. Genetica en analyse van kwantitatieve eigenschappen. Sunderland: Sinauer Associates 1998.

Bulik-Sullivan B, Finucane HK, Anttila V, Gusev A, Day FR, Loh PR, et al. Een atlas van genetische correlaties tussen ziekten en eigenschappen bij de mens. Nat Genet. 201547:1236–41.

Lee SH, Yang J, Goddard ME, Visscher PM, Wray NR. Schatting van pleiotropie tussen complexe ziekten met behulp van single-nucleotide polymorfisme afgeleide genomische relaties en beperkte maximale waarschijnlijkheid. Bio-informatica. 201228:2540-2.

Han B, Pouget JG, Slowikowski K, Stahl E, Lee CH, Diogo D, et al. Een methode om pleiotropie te ontcijferen door onderliggende heterogeniteit te detecteren die wordt aangedreven door verborgen subgroepen, toegepast op auto-immuun- en neuropsychiatrische ziekten. Nat Genet. 201648:803-10.

Pickrell JK, Berisa T, Liu JZ, Segurel L, Tung JY, Hinds DA. Detectie en interpretatie van gedeelde genetische invloeden op 42 menselijke eigenschappen. Nat Genet. 201648:709–17.

Zhu Z, Zhang F, Hu H, Bakshi A, Robinson MR, Powell JE, et al. Integratie van samenvattende gegevens uit GWAS- en eQTL-onderzoeken voorspelt complexe eigenschapgendoelen. Nat Genet. 201648:481–7.

Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Vijf jaar GWAS-ontdekking. Ben J Hum Genet. 201290(1):7–24.

Sivakumaran S, Agakov F, Theodoratou E, Prendergast JG, Zgaga L, Manolio T, et al. Overvloedige pleiotropie bij menselijke complexe ziekten en eigenschappen. Ben J Hum Genet. 201189:607–18.

Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetische inzichten in gemeenschappelijke paden en complexe relaties tussen immuungemedieerde ziekten. Nat Rev Genet. 201314:661-73.

Narasimhan VM, Hunt KA, Mason D, Baker CL, Karczewski KJ, Barnes MR, et al. Gezondheids- en populatie-effecten van zeldzame gen-knockouts bij volwassen mensen met verwante ouders. Wetenschap. 2016352(6284):474–7.


Pleiotropie

Uitgaande van de definitie wordt pleiotropie gezien als een situatie waarin één gen de expressie van meerdere fenotypische eigenschappen regelt. Deze eigenschappen hoeven niet duidelijk met elkaar verbonden te zijn, d.w.z. oogkleur en oogvorm, maar kunnen volledig los van elkaar staan. In veel situaties is deze multi-eigenschap-impact het gevolg van een gencode voor een bepaald product, terwijl dat product/eiwit meerdere rollen in het lichaam vervult, talrijke interacties of reacties met verschillende signaalreceptoren katalyseert. Pleiotrope effecten worden meestal opgemerkt in combinatie met genetische aandoeningen, aangezien een mutatie op een enkel gen kan leiden tot meerdere problemen die de ontwikkeling en groei beïnvloeden, d.w.z. gewicht, lengte en skeletontwikkeling. Als er geen mutatie op dat gen was geweest, was het pleiotrope effect misschien onopgemerkt gebleven. Enkele van de genetische aandoeningen die verband houden met pleiotropie zijn onder andere sikkelcelanemie, fenylketonurie en het Marfan-syndroom.

Er zijn verschillende soorten pleiotropie, waaronder gen-pleiotropie, selectie-pleiotropie, ontwikkelings-pleiotropie en antagonistische pleiotropie, die we hieronder in detail bespreken.

Ontwikkelingspleiotropie

Dit is de variant van pleiotropie die de meeste aandacht krijgt, omdat deze verband houdt met genmutaties en daaropvolgende ontwikkelingsstoornissen. Dit soort pleiotropie is wanneer een mutatie meer dan één effect heeft op het resulterende fenotype van het nageslacht.

Selectionele pleiotropie

Het verschil in dit type en degene die hierboven is uitgelegd, is een beetje kritisch. Hoewel ontwikkelingspleiotropie gerelateerd kan zijn aan een mutatie op een gen dat meerdere fenotypische aspecten beïnvloedt, is selectieve pleiotropie gerelateerd aan de verschillende componenten van fitness die door de mutatie worden beïnvloed.

Selectief pleiotropiediagram

gen pleiotropie

Wat ook wel moleculaire genpleiotropie kan worden genoemd, dit is een classificatie voor genen die gerelateerd zijn aan het aantal functies dat het heeft. Deze functies kunnen genetisch worden bepaald, op basis van het aantal eigenschappen dat door het gen wordt beïnvloed, of biochemisch, dat is gekoppeld aan het aantal reacties dat een specifiek eiwit dat door het gen wordt gecodeerd, zal katalyseren.

Antagonistische Pleiotropie

Dit wordt gezien als een fascinerende vorm van pleiotropie, vooral omdat het iedereen tot op zekere hoogte treft. In dit geval heeft een gen op een bepaald moment in het leven van een organisme een gunstige invloed op de fitheid, maar op een ander moment in het leven van dat organisme een negatief effect.

Hoewel sommige van de meest gevreesde ziekten van de mensheid kunnen worden gekoppeld aan pleiotropie, is dit een van de onvermijdelijke complexiteit van het menselijk genoom.


Beschikbaarheid van gegevens en materialen

Een R-pakket dat de HORizontal Pleiotropy Score (HOPS)-methode implementeert, is beschikbaar op GitHub onder de GNU Public License (GPL), op https://github.com/rondolab/HOPS [72]. De huidige versie van deze repository op het moment van indiening is gedeponeerd in Zenodo, op https://doi.org/10.5281/zenodo.3462163. De dataset met samenvattende statistieken voor de 372 medische eigenschappen van de UK Biobank en de pleiotropiescores berekend op basis van deze samenvattende statistieken zijn ook beschikbaar in hetzelfde GitHub-project op https://github.com/rondolab/HOPS/tree/master/data. De samenvattende statistieken voor 430 bloedmetabolieten zijn beschikbaar in de oorspronkelijke publicatie waarin deze dataset werd gerapporteerd [61], en de samenvattende statistieken voor 73 menselijke eigenschappen en ziekten zijn beschikbaar in de originele publicaties waar ze werden gerapporteerd, zoals geciteerd in aanvullend bestand 1: Tabel S3.


Invoering

Het in kaart brengen van de relatie tussen menselijke genetische en fenotypische variatie is een uitdagende taak voor de menselijke biologie. Wanneer een dergelijke variatie zo extreem is dat het normaal functioneren wordt verstoord, wordt het ook een grote uitdaging voor de geneeskunde. In een poging om dit aan te pakken, en als onderdeel van zijn missie om onderzoek naar geestelijke gezondheid te bevorderen, ondersteunt het National Institute of Mental Health (NIMH) van de Verenigde Staten een breed onderzoeksprogramma op het gebied van menselijke genetica. Het overkoepelende doel is om psychiatrische ziektemechanismen bloot te leggen die zijn gebaseerd op de menselijke biologie.

Voor psychiatrische stoornissen en andere complexe stoornissen is het duidelijk dat er geen eenvoudige unitaire mapping is tussen een gen en een ziekte. Voor een bepaald individu is genetisch risico een unieke combinatie van vele varianten, van veelvoorkomend tot zeldzaam, die vaak worden gedeeld door psychiatrische diagnoses. Zelfs in het geval van zeldzame aandoeningen en zeer penetrante mutaties, heeft de cumulatieve genetische overerving van het individu een sterke invloed op het type en de ernst van de klinische presentatie [1, 2]. Dus als basisonderzoekers vragen, zoals ze vaak doen, "Welk gen moet ik bestuderen voor [vul psychiatrische stoornis in]”, is het antwoord niet zo eenvoudig als de vraag suggereert, omdat het de onderliggende complexiteit logenstraft. Het is inderdaad mogelijk dat de studie van afzonderlijke genen, afzonderlijk, onvoldoende is om de pathogenese van veelvoorkomende psychiatrische stoornissen te begrijpen en moet worden vervangen door benaderingen die het complexe samenspel van genomische en andere risicofactoren bij het vormgeven van fenotypische uitkomst aanpakken [3].

In een poging om zijn onderzoeksprogramma op het gebied van psychiatrische genetica te verbeteren en prioriteit te geven aan vervolgonderzoeken, riep het NIMH de Genomics Workgroup van de National Advisory Mental Health Council (NAMHC) bijeen, bestaande uit genetici en neurowetenschappers. Hun aanbevelingen benadrukken het primaat van rigoureuze statistische ondersteuning van goed ontworpen, goed onderbouwde studies voor het nastreven van genetische varianten die op betrouwbare wijze geassocieerd zijn met ziekte [4]. In het licht van deze aanbevelingen bieden we hier brede richtlijnen voor onderzoekers om te overwegen bij het uitvoeren van onderzoeken die geheel of gedeeltelijk worden gemotiveerd door een verband tussen menselijke DNA-sequentievariatie en een psychiatrische stoornis of verwante eigenschap. Bij het evalueren van voorgestelde onderzoeken wegen we deze punten af ​​in de context van commentaar van de recensent, de bestaande literatuur en huidige investeringen in gerelateerde projecten. Na het NAMHC-rapport wegen statistische sterkte en robuustheid van de onderliggende genetische ontdekking zwaar in onze financieringsoverwegingen, evenals de geschiktheid van de voorgestelde experimentele benadering. Belangrijk is dat de ontdekking in de menselijke genetica snel vordert en dat genetische risicofactoren die zijn geïdentificeerd door middel van verschillende rigoureuze onderzoeksontwerpen en analytische methoden in meerdere cohorten en onderzoeken, meer kans hebben om de tand des tijds te doorstaan ​​en diepere investeringen rechtvaardigen.

Van genetische architectuur

Een cruciale les uit het afgelopen decennium van menselijk genetisch onderzoek is dat ongeacht of varianten veel voorkomend of zeldzaam zijn, voorkomen in coderende of niet-coderende gebieden, of enkele basenparen of grote segmenten van het genoom veranderen, er strikte statistische methodologie nodig is om robuuste associaties te identificeren met een ziekte of eigenschap. Om te beslissen welke varianten we moeten volgen voor biologische follow-up, moeten we dus begrijpen wat de eerste genetische ontdekking ons wel en niet vertelt over de relatie met ziekte.

Een nu gebruikelijke benadering voor genetische ontdekking zijn genoombrede associatieonderzoeken (GWA). Deze identificeren statistische relaties tussen veel voorkomende varianten van één nucleotide over het hele genoom en een fenotype van belang. Van cruciaal belang is dat ze regio's van het genoom (loci) impliceren en niet noodzakelijk de causale variant(en), gen(en) of mechanisme(n) die ten grondslag liggen aan de associatie aanwijzen. Bij het beoordelen van GWA-bevindingen uit de literatuur is voorzichtigheid geboden, omdat gepubliceerde studies gewoon genen binnen risicoregio's kunnen opsommen, en dit kan de verkeerde indruk wekken dat dit de relevante ziektegenen zijn. Voor complexe eigenschappen kunnen honderden regio's en mogelijk duizenden genen betrokken zijn waarvoor tien- tot honderdduizenden proefpersonen nodig zijn om te identificeren [5,6,7,8,9]. Benaderingen die rekening houden met de cumulatieve effecten van deze talrijke en subtiele veranderingen in genfunctie kunnen dus meer informatief zijn met betrekking tot ziektemechanismen dan benaderingen die zich richten op individuele, geassocieerde varianten of genen [10].

In een andere benadering identificeren associatiestudies met zeldzame varianten genen in het genoom die meer mutaties bevatten in een groep proefpersonen (bijv. ASS-gevallen) in vergelijking met een goed op elkaar afgestemde groep (bijv. ASS-broers en zussen) of die worden verwacht op basis van achtergrondmutatiesnelheden [11, 12,13]. Vanwege de beperkte kracht impliceren sequencing-onderzoeken van zeldzame eiwitcoderende ("exome") varianten vaak genen en specifieke mutatiecategorieën (bijvoorbeeld functieverlies of missense-mutaties), maar zelden individuele varianten. Aangezien ieder van ons honderden eiwitveranderende mutaties draagt, waarvan sommige schadelijk zijn, zijn rigoureuze statistische methoden vereist om te waken tegen biologisch interessante maar irrelevante associaties [14]. Methoden voor het ontdekken van zeldzame varianten verschillen in hun aannames, kracht, foutenpercentages en hoe ze gebruikmaken van genetische en niet-genetische informatie om genoombrede statistische associaties te identificeren [15,16,17,18]. Bij elke benadering is een zeer strikt statistisch kader essentieel [19]. In sommige gevallen kunnen meer liberale statistische drempels geschikt zijn om grotere sets genen te identificeren die collectief moeten worden ondervraagd, hetzij bio-informatisch of experimenteel, waarbij het biologische signaal de overhand heeft op de ruis. Met beperkte middelen vertrouwt een conservatieve benadering echter op de strengste statistische criteria om genen met een hoog vertrouwen te selecteren voor diepe, gerichte experimentele follow-up (zie aanvullende informatie).

In sommige gevallen kunnen symptomen van zeldzame ziekten en syndromen overlappen met die van meer algemene en etiologisch complexe aandoeningen. Personen met fragiele X of velocardiofaciale syndromen hebben bijvoorbeeld vaak kenmerken van respectievelijk autisme of schizofrenie. Although these syndromes have well-defined genetic causes, the manifestation of different symptoms is likely influenced by other genetic factors. Thus, mutations in FRM1 and copy number variants (CNVs) of 22q11 that cause these syndromes should not be considered synonymous with autism or schizophrenia. In fact, the more common neurological feature for both these syndromes is intellectual disability [20, 21]. Even in the case of fairly penetrant variants such as CNVs, unbiased genetic associations are required to establish a definitive link between these variants and a psychiatric diagnosis [22]. This holds true for individual genes within large, multigenic CNVs. Currently, there is no robust statistical genetic evidence that these CNVs can be resolved to individual risk genes [17] nor are there consensus functional experiments for determining which gene or genes within or near an associated CNV is driving disease risk.

Overall, there are many factors to consider when assessing the strength of evidence for a genetic association and it may be difficult without familiarity of statistical or quantitative genetics (see Supplemental information for an FAQ). We recognize that there are still only a handful of causal variants and genes with a high level of statistical confidence across psychiatric disorders, but we expect this number to grow with increases in sample size, better functional annotation and improved methods for causal inference [23]. We provide some suggestions (Box 1a) for prioritizing where to focus experimental efforts to gain relevant biological traction.

To biology

Once a reliable association is identified, the crucial and more difficult step is transforming that genetic discovery into biological insight. Although true genetic associations must, by necessity, signal a causal effect, that effect may be indirect and far removed mechanistically from the trait of interest [24]. This has important implications for the selection, design, and interpretation of experimental paradigms. Psychiatric disorders lack specific markers and genetic variants often influence many traits (i.e., pleiotropy) [25]. This reality limits the ability to draw causal inferences about disease mechanisms. It is thus critical to clearly define the research question and carefully select the most appropriate experimental system to address that question (Box 1b). To illustrate these points, we provide and evaluate five examples of hypothetical studies related to mental health aiming to biologically follow-up genetic findings.

(1) Embracing pleiotropy and polygenicity

Analyses of well-powered GWA and exome studies show that implicated genes as a whole are preferentially expressed in region X of the human brain relative to other regions. Region X consists of a mixed population of cells that project to different downstream brain regions. Our preliminary data indicate that well-powered GWA and sequencing studies from related diseases also show an enrichment, albeit weaker one, in region X. Our data further indicate an enrichment of orthologous genes in brain region X of species Y. Here we use our method of isolating cells based on their projection targets in species Y to better resolve the genetic enrichment observed across these diseases into projection-specific cell types. We will further develop transcriptional signatures of these cells and validate our findings in human brain. This study will increase our understanding of how genetic risk across related diseases map onto specific cells and circuits in the brain.

This proposed study does not focus on any one gene or gene variant, but rather follows up on well-powered analyses that take into account many potential genes associated with disease. Furthermore, given the known overlap in the causes and symptoms of psychiatric disorders, it does not focus on any one disease. It takes a finding based on human genetics and human tissue, identifies a similar biological signal in another species, then leverages that experimental system to further refine that signal and validate it back in humans. Using genetic information in this manner may reveal common biological mechanisms that would otherwise be missed by single gene and single disease studies.

(2) Getting back to basics

Gene X has been fine-mapped as a likely causal gene within a genome-wide significant disease risk locus and replicated across multiple cohorts. (Alternatively, gene X has a genome-wide significant increased mutatie burden in cases versus controls across multiple cohorts). Here we propose to further understand the function of gene X in the brain. Our preliminary data show that in both an experimental organism and humans gene X is most highly expressed in a specific cell type known to be important for a particular process. We will transcriptionally profile this cell type across development in the organism to identify the time course of gene X expression and determine if it coincides with the maturation of the relevant cellular process. We will also transcriptionally profile wildtype and conditional, cell-type selective gene X knockout cells, assess the impact on the cellular process and identify potential molecular mechanisms via rescue of differentially expressed targets. This study will advance our understanding of gene X biology.

Although this proposed study is based on a statistically robust genetic finding, it is intended as a basic science study into the biology of gene X. The strength of the study depends on how much and how well it will advance our understanding of gene X and/or fundamental principles of biology. These findings may or may not be relevant for understanding how human genetic variation in gene X contributes to variation in disease risk, but it will contribute basic knowledge whose ultimate impact will be determined in the future.

(3) Updating poor priors

A recent genome-wide association study identified 12p34 as a genome-wide significant disease risk locus. Interestingly, one of the three genes within the risk locus is gene X that is part of a pathway long hypothesized to be involved in disease pathogenesis. How gene X is involved in this pathway is still not fully understood. Our preliminary data show that manipulating expression of gene X produces changes in the pathway similar to those observed in patients. Here we will use a series of loss- and gain-of-function experiments to characterize how the function of gene X influences the function of the pathway. This study will advance our understanding of gene X and how it contributes to disease.

This proposed study is based on the location of gene X within a genome-wide significant risk region. There is, however, no evidence that the association with disease is operating via that gene as opposed to the other two genes within the region or possibly other more distant genes. Such evidence would require a statistical and/or functional fine-mapping procedure [26, 27]. The information that gene X is part of a disease-relevant pathway may appear to provide a strong prior for focusing on that particular gene. Yet, in the absence of a formal unbiased assessment of how many pathways have been associated with disease, how many genes are within each of those pathways, how these genes are distributed across the genome, or how many risk regions and genes overlap with those regions, it is not possible to determine whether this is a chance occurrence or not. There may be other lines of evidence that indicate gene X and its pathway are important to study in terms of fundamental biology, but in this example the evidence of disease relevance is circumstantial and may in fact detract from the potential basic science value of the study.

(4) Studying rare variants

Gene X has a genome-wide significant increased burden of heterozygous loss-of-function mutations in cases versus controls across multiple cohorts using various analytic methods. In order to understand disease pathogenesis and pathophysiology, here we propose to characterize the effects of gene X knockout at the molecular, cellular, and behavioral levels in an experimentally tractable organism. Our preliminary data show disease-like deficits in behavior that are rescued by expressing gene X in adult animals. This study will identify the molecular and cellular mechanisms by which gene X causes disease and identify potential therapeutic targets.

Although this proposed study is based on a statistically robust genetic finding, there are limitations to the experimental approach. The application proposes characterization of an animal knockout (null allele) that may or may not mimic heterozygous loss-of-function mutations observed in patients. The goal is to explore disease pathogenesis and pathophysiology and not the basic biology of the gene, but the proposal assumes that because mutants exhibit “disease-like” behavioral deficits, changes at the molecular, or cellular level will be de facto relevant for understanding human disease mechanisms. Such changes must be interpreted in a wider biological and clinical context. For example, how many null mutations in other genes not associated with the disease cause similar changes in the organism? This problem may be mitigated by collectively studying multiple disease-associated genes to look for common patterns of effects. Yet, that design would require an appropriate set of well-matched control genes assessed for similar changes. Critically, “disease-like” behavior in an animal does not establish a causal link among a gene, molecular/cellular effect, and disease nor does the absence of such behavior refute it.

It is important to keep in mind that loss-of-function mutations in particular genes are often associated with multiple neurological and psychiatric phenotypes in people, are not fully penetrant and are modified by polygenic effects [2, 28]. This lack of specificity at both the genetic and phenotypic levels should guide and constrain the interpretation of phenotypes observed in mutant organisms. In general, broad characterization of mutant animals are less informative than those that first take into account wider biological and clinical factors to formulate well-defined research questions (Box 1).

(5) Studying common variants

Gene X has been fine-mapped as a likely causal gene within a genome-wide significant disease risk locus and replicated across multiple cohorts. In order to understand disease pathogenesis and pathophysiology, here we propose to characterize the effects of gene X knockout at the molecular, cellular, and behavioral levels in an experimentally tractable organism. Our preliminary data show disease-like deficits in behavior that are rescued by expressing gene X in adult animals. This study will identify the molecular and cellular mechanisms by which the gene causes disease and identify potential therapeutic targets.

This proposed study is similar to the previous example except that it is based on a common variant association mapped to a gene. In addition to the limitations noted above, the approach has the added issue of attempting to recapitulate, with a null allele, what are often subtle, cell-type specific regulatory effects of common noncoding variants. These risk variants in humans are typically of low effect and operate in the context of hundreds of other such variants. The biological effect of a null allele in an experimental system is thus not necessarily related to a single risk variant in the context of this polygenic effect in humans. It is for this reason and those mentioned above that studies attempting to create a genetic ‘model of disease’ are potentially more problematic than those focused on either the basic biology of likely causal variants, or their associated genes, within a risk locus or a more integrative approach that accounts for a multitude of risk variants [29].

Summary

The recent and rapid progress in psychiatric genetics has simultaneously created a set of opportunities and challenges (Box 1c). Previously, when genetic clues were scarce, investments in experimental studies tolerated potential false alarms to avoid possible misses for much needed hits. Now, however, with a steady stream of reliable genetic findings, false positives have the danger of diverting precious resources. The availability of large-scale, multidimensional genetic, and genomic datasets combined with incentivized motivated reasoning, confirmation bias, and apophenia [30] poses the danger of generating appealing but unsupported biological narratives. An emphasis on the strength of statistical support for genetic discoveries serves as an important check and a guide for resource investment. This does not imply that genetics are not informed by prior knowledge and biological data, but such information needs to be formally and rigorously incorporated into the whole body of evidence [14, 31, 32], not applied in an ad hoc manner—it is important to systematically integrate statistical and biological evidence to reduce the risk of introducing bias. We hope that such an approach, coupled with appropriate experimental systems, will at most reveal disease-relevant mechanisms and at least advance our understanding of fundamental biology.

Box 1. Points to consider when experimentally following up human genetic findings

Assessing the strength of the evidence for genetic association with a disease or trait

Is the genetic association statistically robust using an unbiased, genome-wide approach (e.g., genome-wide significant)? Has it been replicated? What is the effect size?

For large, multigenic CNVs, have any individual gene(s) been statistically associated genome wide?

Has the genome-wide significant signal been statistically narrowed down (i.e., fine mapped) to a causal variant, gene, and/or isoform(s)?

What other diseases or traits has the variant or gene been associated with? How does that inform the design and interpretation of the proposed experimental study?

Experimental study design based on the variant(s) or gene(s) of interest

Has the functional variant(s) been identified? Does it cause a gain or loss of function? Does it increase or decrease gene expression? Splicing? Transcription factor binding?

In what human tissues and cell types is that variant active? During which developmental period(s)?

How conserved is the implicated genomic element or corresponding gene(s) across species? How about the regulatory regions? Or the gene’s coexpression and/or protein interaction network across cells, tissues, and developmental periods?

Do genome-wide enrichment analyses for the trait or disease identify those same cells, tissues, and developmental periods?

Is the function of the gene, isoform, or effect of the variant robust across multiple cell lines and animal strains?

Is the proposed experimental system appropriate given the conservation of the genomic element, gene, or isoform and its expression across cell, tissues, developmental periods, and/or species?

If studying risk variants or genes individually or collectively, is there an appropriate set of well-matched control variants or genes?

Maximizing utility and impact of the approach

Is the proposed experimental approach best suited to address the mechanism of disease risk conferred by a particular genetic variant or to investigate the basic biology and function of the variant and corresponding gene/isoform(s)?

Given the question of interest, what is the trade-off between a deep dive into the biology and function of a particular gene or variant versus a comprehensive assessment of all genome-wide significant, disease or trait-associated genes or variants?

Have the experimental effects of genes or variants been considered in the context of all clinical and nonclinical traits associated with those same variants as well as whether nonassociated genes or variants have similar effects?


Differential regulation of antagonistic pleiotropy in synthetic and natural populations suggests its role in adaptation

Antagonistic pleiotropy (AP), the ability of a gene to show opposing effects in different phenotypes, has been identified in various life history traits and complex disorders, indicating its fundamental role in balancing fitness over the course of evolution. It is intuitive that natural selection might maintain AP to allow organisms phenotypic flexibility in different environments. However, despite several attempts, little evidence exists for its role in adaptation. We performed a meta-analysis in yeast to identify the genetic basis of AP in bi-parental segregants, natural isolates, and a laboratory strain genome-wide deletion collection, by comparing growth in favorable and stress conditions. We found that whereas AP was abundant in the synthetic populations, it was absent in the natural isolates. This finding indicated resolution of trade-offs, i.e., mitigation of trade-offs over evolutionary history, probably through accumulation of compensatory mutations. In the deletion collection, organizational genes showed AP, suggesting ancient resolutions of trade-offs in the basic cellular pathways. We find abundant AP in the segregants, greater than estimated in the deletion collection or observed in previous studies, with IRA2, a negative regulator of the Ras/PKA signaling pathway, showing trade-offs across diverse environments. Additionally, IRA2 and several other Ras/PKA pathway genes showed balancing selection in isolates of S. cerevisiae and S. paradoxus, indicating that multiple alleles maintain AP in this pathway in natural populations. We propose that during AP resolution, retaining the ability to vary signaling pathways such as Ras/PKA, may provide organisms with phenotypic flexibility. However, with increasing organismal complexity AP resolution may become difficult. A partial resolution of AP could manifest as complex human diseases, and the inability to resolve AP may play a role in speciation. Our findings suggest that testing a universal phenomenon like AP across multiple experimental systems may elucidate mechanisms underlying its regulation and evolution.

Keywords: QTL Ras/PKA pathway antagonistic pleiotropy epistasis gene−environment interaction.

Copyright © 2015 Yadav et al.

Figuren

Distribution of the three GEI…

Distribution of the three GEI categories. (A) Schematic reactions norms of QTL for…

Effect plots of representative loci…

Effect plots of representative loci across 12 environments. Representative loci: (A) chrXV(171,745) […

Lack of trade-offs in natural…

Lack of trade-offs in natural populations. (A) Antagonistic pleiotropy in SGRP strains. The…

Example of an environment dependent…

Example of an environment dependent two-QTL interaction. (A, B) Respective reaction norms of…

Tajima’s test of neutrality for…

Tajima’s test of neutrality for different categories of genes in S. cerevisiae .…


Bekijk de video: de Volendamse ziekte KRUISPUNT (Januari- 2022).